专利名称：精制冠心缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物的缓释制剂，确切地说它是一种精制冠心缓释制剂及其制备方法，用于治疗心血瘀阻之冠心病，心绞痛。
背景技术：
中医中药历史悠久，疗效确切的复方数量较多，但目前绝大多数的药物剂型还停留在普通制剂，而高效、长效且剂量又小的缓释中药制剂极少。随着现在辅料的发展、技术的应用和中药先进的制备工艺等都为中药缓释制剂的问世提供了很好的条件。与普通制剂相比，口服缓释制剂在临床治疗中具有以下优点①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应。③可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
精制冠心方由丹参、赤芍、川芎、红花和降香五味中药的组成，《中华人民共和国药典》2005年版收载有精制冠心片和精制冠心颗粒，是国家中药保护品种。
精制冠心片为活血化瘀药，用于心血瘀阻之冠心病，心绞痛。能明显降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量，明显降低心肌缺血程度，减少体内血栓形成和心肌梗塞范围，并对心肌具有很好的保护作用，同时也可改善心悸、气短、胸闷、烦躁等症状。
心脑血管疾病是老年人常发的一种疾病。冠心病、心绞痛属中医“胸痹”范畴，这些病皆是“血瘀则内阻，血行不畅，气机不通，固而百病丛生”。本方主功血瘀，消除内阻，扩张血管，改善血液循环，达到消除血栓、血行畅通的目的。心血管疾病长期绵延，用药持久，所以疗效确切、毒副作用小的中药优势明显，因此需求前景十分广阔。
《中华人民共和国药典》2005年版收载的精制冠心片服用量大，一次6～8片，一日3次，工艺条件落后，无定量检测指标。制成缓释制剂后，可以减少药物在体内的峰谷现象，提高了药物的安全性、有效性和适应性。
本发明的目的是这样来实现的a)本发明含有丹参、赤芍、川芎、红花和降香药材和/或提取物；a)起缓释作用的辅料；b)其它辅料。
方中主药原药材比为丹参、赤芍、川芎、红花、降香的重量比为2～10∶1～5∶1～5∶1～5∶0.6～4。
方中主药原药材比为丹参、赤芍、川芎、红花、降香的重量比为6∶3∶3∶3∶2。
方中主药比为丹参提取物、赤芍提取物、川芎提取物、红花提取物、降香挥发油-β-环糊精包合物、降香提取物的重量比为4～100∶1～20∶0.2～5∶2～50∶1～40∶0.1～5。
方中主药比为丹参提取物、赤芍提取物、川芎提取物、红花提取物、降香提取物的重量比为20∶5∶1∶10∶7∶0.5。
按重量百分比该制剂含有如下成分丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物总量10-80％起缓释作用的辅料20-90％其它辅料余量制剂的剂型为片剂。
先将药物与辅料制成颗粒或微丸，包衣后装入胶囊制成胶囊剂。
本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微囊、微球等再制成制剂的各种制剂。
上述的起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或羟乙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯类和/或羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲基纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；填充剂可采用乳糖、淀粉、糊精等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。上述的制剂的剂型有片剂、胶囊剂或其它剂型。
附图1精制冠心缓释制剂的溶出曲线图附图2精制冠心普通片和缓释片中芍药苷的血药浓度曲线图
具体实施例方式实施例1将精制冠心方中的各位药材进行提取分离，例如用水提醇沉法和/或其他方法提取以丹参素为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以芍药苷为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或不同浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以阿魏酸为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或不同浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以红花黄色素为主的有效部位群；以水蒸气蒸馏法和/或其他方法提取降香挥发油，以β-环糊精包合法和/或其他方法对降香挥发油进行包合，其中降香挥发油β-环糊精(v∶w)＝1∶1～1∶20；以水提醇沉法和/或其他方法提取以降香黄酮为主的有效部位群。
采用制药工业已知的方法制成的本实施例1片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物27.5％赤芍提取物6.5％川芎提取物1.5％红花提取物13.8％降香挥发油-β-环糊精包合物 9.5％降香提取物0.8％羟丙甲基纤维素K4M 19.7％羟丙甲基纤维素K100M 19.7％硬脂酸镁 1.0％50％乙醇溶液 适量实施例2精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制成的本实施例2片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 23.0％赤芍提取物 5.4％川芎提取物 1.2％红花提取物 11.5％降香挥发油-β-环糊精包合物 7.9％降香提取物 0.7％聚羧乙烯 32.9％乳糖 16.4％硬脂酸镁 1.0％60％乙醇溶液 适量实施例3精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制成的本实施例3片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 27.5％赤芍提取物 6.5％川芎提取物 1.5％红花提取物 13.8％
