专利名称：脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物 其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH、CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基和/或O-苄基所取代，Ph 表示未被取代的或被A、OA、OH或Hal单、双或三取代的苯基，R1表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A、OH或OA，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基(oxazinan-3-yl)、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂庚环-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、4H-1，4-嗪-4-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基或2-亚氨基-1H-哌嗪-1-基，其中的每一个未被取代的或被A、OH和/或OA单或双取代，A 表示含有1-10个C原子的非支链的、支链的或环状的烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal 表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
本发明的目的是为寻找新的具有有价值的特性的化合物，特别是那些可被用于制备药物的化合物。
已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性并且有良好的耐受性。具体地说，它们表现出因子Xa的抑制特性，因而可被用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
依据本发明的式I化合物还可为在血液凝固级联反应中的凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
从例如WO 96/10022中已知芳香族杂环类具有因子Xa的抑制活性，从WO 02/48099和WO 02/57236中已知碳酰胺(carboxamide)衍生物，在WO 02/100830中描述吡咯烷衍生物，从WO 03/045912中已知其它的杂环衍生物。
由Y.-L.Chou等在Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)507-511中和由W.D.Shrader等在Med.Chem.Lett.11(2001)1801-1804中描述作为因子Xa抑制剂的取代的苯并噻吩-氨茴基酰胺(anthranilamides)。
依据本发明的化合物的抗血栓形成作用和抗凝血作用对对抗激活的已知名为因子Xa的凝血蛋白酶的抑制作用、或对其它激活的丝氨酸蛋白酶例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制有用。
因子Xa是参与血液凝固的复杂过程中的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，其在交联作用后对血栓形成作出基本的贡献。凝血酶的激活可导致血栓栓塞性疾病的发生。而凝血酶的抑制可抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的形成。
凝血酶的抑制可用例如G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法检测。
因此，因子Xa的抑制作用可防止凝血酶的形成。依据本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa并因而抑制血栓的形成而用于血液凝固过程。
由依据本发明的化合物的对因子Xa的抑制以及抗凝血和抗栓塞活性检测可用常规的体外或体内方法确定。适合的方法在例如由J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述。
因子Xa的抑制作用可用例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法检测。
凝血因子VIIa在与组织因子结合后启动凝血级联反应的外源性部分并且致力于激活因子X以产生因子Xa。因此因子VIIa的抑制防止因子Xa的形成并因此防止随后的凝血酶的形成。
由依据本发明的化合物的因子VIIa的抑制作用和抗凝血和抗栓塞活性的检测可用常规的体外或体内方法确定。用于因子VIIa的抑制作用的常规检测方法在例如由H.F.Ronning等在ThrombosisResearch 1996，84，73-81中描述。
血凝因子IXa在内源性的凝血级联反应中产生并且同样地涉及激活因子X而产生因子Xa。因子IXa的抑制作用可因此防止以不同方式产生因子Xa。
由依据本发明的化合物的因子IXa的抑制作用和抗凝血和抗栓塞作用的检测可用常规的体外或体内方法确定。适合的方法在例如由J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述。
依据本发明的化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。组织因子TF/因子VIIa和不同类型肿瘤的发展的相互关系已由T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中指出。
以下所列的出版物描述TF-VII和因子Xa抑制剂对于各种不同类型肿瘤的抗肿瘤作用K.M.Donnelly等在Thromb.Haemost.1998；791041-1047中；E.G.Fischer等在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)中；B.M.Mueller等在J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)中；M.E.Bromberg等在Thromb.Haemost.1999；8288-92中。
式I化合物可被用作人用药和兽用药的药物活性成分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓症、肺栓塞、动脉血栓症、心肌缺血、不稳定的心绞痛和基于血栓症的中风。
依据本发明的化合物还用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。
本化合物还与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，还用于预防血栓溶解、经皮经管腔动脉成型术(PTCA)和冠状动脉搭桥手术后的再闭塞。
依据本发明的化合物还用于微型手术中的血栓再形成(rethrombosis)的预防，还在与人造器官中或在血液透析中作为抗凝血剂。
本化合物还用于患者体内的导管和医疗辅助物品的清洁，或作为抗凝血剂用于体外血液、血浆或其它血液产品的保藏。依据本发明的化合物还用于其中凝血在疾病过程起至关紧要的作用或表现为继发性病理原由的疾病中，例如在包括转移性肿瘤在内的肿瘤，包括关节炎在内的炎性疾病和糖尿病中。
依据本发明的化合物还用于偏头痛的治疗(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
本发明还涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或作为手术干预后果的血栓症，通常引起具有增加的血栓症适应性的疾病、动脉和静脉血管性疾病、心功能不全、动脉纤维颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症。
