专利名称：一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以紫杉烷类化合物为活性成分的药用组合物，该组合物的制备方法及其用途。
背景技术：
紫杉烷类化合物是一类具有紫杉烷骨架结构的抗癌化合物，其作用机理为通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使微管超称稳定而抑制微管网动力学重组，最终使细胞增殖停止在有丝分裂静止期阶段，从而起到细胞毒剂的作用。目前紫杉烷类化合物中使用最多的就是紫杉醇和多西紫杉醇(即多西他赛)，已广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌的治疗。然而，由于紫杉烷类化合物，特别是紫杉醇和多西他赛在水中溶解度低，因此在制备成制剂时存在一定困难。例如，目前上市的多西他赛注射液(商品名泰素帝)，其制剂(浓缩液)里含有高浓度(近100％)的吐温80(TWEEN 80或Polysorbate 80)，每毫升浓缩液含40mg多烯紫杉醇和1040mg的吐温80。该浓缩液配有专用溶媒13％乙醇，用13％乙醇将浓缩液稀释后方能注射，临床使用非常不便，极大地限制了在临床上的应用。
为解决紫杉烷类化合物的溶解度问题，已有多篇文献报道了将其制备为乳剂和微乳、环糊精包合物、脂质体、纳米粒等制剂，然而，以上制剂存在着制备工艺复杂、成本高、稳定性差等缺点。因此，需要一种操作简单、溶解度提高、稳定性好的紫杉烷类制剂。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中加入一定量吐温的同时加入助溶剂甘油或聚乙二醇中的一种或多种，可以显著地提高紫杉烷类化合物在水中的溶解度，其中所述的紫杉烷类化合物为具有紫杉烷骨架结构的化合物，优选为紫杉醇和多西他赛，最优选为多西他赛。
本发明一方面提供了一种含有紫杉烷类化合物的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷类化合物、吐温类表面活性剂以及助溶剂甘油或聚乙二醇。
在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
在本发明的药物组合物中，助溶剂选自甘油、聚乙二醇或二者的混合物，其中的聚乙二醇的平均分子量为200～10000，优选为PEG200、PEG400、PEG800。
在本发明的药物组合物中，紫杉烷类化合物与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1∶5-150∶2-100，优选为1∶15-50∶5-30，最优选为1∶25-50∶5-20。
本发明的药物组合物可以是注射液或注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml，优选为30mg～200mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml，优选为30mg～300mg/ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其它常规的辅剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
在本发明的药物组合物中，紫杉烷类化合物的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指多西他赛注射制剂达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的注射液中紫杉烷类化合物的含量为0.1-80mg/ml。
本发明的紫杉烷类化合物的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或为注射用冻干粉针的剂型。可以用水直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的紫杉烷类药物的注射液或注射用冻干粉针具有以下特点1.该粉针剂不需要专用溶媒，便于临床使用，刺激性小。
2.该粉针剂为干燥固体块状物或粉末，能防止多西他赛在溶液中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性。
3.因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
4.该粉针剂制备工艺简单，质量控制简便，产品稳定性好，便于工业化生产。
5.本发明中内容物的最低共熔点高，在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。
6.该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
7.制品溶液pH值稳定在6.0-8.0之间，无需再加入pH调节剂。
按照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，将制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液。
本发明的紫杉烷类药物的注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
本发明的第二方面提供了一种改善紫杉烷类化合物溶解度的方法，包括将紫杉烷类化合物和助溶剂、吐温类表面活性剂混合、搅拌的步骤。该方法还可进一步包括将以上混合物制备成注射液的步骤，具体包括在上述混合物中加入溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任意辅剂的水溶液)，混合后加入活性炭搅，经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装。所述注射液中助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤，其中的冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术，本领域技术人员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可以完成。
在一优选的实施方式中，所述方法包括将紫杉烷类化合物和助溶剂、增溶剂搅拌使紫杉烷类化合物溶解，再加入溶媒搅拌。
在另一优选的实施方式中，紫杉烷类化合物与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1∶5-150∶2-100，优选为1∶15-50∶5-30，最优选为1∶25-50∶5-20。
在优选的实施方式中，紫杉烷化合物为多西他赛和紫杉醇，其中最优选为多西他赛。
本发明还涉及采用以上技术方案所制备的多西他赛注射剂在制备治疗增殖性疾病中的用途。
本发明的第三个方面是将本发明的多西他赛注射剂用于增殖性疾病，特别是癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌等的治疗。
本发明的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，并不违背本发明的精神和范围。以下具体优选实施方式描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应限制于以下具体实施方案。对于所属技术领域的技术人员来讲，是明显的实施本发明所述方式的各种改进均被本发明覆盖。
具体实施例方式
实施例1多西他赛 20mg聚乙二醇200 100mg吐温-80 300mg甘露醇 300mg注射用水 至3ml将多西他赛和聚乙二醇200、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例2多西他赛 20mg聚乙二醇400350mg吐温-80300mg甘露醇 250mg注射用水 至5ml将多西他赛和聚乙二醇400、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例3多西他赛 20mg聚乙二醇400300mg吐温-80800mg甘露醇 300mg注射用水 至3ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例4多西他赛 20mg甘油 150mg聚乙二醇400200mg吐温-80300mg甘露醇 300mg注射用水 至4ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2000年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例5多西他赛20mg甘油150mg吐温-80 350mg甘露醇 300mg注射用水至3ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2000年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例6多西他赛40mg
