专利名称：Azd2171和紫杉烷的组合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其任选地正在接受电离辐射治疗，特别是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，其包括组合给予AZD2171和紫杉烷；本发明还涉及包含AZD2171和紫杉烷的药物组合物；本发明还涉及用于治疗人体或动物体的治疗方法中的包含AZD2171和紫杉烷的组合产品；涉及包含AZD2171和紫杉烷的试剂盒；涉及AZD2171和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人体任选地正在接受电离辐射治疗。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖功能的一些组分的多种过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病有关(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。据认为，血管通透性的改变在正常和病理性生理学过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and MetastasisReviews，12303-324)。已经鉴定出若干种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。由于其受体的受限制的表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。最新证据表明，VEGF不仅是正常和病理性血管生成的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)，而且还是血管通透性的重要刺激物(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)。通过VEGF与抗体的螯合作用，VEGF动作的拮抗作用可以抑制肿瘤生长(Kim等，1993，Nature 362841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在跨越细胞质膜的生化信号传递中是重要的。这些跨膜分子特征性地由通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶域连接的胞外配体-结合域组成。配体与受体的结合导致刺激与受体有关的酪氨酸激酶活性，从而导致受体以及其它胞内分子上酪氨酸残基的磷酸化，酪氨酸磷酸化的这些改变引发导致各种细胞应答的信号级联放大。到目前为止，已经鉴定出至少19种通过氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚家族。这些亚家族之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入域的受体、KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt-4构成。已经显示这些相关RTKs中的两种，Flt-1和KDR，以高亲和性结合VEGF(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和钙流量的变化有关。
VEGF是血管发生和血管生成的一个关键刺激物。通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移以及随后的细胞的组织化以形成毛细血管，这种细胞因子诱导血管发芽表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.and Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。此外，VEGF诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进特征为病理性血管生成的超高通透性的不成熟的血管网状物的形成。
现已表明，单独激活KDR足以促进对VEGF的全部主要表型应答，包括内皮细胞增殖、迁移和存活以及诱导血管通透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
喹唑啉衍生物，其是VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，被描述在国际专利申请公开号WO 00/47212中。AZD2171被描述在WO00/47212中并且是该专利申请的实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171在体外(a)酶和(b)HUVEC分析中表现出优良的活性，其被描述在WO 00/47212(第80-83页)中。在酶测定中用于抑制分离KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的AZD2171的IC50值分别是＜2nM和52nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC试验中IC50值为0.40.2nM)，但是在浓度大约＞1250倍(IC50值＞500nM)下没有可感觉到地抑制基本内皮细胞增殖。在WO00/47212(第83页)中所述的体内实体瘤模型中，分别用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171每日一次口服治疗28天后，Calu-6肿瘤异种移植物的生长分别被抑制49％**、69％***和91％***(P**＜0.01，P***＜0.0001；单尾t检验)。在每日一次口服给药后，AZD2171已经表明在一系列模型中将引起广谱的抗肿瘤活性。
国际专利申请号PCT/GB2004/005359描述了AZD2171马来酸盐，并且声明AZD2171马来酸盐可以作为单独疗法或可以与一种或多种其它物质和/或疗法一起使用。该专利文献列举了其它物质，包括紫杉烷类，如Taxol和Taxotere。