优先应用于选自胸部手术、腹部手术、整形外科干涉、髋和膝关节置换术、CABG(冠状动脉搭桥移植术)、人工心脏瓣膜置换术、涉及使用心肺机的手术、血管手术、器官移植术和中心静脉导管的应用的手术的外科干预。
在耳鸣治疗中的抗凝血剂应用已由R.Mora等在InternationalTinnitus Journal(2003)，9(2)，109-111中描述。
本发明还涉及式I化合物在制备用于预防和治疗成人和儿童中血栓栓塞性疾病和/或血栓形成的药物的应用。
在所描述的疾病的治疗中，依据本发明的化合物还被用于与其它血栓溶解活性化合物联合使用，例如与“组织纤溶酶原激活剂”t-PA、经修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。依据本发明的化合物或者与所提及的其它物质同时给予或者在所提及的其它物质之前或之后给予。
特别优选的是与阿司匹林同时给药，以预防血栓形成的复发。
依据本发明的化合物还用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合用药。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备依据权利要求1-9的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于a)式II化合物 其中X-Y-D-E和R1具有在权利要求1中所指出的含义，与氯甲酸酯衍生物反应，生成中间体氨基甲酸酯衍生物，随后使该中间体与式III化合物反应， 其中R2和R3具有在权利要求1中所指出的含义，或
b)式IV化合物 其中X-Y-D-E、R2和R3具有在权利要求1中所指出的含义，与式V化合物反应 其中R1具有在权利要求1中所指出的含义，或c)通过氧化基团X-Y-D-E，将基团X-Y-D-E转化为另一个基团X-Y-D-E，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂合物。术语化合物的溶剂合物是用来指在由于它们的相互吸引力而形成的化合物上的惰性溶剂分子的加合物(adductions)。溶剂合物为例如单或二水合物或醇化物。
术语药学上有用的衍生物是用来指，例如依据本发明的化合物的盐和所谓的前药化合物。
术语前药衍生物是用来指已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并在有机体内被迅速裂解而形成依据本发明的活性化合物的的式I化合物。
这些还包括依据本发明的化合物的可生物降解聚合体衍生物，如在Int.J.Pharm..115.，61-67(1995)中所描述的。
本发明还涉及依据本发明的式I化合物的混合物，例如以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的、例如两种非对映异构体的混合物。这些是特别优选的立体异构体化合物的混合物。
对于所有多于一次出现的基团，例如A，它们的含义彼此独立。
在上下文中，除非另有明确所指，基团和参数X-Y-D-E、R1、R2和R3具有如在式I的情况下所指明的含义。
A表示非支链(直链)或支链的，并且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A优选表示甲基、还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，再优选表示，例如三氟甲基。A还表示环烷基。
环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A因此优选还表示环戊基甲基、环己基甲基，A尤其特别优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
OA优选表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
X-Y-D-E优选表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH、CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH和/或OA所取代，X-Y-D-E特别表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CN＝H、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)，其中-CH-基团的H原子可被Hal(优选F或Cl)、A(优选甲基)、OH和/或OA所取代。
R1优选表示Hal或-C≡C-H，尤其是Hal(优选F或Cl)。
R2表示H、Hal(优选F或Cl)或A(优选甲基)。
R3优选表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代哌嗪-1-基，尤其优选2-氧代-1H-吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基。
式I化合物可有一个或多个手性中心并且因此出现多种立体异构体形式。式I包括所有这些形式。
相应地，本发明具体涉及其中所述基团中的至少一个具有上述指明的优选含义之一的式I化合物。一些优选组的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，可由以下的与式I相符的亚式Ia至Ih表示，并且其中未被很详细地指明的基团具有对式I所指明的含义，但是其中在Ia中，R1表示Hal或-C≡C-H；在Ib中，R1表示Hal；在Ic中，X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH或CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH和/或OA所取代；在Id中，X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)或NH-CO-CH＝CH，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH和/或OA所取代；在Ie中，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代哌嗪-1-基；在If中，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基；在Ig中，X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH或CH＝CH-CH＝N+(-O-)，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代哌嗪-1-基，A表示含有1-10个C原子的非支链的、支链的或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I；在Ih中，X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH或CH＝CH-CH＝N+(-O-)，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，A表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
式I化合物可优选通过使式II与氯甲酸酯衍生物，例如氯甲酸4-硝基戊基酯反应生成中间体氨基甲酸酯，随后使之与式III化合物反应而获得。