甘油600mg吐温-80 1600mg甘露醇 600mg注射用水至10ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2000年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例7多西他赛20mg甘油350mg吐温-80 650mg甘露醇 500mg注射用水至5ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例8多西他赛 40mg甘油 300mg聚乙二醇400200mg吐温-80800mg
甘露醇 600mg注射用水至7ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例9多西他赛20mg甘油350mg吐温-20 350mg甘露醇 200mg注射用水至3ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2000年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例10多西他赛20mg甘油350mg吐温-40 350mg甘露醇 200mg注射用水至3ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例11多西他赛 20mg聚乙二醇400350mg吐温-60350mg甘露醇 200mg注射用水 至3ml按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将实施例1至11中制得的溶液按以下进行冷冻干燥a.预冻制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；b.升华干燥升华干燥温度控制在-12℃以下；c.再干燥再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；d.干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。
冷冻干燥产品再加入3～10ml注射用水溶解，照《中国药典2005年版(二部)》附录IXA方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较各溶液都澄清透明，不深于1号比浊液。
对照例1仅加甘油的处方多西他赛20mg甘油800mg注射用水4ml多西他赛不能溶解在甘油和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
对照例2仅加吐温的处方多西他赛20mg吐温-80 700mg注射用水至4ml多西他赛不能溶解在吐温-80和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
对照例3仅加聚乙二醇的处方多西他赛 20mg聚乙二醇400 400mg注射用水 4ml多西他赛不能溶解在聚乙二醇和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入吐温和助溶剂组合可明显改善多西他赛溶液的澄清度，而单加聚乙二醇、甘油或吐温均不能明显增加多西他赛在水中的溶解度。
实施例12加速条件下稳定性实验另外，按照实施例1-6的方法制得的冻干产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。将各样品在加速实验条件下存放6个月，测定含量、有关物质等指标的变化，结果见表1。
表1加速实验结果
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
实施例13刺激性研究将按照实施例1-6方法制得的冻干产物进行动物血管的刺激性。方法是取健康、耳缘无损伤家兔6只，按体重随机分为两组，即注射用多西他赛试验组和氯化钠注射液对照组。以临床成人拟用剂量为依据设计家兔给药剂量，从家兔左侧耳缘静脉缓慢推注给药，对照组给予等容积氯化钠注射液，连续给予5天。试验结果表明，与氯化钠注射液组相比，静脉推注给予注射用多西他赛，给药期间及末次给药24小时后，肉眼观察未见血管及周围组织红肿，组织切片检查可见兔耳静脉结构清晰，个别血管扩张明显，管壁厚薄均匀，内壁平滑，管周无炎性渗出物。表明实验条件下注射用多西他赛对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
权利要求
1.一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、吐温类表面活性剂以及助溶剂，紫杉烷化合物与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1∶5-150∶3-100，其中的助溶剂为甘油、聚乙二醇或它们的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂为吐温-80。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述助溶剂为甘油。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述助溶剂为聚乙二醇。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中的聚乙二醇为聚乙二醇400。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中多西他赛与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1∶5-150∶2-100。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中多西他赛与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1∶15-50∶5-30。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中多西他赛与吐温类表面活性剂和助溶剂的重量比为1∶25-50∶5-20。
11.根据权利要求1-10中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为注射液或注射用冻干粉针。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中的紫杉烷化合物为紫杉醇或多西他赛。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述助溶剂的浓度为30mg～200mg/ml。
15.根据权利要求12的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述吐温类表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml。
16.根据权利要求12的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述吐温类表面活性剂的浓度为30mg～300mg/ml。
17.根据权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括任选的注射剂的辅剂。
18.根据权利要求12的药物组合物，其中所述辅剂选自甘露醇或葡萄糖。
19.以上任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗增殖性疾病中的用途。
20.根据权利要求18的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
21.根据权利要求19的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌。
22.权利要求1～18中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将紫杉烷类化合物与助溶剂、吐温类表面活性剂混合搅拌的步骤。
23.根据权利要求22的制备方法，还进一步包括加入溶媒，加入活性炭、过滤、除菌的步骤。
24.根据权利要求23的制备方法，还进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、吐温类表面活性剂以及助溶剂，其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇中的一种或多种。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。加入吐温和助溶剂可以提高紫杉烷化合物的溶解度。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
文档编号A61K9/08GK101023940SQ20061000810
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者郝守祝, 马智勇 申请人:郝守祝, 马智勇