在WO 00/47212中描述到，本发明的化合物″可以以单独治疗的形式使用或除本发明的化合物外，还可以包括一种或多种其它物质和/或疗法。这些组合治疗可以通过同时、依次或单独给予治疗的各个组分来完成。″WO 00/47212接着描述了这些组合治疗的例子，包括手术、放疗和各种类型的化疗剂。
在WO 00/47212中没有给出AZD2171和紫杉烷的特定组合。
WO 00/47212没有声明与其它治疗一起的本发明任何化合物将产生令人吃惊地有益的效果。
我们现已出乎意料地和令人吃惊地发现，特定的化合物AZD2171与从WO 00/47212中所列的组合治疗的宽泛说明中的具体选择(即与紫杉烷)一起将显著地产生比单独使用AZD2171和紫杉烷任何一种都要好的效果。特别地，与单独使用AZD2171和紫杉烷中任何一种相比，AZD2171与紫杉烷组合使用对实体瘤产生显著更好的效果。
本发明治疗方法的抗癌作用包括，但不局限于，抗肿瘤作用、应答速度、疾病进展时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不局限于，抑制肿瘤生长、延迟肿瘤生长、肿瘤退化、肿瘤收缩、在中断治疗时增加肿瘤再生长的时间、减慢疾病进展。可以预期，当本发明的治疗方法给予需要治疗癌症(有或者没有实体瘤)的温血动物如人时，所述治疗方法将产生一种作用，例如，通过测定抗肿瘤作用的程度、应答速度、疾病进展的时间和存活率的一种或多种。抗癌作用包括预防性治疗以及对现存疾病的治疗。
根据本发明，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且涉及给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且涉及给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷；其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含AZD2171或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐以及紫杉烷，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种组合产品，其包含AZD2171或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，用于在人或动物体的治疗方法中使用。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种组合产品，其包含AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐以及紫杉烷，用于在人或动物体的治疗方法中使用。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含AZD2171或其药学上可接受的盐以及紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐以及紫杉烷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含a)AZD2171或其药学上可接受的盐，以第一单位剂型存在；
b)紫杉烷，以第二单位剂型存在；以及c)用来包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含a)AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，以第一单位剂型；b)紫杉烷，以第二单位剂型存在；以及c)用来包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含a)AZD2171或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以第一单位剂型存在；b)紫杉烷，与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以第二单位剂型存在；以及c)用来包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含a)AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以第一单位剂型存在；b)紫杉烷，与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以第二单位剂型存在；以及c)用来包含所述第一和第二剂型的容器。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种治疗性的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物如人体有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以及同时、依次或单独给予有效量的紫杉烷，其中紫杉烷可以任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种治疗性的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物如人体有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起，以及同时、依次或单独给予有效量的紫杉烷，其中紫杉烷可以任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
这种治疗包括抗血管生成和/或血管通透性作用、抗癌作用和抗肿瘤作用。
在此所定义的本发明的组合治疗可以通过同时、依次或单独给予所述治疗的各个组分来完成。在此所定义的组合治疗可以作为单独的治疗使用，或者除本发明的组合治疗外，还包括手术或放疗或其它化疗剂。