反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂、优选碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或另一种碱或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸盐的存在下进行。加入有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、N，N′-二亚甲基二胺(dimethylenediamine)、吡啶或喹啉也是适合的。基于所采用的条件，反应的时间介于几分钟至14天之间，反应的温度约为0°至150°，正常地为20°至130°，特别优选地为60°至90°。
适合的惰性溶剂的实例为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚(glycolethers)，例如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
式II的起始化合物通常是新的，而那些式III的化合物通常是已知的。
式I化合物还可通过使式IV化合物与式V化合物反应获得。
反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂、优选碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或另一种碱或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的弱酸盐的存在下进行。加入有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。基于所采用的条件，反应的时间介于几分钟至14天之间，反应的温度约为0°至150°，正常地为20°至130°。
适合的惰性溶剂的实例为水；烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
式IV的起始化合物通常是新的，而那些式V的化合物通常是已知的。
如果需要，起始物质也可在原位不是通过从反应混合物中分离出它们，而是立即将它们进一步转换成式I化合物而形成。
另外，式I化合物还和用于制备它们的起始物质通过在文献中描述的本身已知的方法(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)制备，在已知的并且是适合所述反应的反应条件下精确地实施。在此未被很详细地提及的本身已知的多种变化也可在此使用。
本发明还涉及式II-1的中间体化合物及其盐 其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH或CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基和/或O-苄基所取代，Ph表示未被取代的或被A、OA、OH或Hal所单、双或三取代的苯基，R1表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A、OH或OA，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
优选给出式II-1的中间体化合物及其盐其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH或CH＝N-CH＝N，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I。
尤其优选式II-1的中间体化合物及其盐其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH或CH＝N-CH＝N，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，A表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
药用盐和其它形式依据本发明的所述化合物可以它们的最终非盐形式应用。另一方面，本发明还包括为其药学上可接受的盐的形式的这些化合物的应用，其可通过本领域已知的方法衍生于不同有机酸和碱和无机酸和碱。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则适合的盐之一可通过使该化合物与适合的碱反应生成，得到相应的碱加成盐。这样的碱为，例如，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂的碱金属氢氧化物；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酸盐。式I化合物的铝盐也包括在内。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可通过使这些化合物与药学上可接受的有机和无机酸反应生成，所述有机和无机酸有例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括如下乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、caprylate、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、半乳糖酸盐(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷基磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示仅限于此。
此外，依据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这并不表示仅限于此。在上述提及的盐中，优选给出铵；碱金属钠盐和钾盐，和碱土金属钙盐和镁盐。衍生于药学上可接受的有机非毒性的碱的式I化合物的盐，包括下述的盐伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的的取代的胺、环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄苄星青霉素G)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺和三(羟甲基)甲基胺(氨丁三醇)，但这并不表示仅限于此。
含有碱性含氢基团的本发明化合物可使用以下试剂季铵化，所述试剂有例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基的卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。依据本发明的水溶性和油溶性化合物均可使用这样的盐制备。
以上提及的优选的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲葡胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、三甲基乙酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐(thiomalate)、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不表示仅限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足量的想要的酸接触，以常规方法促成盐形成而制备。游离碱可通过使该盐形式与碱接触和以常规方法分离游离碱而再生。游离碱形式在某些方面依照与其相应的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而不同；然而，为本发明的目的，其它盐对应于其各自的游离碱形式。
如已提及的，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐是与金属或铵，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