降香挥发油-β-环糊精包合物9.5％降香提取物 0.8％海藻酸钠 35.5％海藻酸钙 3.9％硬脂酸镁 1.0％75％乙醇溶液 适量实施例4精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制成的本实施例4片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％红花提取物 11.7％降香挥发油-β-环糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％乙基纤维素与硬脂酸 39.8％乳糖 8.7％硬脂酸镁 1.0％90％乙醇溶液 适量实施例5精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制成的本实施例5片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％红花提取物 11.7％降香挥发油-β-环糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％聚丙烯酸树脂 23.6％微晶纤维素 16.2％乳糖 8.7％硬脂酸镁 1.0％95％乙醇溶液 适量实施例6精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制备的本实施例6的胃漂浮型片剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 14.0％赤芍提取物 3.3％川芎提取物 0.8％红花提取物 7.0％
降香挥发油-β-环糊精包合物4.8％降香提取物 0.4％HPMCK100LV 40.0％硬脂酸 9.0％碱式碳酸镁 11.0％乳糖 8.7％硬脂酸镁 1.0％80％乙醇溶液 适量实施例7精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制备的本实施例7的包衣型制剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％红花提取物 11.7％降香挥发油-β-环糊精包合物 8.0％降香提取物 0.7％聚丙烯酸树脂 13.5％乳糖 35.0％硬脂酸镁 1.0％97％乙醇溶液 适量先将药物与辅料压成片芯，再包上肠溶衣(即聚丙烯酸树脂II)，当药物进入肠道，肠溶衣溶解，释放药物起到延迟释放作用，即肠溶膜控制释放。
实施例8精制冠心方中的各位药材进行提取分离参照实施例1，采用制药工业已知的方法制备的本实施例8的缓释胶囊制剂按重量百分比含如下成分丹参提取物 23.3％赤芍提取物 5.5％川芎提取物 1.3％红花提取物 11.7％降香挥发油-β-环糊精包合物8.0％降香提取物 0.7％羟丙甲基纤维素K4M9.5％乳糖 40.0％75％乙醇溶液 适量先将药物与辅料制成微丸，再包上不同重量的肠溶衣(即聚丙烯酸树脂II)，当药物进入肠道，肠溶衣先后溶解，释放药物起到延迟释放作用。
实施例9将实施例1制得的精制冠心缓释片和相同剂量的精制冠心普通片用Beagle犬进行体内药动学研究，所得芍药苷相对生物利用度分别为106.3％，体内血药浓度曲线见附图2。
权利要求
1.一种精制冠心缓释制剂，其特征在于含有a)丹参、赤芍、川芎、红花和降香药材和/或提取物；b)起缓释作用的辅料；c)其它辅料。
2.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于方中主药原药材比为丹参、赤芍、川芎、红花、降香的重量比为2～10∶1～5∶1～5∶1～5∶0.6～4。
3.根据权利要求2所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于方中主药原药材比为丹参、赤芍、川芎、红花、降香的重量比为6∶3∶3∶3∶2。
4.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于方中主药比为丹参提取物、赤芍提取物、川芎提取物、红花提取物、降香挥发油-β-环糊精包合物、降香提取物的重量比为4～100∶1～20∶0.2～5∶2～50∶1～40∶0.1～5。
5.根据权利要求4所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于方中主药比为丹参提取物、赤芍提取物、川芎提取物、红花提取物、降香提取物的重量比为20∶5∶1∶10∶7∶0.5。
6.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物总量 10-80％起缓释作用的辅料20-90％其它辅料余量。
7.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或羟乙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯类和/或羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐。
8.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于制剂的剂型为片剂。
9.根据权利要求1所述的精制冠心缓释制剂，其特征在于先将药物与辅料制成颗粒或微丸，包衣后装入胶囊制成胶囊剂。
10.一种如权利要求1所述的精制冠心缓释制剂的制备方法，其特征在于用水提醇沉法和/或其他方法提取以丹参素为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以芍药苷为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以阿魏酸为主的有效部位群；以水提醇沉法和/或50％-98％浓度乙醇(包括水)提取后用大孔树脂分离法和/或其他方法提取以红花黄色素为主的有效部位群；以水蒸气蒸馏法和/或其他常用方法提取降香挥发油，以β-环糊精包合法和/或其他方法对降香挥发油进行包合，其中降香挥发油β-环糊精(v∶w)＝1∶1～1∶20；以水提醇沉法和/或其他方法提取以降香黄酮为主的有效部位群，将上述提取物按前述配比制备成片剂、胶囊剂等剂型。
全文摘要
本发明提供了口服给药的中药复方精制冠以缓释药物制剂。该制剂含有丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物。按重量百分比该制剂含丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物总量10－80％，起缓释作用的辅料20－90％，其它辅料余量。起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或羟乙基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯类和/或羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐。本发明缓释制剂在12小时内能保持有效、平稳的血药浓度，提高疗效，减少服用次数，降低副作用发生率，服用携带方便。广泛用于心血淤阻之冠心病，心绞痛的治疗。
文档编号A61K9/22GK1736413SQ200510047058
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月16日 优先权日2005年8月16日
发明者潘卫三, 杨星钢, 彭博, 张志宏 申请人:沈阳药科大学