手术可以包括在给予使用在此所述的AZD2171进行的组合治疗之前、期间或之后部分或全部切除肿瘤的步骤。
任选地与本发明的组合治疗一起使用的其它化疗剂包括在WO00/47212中所述的那些，其在此引入作为参考。这种化疗可以覆盖五种主要类型的药物(i)其它抗血管生成试剂，包括血管靶向试剂；(ii)细胞抑制剂；(iii)生物应答调节剂(例如干扰素)；(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和(v)抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如医学肿瘤学中使用的；以及其它种类的试剂是
(vi)反义治疗；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫治疗方法。
在本发明的组合治疗中使用的化疗剂的具体实例是雷替曲塞、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、伊立替康(CPT-11)和5-氟尿嘧啶(5-FU，(包括卡培他滨))；这种联用预期特别可用于治疗肺、头颈、结肠、直肠、脑、甲状腺、食管、胃、子宫颈、卵巢、皮肤、乳房、膀胱和胰脏的癌症。
给予AZD2171、紫杉烷和电离辐射的三重组合可以产生作用，例如抗肿瘤作用，大于由单独使用AZD2171、紫杉烷和电离辐射的任何一种获得的那些作用，大于AZD2171和紫杉烷组合所获得的作用，大于AZD2171和电离辐射组合所获得的作用，大于紫杉烷和电离辐射组合所获得的作用。
根据本发明，提供了一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷以及在给予AZD2171或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种在温血动物如人体中治疗包括实体瘤的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射，其中AZD2171和紫杉烷各自可以任选地与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种治疗性的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物如人体有效量的AZD2171或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，以及给予有效量的紫杉烷，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，以及给予有效量的电离辐射，其中所述的AZD2171、紫杉烷和电离辐射可以同时、依次或单独以任何顺序给予。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种治疗性的组合治疗，包括给予需要这种治疗的温血动物如人体有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，以及给予有效量的紫杉烷，任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予，以及给予有效量的电离辐射，其中所述的AZD2171、紫杉烷和电离辐射可以同时、依次或单独以任何顺序给予。
用电离辐射治疗的温血动物如人是指在给予包含AZD2171和紫杉烷的药物或组合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物如人。例如，在给予包含AZD2171和紫杉烷的药物或组合治疗之前、之后或期间的一周内，可以将所述的电离辐射给予所述的温血动物如人。这表明AZD2171、紫杉烷和电离辐射可以同时、依次或单独以任何顺序给予。所述的温血动物可以同时经受AZD2171、紫杉烷和辐射中的每一项作用。
根据本发明的一个方面，所述的电离辐射在给予AZD2171和紫杉烷之前或在给予AZD2171和紫杉烷之一的之后给予。
根据本发明的一个方面，所述的电离辐射在给予AZD2171和紫杉烷之前或在给予AZD2171和紫杉烷之后给予。
根据本发明的一个方面，所述的温血动物用电离辐射治疗之后，给予所述动物AZD2171。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的作用至少相当于单独使用所述治疗的每一组分作用相加，即，单独使用AZD2171和紫杉烷中的每一种或单独使用AZD2171、紫杉烷和电离辐射中的每一种的作用相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的作用大于单独使用所述治疗的每一组分作用相加，即，大于单独使用AZD2171和紫杉烷中的每一种或单独使用AZD2171、紫杉烷和电离辐射中的每一种的作用相加。
根据本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的作用是一种协同作用。
根据本发明，组合治疗被定义为获得一种协同作用，如果所述的作用在治疗上好于组合治疗的一种或其它组分以其常规剂量给予所获得的作用，正如例如通过测定应答程度、应答速度、疾病进展时间或存活时间所获得的作用。例如，如果所述的作用在治疗上好于单独由AZD2171或紫杉烷或电离辐射获得的作用，那么所述的组合治疗作用是协同的。此外，如果在单独对AZD2171或紫杉烷或电离辐射没有应答(或应答很差)的患者组中获得了有益的作用，那么所述的组合治疗作用是协同的。此外，如果组分之一以其常规剂量给予并且其它组分以降低剂量给予并且获得了相当于组合治疗的组分以常规剂量给予所获得的治疗效果，例如通过测定应答程度、应答速度、疾病进展的时间或存活时间，那么所述的组合治疗作用也被认为获得了一种协同作用。特别地，在不损害应答程度、应答速度、疾病进展时间和存活数据中的一种或多种的情况下，特别是不损害应答时间，但是比所使用的每一组分的常规剂量下出现的副作用更小和/或讨厌的副作用更小的情况下，如果AZD2171或紫杉烷或电离辐射的常规剂量可以降低，那么可以认为存在协同作用。