依据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过使游离酸形式与足量的想要的碱接触，以常规方法促成盐形成而制备。游离酸可通过使该盐形式与酸接触和以常规方法分离游离酸而再生。游离酸形式形式在某些方面依照与其相应的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而不同；然而，为本发明的目的，其它盐对应于其各自的游离酸形式。
如果依据本发明的化合物含有多于一个可形成这类药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括复盐(multiple salts)。典型的复盐形式包括，例如酒石酸氢盐、双乙酸盐、双延胡索酸盐、二甲葡胺、二磷酸、二钠盐和三盐酸盐，但这并不表示仅限于此。
关于以上所述，可以看到，在本文中的词语“药学上可接受的盐”意指包含式I化合物的以其盐之一的形式存在的活性成分，特别是如果此盐形式，相比较于活性成分的游离形式或任何之前使用的活性成分的盐形式而言，提供具有改进的药代动力学特性的活性成分。活性成分的药学上可接受的盐形式还可在第一时间提供具有所需药代动力学特性的活性成分，这种特性是其先前所没有的，并且甚至可能对在体内有治疗效果的该活性成分的药效学有正面的影响。
依据本发明的式I化合物可由于其分子结构而为手性的，并因此可以以各种对映体形式存在。因此，它们可以以外消旋的和光学活性的形式存在。
因为依据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可不同，所以使用对映体可能是值得的。在这些情况下，可通过本领域专业技术人员已知的化学的或物理的方法将终产物或甚至中间体分离出对映体化合物或甚至就这样使用于合成反应中。
在外消旋的胺的情况下，非对映异构体由混合物通过与光学活性拆分剂反应形成。适合的拆分剂的实例为光学活性的酸，例如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或多种光学活性樟脑磺酸的R和S型。在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物类的衍生物或固定在硅胶上的各种手性的甲基丙烯酸盐多聚体)的辅助下的色谱法对映体拆分也是有利的。为此目的的适合的洗脱液是水性的或醇性溶剂的混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈的例如为82∶15∶3的比例的混合物。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐在制备，特别是用非化学的方法制备的药物(药用组合物)中的应用。可以用至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅助剂，以及(如果需要)与一种或多种活性成分组合，在此将它们转变为适合的剂型。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂的药物。
药用制剂可以以每剂量单位含有预定量的活性成分的剂量单位形式给药。依照被治疗的疾病、给药的方法和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含，例如，0.5mg至1g，优选1mg至700mg，尤其优选5mg至100mg的依据本发明的化合物，或者药用制剂可以每剂量单位含有预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是那些包含活性成分的如上所指出的一天剂量和部分剂量或其相应的部分的制剂。再有，此类药用制剂可用在制药领域内通常已知的方法制备。
药用制剂可适于经由任何适合的方法，例如通过口服(包括口颊或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口颊、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)的方法给药。此类制剂可采用在制药领域内所有已知的方法、通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合制备。
适于口服给药的药用制剂可作为分开的单位那样给予，例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂或在水或非水性液体中的混悬剂；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服给药的情况下，活性成分组分可与口服的、无毒的和药学上可接受的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等混合。散剂由将化合物粉碎成适合的细度和与以同样方法粉碎的药用赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合制备。芳香剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂可如上所述通过制备粉末混合物并且将其填充进成型的胶质壳囊中而制备。助流剂(glidants)和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，在填充操作之前可加入到粉末混合物中。为增强服用胶囊后的药物的可利用度，也可加入崩解剂和助溶剂(solubiliser)，例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠。
另外，如果想要或需要，适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及着色剂也可掺入该混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米生产的甜味剂、天然的或合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，且不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或干压该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压制成片而配制。如上所述，粉末混合物是通过以适合的方法将粉碎的所述化合物与稀释剂或碱混合，并且任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、分解延缓剂，例如石蜡、吸收加速剂，例如季胺盐和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合制备。粉末混合物可通过与粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶水(acadia mucilage)或纤维素或聚合体材料的溶液湿润并挤压其通过筛网而制粒。作为制粒的备选方法，粉末混合物可通过压片机，得到非均一形状的块，粉碎后形成颗粒。为了防止粘附在片剂铸造模具上，颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油而润滑。然后，润滑的混合物压制成片剂。依据本发明的化合物还可与自由流动的(free-flowing)惰性赋形剂结合然后直接压制成片剂而不进行制粒或干压步骤。可存在由紫胶密封层、糖或聚合体材料层和蜡光层(a gloss layer of wax)组成的透明的或不透明的保护层。可将着色剂加入至这些包衣层中以区别不同的剂量单位。