如上所述，如在此所定义的本发明的组合治疗对它们的抗血管生成和/或血管通透性作用是令人感兴趣的。血管生成和/或血管通透性增加存在于各种疾病中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病，包括与年龄有关的黄斑变性。本发明的组合治疗预期特别是用于预防和治疗疾病如癌症和卡波西肉瘤。
本发明的组合治疗可以用来治疗癌症，特别是包括实体瘤的癌症。特别地，本发明的这种组合治疗预期有利地减缓原发性和复发性实体瘤的生长，例如结肠、脑、甲状腺、胰脏、膀胱、乳房、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤。更尤其是，本发明的组合治疗预期有利地在结肠直肠癌和肺癌例如间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中减缓肿瘤的生长。更特别地，本发明的这种组合治疗预期抑制任何形式的与VEGF有关的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤以及，例如，抑制那些与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是那些它们的生长和扩散显著地取决于VEGF的肿瘤，例如包括，结肠(包括直肠)、脑、甲状腺、胰脏、膀胱、乳房、前列腺、肺、外阴、皮肤和特别是NSCLC的某些肿瘤。
在本发明的另一方面中，预期AZD2171和紫杉烷，任选地与电离辐射一起，抑制那些与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是抑制那些它们的生长和扩散显著地取决于VEGF的肿瘤的生长。
在此所述的组合物可以以适于口服给药的形式，例如片剂或胶囊的形式，适于鼻内给药或通过吸入给药，例如以粉剂或溶液的形式，适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输液)，例如以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式，适于局部给药例如以膏剂或乳剂的形式，适于直肠给药例如以栓剂的形式，或者所述的给药途径可以通过直接注射到肿瘤中或通过局部给药。在本发明的其它实施方案中，组合治疗的AZD2171可以以内窥镜、气管内、内伤、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或瘤内给予。优选地，AZD2171是口服给予的。一般说来，在此所述的组合物可以以常规方式使用常规赋形剂来制备。本发明的组合物有利地以单位剂型的形式存在。
AZD2171通常是以单位剂量，以1-50mg每平方米动物身体面积的范围给予温血动物的，例如人的剂量为约0.03-1.5mg/kg。单位剂量例如在0.01-1.5mg/kg的范围内，优选在0.03-0.5mg/kg的范围内，并且此剂量范围通常是治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊通常将包含例如1-50mg的活性组分。优选地，所使用的日剂量在0.03-0.5mg/kg的范围内。
紫杉烷包括紫杉醇和多烯紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是商业上可获得的。
在本发明的一种实施方案中，紫杉烷是多烯紫杉醇。
在本发明的一种实施方案中，紫杉烷是紫杉醇。
可以根据已知给药途径和剂量给予紫杉烷。
例如，紫杉醇可以在约24小时内以每3周135-200mg/m2的剂量以输液形式给予。或者例如，紫杉醇可以在约3小时内以每3周135-225mg/m2的剂量以输液形式给予。或者例如，紫杉醇可以在约1小时内以每周80-100mg/m2的剂量以输液形式给予几周。或者例如，紫杉醇可以在约1小时内以每3周200mg/m2的剂量以输液形式给予。或者例如，紫杉醇可以在约96小时内以每3周120-140mg/m2的剂量以输液形式给予。
可以根据已知给药途径和剂量给药多烯紫杉醇。例如，多烯紫杉醇可以在1小时内以每3周55-100mg/m2的剂量以输液形式给予。
可以根据已知作法在临床放疗中使用放疗。电离辐射的剂量在临床放疗中是已知的。所使用的放射治疗例如将包括使用γ-射线、X-射线和/或由放射性同位素直接释放出射线。其它形式的DNA损伤因子也包括在本发明中，例如微波和紫外线照射。例如，X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量给予，每周5天，连续给予5-6周。通常，总的分次剂量将在45-60Gy的范围内。单次更大的剂量，例如5-10Gy可以作为一个疗程的放疗的一部分给予。单一剂量可以在手术期间给予。可以使用超分割放疗，其中在一段时间内有规律地给予小剂量的X-射线，例如在几天内每小时给予0.1Gy。放射性同位素的剂量范围可在大范围内改变，并且取决于同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型以及细胞摄取。
各自需要治疗或预防具体疾病的剂量大小必将随所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。例如，有必要或希望降低组合治疗组分的上述剂量以便减少毒性。
本发明涉及紫杉烷与AZD2171或AZD2171盐的组合。具体的盐是AZD2171马来酸盐。
特别地，本发明涉及紫杉烷与游离碱形式的AZD2171的组合。
在药物组合物中使用的AZD2171的盐将是药学上可接受的盐，但是其它盐也可以在制备AZD2171及其药学上可接受的盐中使用。药学上可接受的盐可以，例如，包括酸加成盐。这些酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形式的盐。此外，药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成。这些用无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，例如钠或钾盐以及碱土金属盐例如钙或镁盐。