口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位的形式制备，以便获得含有预定量的所述化合物的量。糖浆剂可通过使所述化合物与适合的芳香剂一起溶解于水性溶液而制备，而酏剂可使用无毒的醇溶剂而制备。悬浮液可通过将所述化合物分散于无毒的溶媒中配制。也可加入助溶剂和乳化剂，例如乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、芳香添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
用于口服给药的剂量单位制剂，如果需要，可包囊在微囊中。该制剂还可例如通过用聚合体、蜡等包衣微粒材料或使微粒材料嵌入其中制备，用这样的方法其释放为延长的或迟缓的。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上功能性衍生物也可以脂质体传递系统，例如单层小囊泡(small unilamellar vesicle)、单层大囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可由不同的磷脂，例如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上功能性衍生物也可使用作为与所述化合物分子偶联的单个载体的单克隆抗体传递。化合物还可与作为标靶的药物载体的可溶性聚合体偶联。这样的聚合体可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基门冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。所述化合物还可与一类适于达到控制药剂释放目的的可生物降解的聚合体，如聚乳酸、聚-ε-己内酯(caprolactone)、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲嵌段共聚物偶联。
为了与接受者的表皮广泛地、紧密接触，适应于透皮给药的药用制剂可以以单独的膏贴剂给予。因此，例如活性成分可通过离子电渗疗法，如通常按照在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所由膏贴剂传递。
适应于局部给药的药用化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了眼睛或其它外部组织，如口腔和皮肤的治疗，制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂使用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分既可与含石蜡的基质也可与水易混溶的乳霜基质一起使用。作为选择，活性成分可与水包油性乳霜基质或油包水性基质一起配制。
适应于局部应用于眼睛的药用制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解于或悬浮于适合的载体，尤其是水性溶剂中。
适应于局部应用于口腔的药用制剂包括糖锭剂(lozenges)、锭剂(pastilles)和含漱剂。
适应于直肠给药的药用制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给予。
其中载体物质为固体的适应于鼻腔给药的药用制剂包含具有粒径如20-500微米范围的粗糙粉末，其以鼻吸的方式给予，例如通过从手持靠近鼻腔的、装有粉剂的容器中经由鼻腔通道快速吸入。适合的用于给药的制剂如以液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂含有活性成分的水或油溶液。
适应于通过吸入给药的药用制剂包括细微粒粉末或烟雾(mists)，其可通过多种类型的加压的分配器与气雾剂、雾化器或吹入器产生。
适应于阴道给药的药用制剂可以以阴道栓剂、棉球塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂给予。
适应于胃肠外给药的药用制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性的和非水性无菌注射溶液，借助于所述溶质，制剂得以与接受治疗者的血液等张；以及可含有悬浮介质和增稠剂的水性的和非水性无菌混悬剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器，例如密封的安瓿和小瓶并且以冷冻干燥(冻干)的状态储存，这样仅在需要使用前立即加入无菌载体液体，例如用于注射目的的水给药。依据处方制备的注射溶液和混悬液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
未予说明的是，除了以上具体提到的成分外，制剂还可包含其它在本领域使用的与特定类型制剂有关的物质；因而，例如适合于口服给药的制剂可包含芳香剂。
式I化合物的有效治疗量依赖于许多因素，包括，例如动物的年龄和体重、需要治疗的精确状况以及其严重程度、制剂的性质和给药的方法，并且最终由治疗的医生或兽医决定。然而，依据本发明的化合物的有效量一般在每天0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，并且尤其典型地是在每天1-10mg/kg体重的范围内。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物的每天的实际量通常在70至700mg之间，此量可作为每天单一剂量或更经常地以每天一系列分剂量(例如二、三、四、五或六次)给予，这样每天的总剂量是一样的。其盐、溶剂合物和生理学上功能性衍生物的有效量可作为依据本发明的化合物本身的有效量的部分给予。
式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种其它药用活性成分的药剂。
本发明还涉及由以下分开包装组成的套装药物(set)(药剂盒)(a)有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药用活性成分。
所述套装药物包括适合的容器，例如盒子、单个的瓶子、袋子或安瓿。该套装药物，例如可包括分开的安瓿，其中每个含有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的为溶解的或冻干形式的其它药用活性成分。
本发明还涉及式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种其它药用活性成分组合在制备药物中的应用，所述药物用于治疗血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
在上下文中，所有温度以℃表示。在下列的实施例中，“常规后处理”意指需要时加水，如果需要，根据终产物的构成，将pH值调节至为2-10之间，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离各相，有机相在硫酸钠上干燥并蒸发，以及产物用色谱法在硅胶上和/或通过结晶纯化。Rf值基于硅胶上计算；洗脱液乙酸乙酯/甲烷为9∶1。
质谱分析(MS)EI(电子轰击电离)M+ESI(电子喷雾电离)(M+H)+(除非另有所指)实施例11-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲(“A1”)的制备 1.11-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-硝基苯)尿烷3将3.5g(22.7mmol)的4-氨基-3-硝基苯1溶解于含50ml的DCM和25ml的THF的溶剂混合物中，然后加入3.56g(22.7mmol)的异氰酸4-氯苯基酯2，随后于RT下搅拌该混合物。在搅拌20h后，使该混合物经历常规后处理，得到6.98g(98％)的3；MS(FAB)m/e＝308(M+H)+。
1.21-(2-氨基-4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)尿烷4将1.0g(3.185mmol)的3溶解于含25ml的DCM和25ml的THF的溶剂混合物中，然后加入0.25g的阮内镍(潮湿的)，并且在搅拌时通入氢。于RT下搅拌5h后，使该混合物经历常规后处理，得到0.74g(Y＝82％)的4；MS(FAB)m/e＝278(M+H)+。
1.3“A1将74.23mg(0.36mmol)的4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮5溶解于6ml的DCM，随后依次加入72.56mg(0.36mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯和29.06μl(0.36mmol)的吡啶，并于RT下搅拌该混合物1h。将100mg(0.36mmol)的4和183.67μl(1.08mmol)的N-乙基二异丙基胺加入到该反应混合物中。于RT下搅拌20h后，使该混合物经历常规后处理，得到32mg(Y＝18％)的“A1”；MS(FAB)m/e＝510(M+H)+。
下列化合物同理得到1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[3-氯代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲(“A2”)，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]脲基}苯基)脲(“A3”)，1-(4-氯苯基)-3-(5-羟基-2-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[2-氟代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲。
实施例21-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-3-基)脲(“B1”)的制备 2.1 1-(4-氨基吡啶-3-基)-3-(4-氯代苯基)尿烷3将1.09g(10mmol)的吡啶-3，4-二胺L溶解于含25ml的DCM和25ml的THF的溶剂混合物中，然后加入1.57g(10mmol)的异氰酸4-氯苯基酯2，随后并于RT下搅拌该混合物。在搅拌20h后，使该混合物经历常规后处理，得到1.0g(38％)的3；MS(FAB)m/e＝263(M+H)+。
2.2 1-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-3-基)脲(“B0”)将336mg(1.63mmol)的4-(4-氨基-2-甲基苯基)吗啉-3-酮5溶解于30ml的DCM中，随后依次加入328mg(1.63mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯和131.3μl(1.63mmol)的吡啶，并于RT下搅拌该混合物1h。将430mg(1.63mmol)的3和553μl(3.26mmol)的N-乙基二异丙基胺加入到该反应混合物中。于RT下搅拌20h后，使该混合物经历常规后处理，得到282mg(Y＝33％)的“B0”；MS(FAB)m/e＝495(M+H)+。
2.3“B1”将76mg(0.143mmol)的“B0”溶解于10ml的2-丙醇中，加入283mg(0.572mmol)的单过氧邻苯二甲酸镁六水合物，并于RT下搅拌该混合物2天。然后使该混合物经历常规后处理，得到40mg(Y＝52％)的“B1”；MS(FAB)m/e＝512(M+H)+。
下列化合物同理得到1-(2-氯代-4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(“B2”)，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-2-基)脲(“B3”)，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[2-氟代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲。
实施例31-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲的制备是通过 与 的反应来进行的。
该反应于室温下，在NaHCO3的存在下，在二氯甲烷中进行。
药理学数据对受体的亲合力表1
下列实施例涉及药用组合物实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g的式I活性成分的溶液和5g的磷酸氢二钠于3L的双蒸馏水的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，于无菌状态下冻干并且在无菌状态下密封。每只注射小瓶中含5mg的活性成分。
实施例B栓剂将20g的式I活性成分的混合物以100g的大豆卵磷脂和1400g的可可油熔融，倾入模具中并任其冷却。每个栓剂含20mg的活性成分。
实施例C溶液剂由1g式I的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵(benzalkonium chloride)在940ml的双蒸馏水中制备溶液。将其pH调节为6.8，并将溶液加至1L以及用辐射灭菌。这种溶液可以以滴眼剂的形式应用。
实施例D软膏剂将500mg的式I活性成分与99.5g的凡士林于无菌状态下混合。
实施例E片剂将1kg的式I活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石粉和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方法压成片剂，这样，每枚片剂含10mg的活性成分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，随后以常规的方法，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料的包衣料包衣。
实施例G胶囊剂将2kg的式I活性成分以常规方法装填入硬明胶胶囊中，这样，每粒胶囊含20mg的活性成分。
实施例H安瓿将1kg的式I活性成分在60L中的双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，于无菌状态下冻干并且在无菌状态下密封。每只安瓿中含10mg的活性成分。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物 其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH、CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基和/或O-苄基所取代，Ph表示未被取代的或被A、OA、OH或Hal所单、双或三取代的苯基，R1表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A、OH或OA，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-比啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂庚环-1-基)、2-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、4H-1，4-嗪-4-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基或2-亚氨基-1H-哌嗪-1-基，其中的每个未被取代的或被A、OH和/或OA所单或双取代，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