AZD2171可以根据WO 00/47212中所述的方法合成，特别是根据WO 00/47212的实施例240中所述的方法合成。
AZD2171马来酸盐可以根据国际专利申请号PCT/GB2004/005359中所述的方法合成。
例如，下列测试可以用来证明AZD2171与紫杉烷组合的活性。
MX-1人乳腺肿瘤异种移植物模型肿瘤移植步骤在至少四周龄的小鼠上进行。让人肿瘤异种移植物在雌性无胸腺(nu/nu基因型，Swiss)小鼠上生长。将MX-1肿瘤片段移植到无胸腺小鼠中并让其生长至0.7-1cm3以提供供体肿瘤组织。将该供体肿瘤用手术切割，并将更小的肿瘤片段(20-30mg)经皮下移植(s.c.)到实验无胸腺小鼠的右侧。在肿瘤片段移植20天后，当平均肿瘤体积为0.2cm3时，随机分组(15只动物/组)。在研究期间，将动物用多烯紫杉醇(10mg/kg，静脉内(i.v.)每周一次)或用AZD2171(1.5mg/kg或3mg/kg，口服(p.o.)每日)或仅用药物运载体治疗。其它组的动物(n＝15)接受多烯紫杉醇和AZD2171的组合，使用与单一药剂治疗所使用的相同剂量和时间表。让动物在同一天接受AZD2171和多烯紫杉醇，并且在口服给予AZD2171后2小时再给予多烯紫杉醇。
通过双向游标卡尺测量评价肿瘤大小至少每周两次。通过比较对照组与治疗组中的肿瘤体积差别，评价从开始治疗起的生长抑制。通过比较接受了多烯紫杉醇加AZD2171治疗的动物组中的肿瘤生长与仅接受了单一药剂治疗的动物组中的肿瘤生长，来评价组合治疗的作用。
使用单尾双样品t检验来评价统计显著性。其中AZD2171以3mg/kg或1.5mg/kg的剂量给药的组合研究的数据表示在
图1和2中。
两种药剂AZD2171和多烯紫杉醇的组合比单独任何一种要更显著地抑制肿瘤的生长。
可用类似实验来考察AZD2171、紫杉醇和电离辐射的组合。
权利要求
1.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
2.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途。
3.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途。
4.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
5.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗癌作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
6.AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗肿瘤作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人正在接受电离辐射治疗。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中AZD2171以游离碱的形式存在。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
9.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述的紫杉烷是多烯紫杉醇。
10.药物组合物，其包含AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐和紫杉烷，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.试剂盒，包含AZD2171或其药学上可接受的盐和紫杉烷。
12.一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷。
13.一种在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其包括给予所述动物有效量的AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐，并且在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的紫杉烷，以及在给予AZD2171或其除AZD2171马来酸盐外的药学上可接受的盐之前、之后或同时给予有效量的电离辐射。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中AZD2171以游离碱的形式存在。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
16.根据权利要求12-14中任一项的方法，其中所述的紫杉烷是多烯紫杉醇。
全文摘要
本发明涉及在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，其任选地正在接受电离辐射治疗，特别是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，其包括组合给予AZD2171和紫杉烷；本发明还涉及包含AZD2171和紫杉烷的药物组合物；本发明还涉及用于治疗人体或动物体的治疗方法中的包含AZD2171和紫杉烷的组合产品；涉及包含AZD2171和紫杉烷的试剂盒；涉及AZD2171和紫杉烷在制备用于在温血动物如人体中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，其中所述的温血动物如人体任选地正在接受电离辐射治疗。
文档编号A61K31/517GK1997396SQ200580009216
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年3月23日
发明者S·R·韦格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司