2.依据权利要求1的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示Hal或-C≡C-H。
3.依据权利要求1或2的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1表示Hal。
4.依据权利要求1-3中的一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH、CH＝CH-CH＝N+(-O-)、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH或CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH和/或OA所取代。
5.依据权利要求1-4中的一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH或CH＝CH-CH＝N+(-O-)，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代。
6.依据权利要求1-5中的一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代哌嗪-1-基。
7.依据权利要求1-6中的一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基。
8.依据权利要求1-7中的一项或多项的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、N+(-O-)＝CH-CH＝CH、CH＝N+(-O-)-CH＝CH、CH＝CH-N+(-O-)＝CH或CH＝CH-CH＝N+(-O-)，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，R2表示H、Hal或A，R3表示2-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基或2-氧代哌嗪-1-基，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I。
9.依据权利要求1的化合物，所述化合物选自1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-3-基)脲，1-(2-氯代-4-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲，1-(2-氯代-4-{3-[3-氯代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}吡啶-2-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(5-羟基-2-{3-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[2-氟代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基-2-{3-[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}苯基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[2-氟代-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-(3-{3-[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]脲基}-1-氧基吡啶-4-基)脲，及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
10.制备依据权利要求1-9的化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征为a)使式II化合物 其中X-Y-D-E和R1具有在权利要求1中所指出的含义，与氯甲酸酯衍生物反应生成随后与式III化合物反应的中间体氨基甲酸酯衍生物， 其中R2和R3具有在权利要求1中所指出的含义，或b)式IV化合物 其中X-Y-D-E、R2和R3具有在权利要求1中所指出的含义，与式V化合物反应 其中R1具有在权利要求1中所指出的含义，或c)通过氧化基团X-Y-D-E，将基团X-Y-D-E转化为另一个基团X-Y-D-E，和/或将式I的碱或酸转化为其盐。
11.作为凝血因子Xa抑制剂的依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物。
12.作为凝血因子VIIa抑制剂的依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物。
13.药物，它包含至少一种依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
14.药物，它包含至少一种依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种另外的药用活性成分。
15.依据权利要求1-9中的一项或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。
16.包括以下分别包装的套装药物(药剂盒)(a)有效量的依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它药用活性成分。
17.依据权利要求1-9中的一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，与至少一种另外的药用活性成分的组合在制备用于治疗血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的应用。
18.式II-1的中间体化合物及其盐 其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N、NH-CO-CH＝CH、CH＝CH-CO-NH、CO-NH-CH＝CH、CH＝CH-NH-CO，其中-CH-基团的H原子可被Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、环烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基和/或O-苄基所取代，Ph表示未被取代的或被A、OA、OH或Hal所单、双或三取代的苯基，R1表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A、OH或OA，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
19.依据权利要求18的式II-1中间体化合物及其盐其中X-Y-D-E表示CH＝CH-CH＝CH、N＝CH-CH＝CH、CH＝N-CH＝CH、CH＝CH-N＝CH、CH＝CH-CH＝N、N＝CH-N＝CH、CH＝N-CH＝N，其中-CH-基团的H原子可被Hal、OH和/或OA所取代，R1表示Hal，A表示含有1-10个C原子的非支链、支链或环状烷基，另外其中1-7个H原子可被F和/或氯置换，Hal表示F、Cl、Br或I。
全文摘要
新的式(I)化合物，其中X－Y－D－E、R
文档编号A61K31/5377GK1914184SQ200580003152
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月7日 优先权日2004年1月30日
发明者W·梅德尔斯基, C·察克拉基迪斯, D·多尔希, B·切赞内, J·格莱茨 申请人:默克专利股份公司