专利名称：吡格列酮衍生物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病药物的技术领域，更具体地说，是涉及吡格列酮碱金属盐及其药物组合物，以及该组合物在制备用于治疗和或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症中的应用。
背景技术：
糖尿病是一种相互作用而引起的临床综合症。据流行病学调查估计目前全球糖尿病患者总数已逾一亿，其中90％左右为II型糖尿病，II型糖尿病是一组病因和发病机理还不十分清楚的内分泌-代谢疾病。因胰腺分泌胰岛素绝对或相对不足、靶细胞胰岛素受体或受体后缺陷引起的血液内葡萄糖浓度增高，临床以烦、渴、多饮、多尿、多食，并发症多且严重为特点的疾病。II型糖尿病患者常伴有肥胖、高血压、高血脂症、脂肪肝及冠心病等疾病。
吡格列酮是一种噻唑烷酮类胰岛素抵抗改善剂，降低胰岛素抵抗，保护β细胞功能，能有效治疗非胰岛素依赖性糖尿病肥胖患者的糖、脂异常。日本专利昭61-267580，欧洲专利Ep193256(1986，9，3)，美国专利US4687777(1987，8，18)公开了噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂吡格列酮的抗高血糖和调节脂代谢作用，其作用机制与胰岛素存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抗性，增加依赖胰岛素的葡萄糖处理，并减少肝糖的输出。但现有文献所公开的II化合物的盐酸盐溶解度相对较低，不利于各种制剂地制备。
发明内容本发明的一个目的是公开了吡格列酮衍生物，即寻找具有优良水溶性的新的吡格列酮盐类衍生物。
本发明的另一个目的是公开了具有式(I)化合物或其溶剂化合物或其水合物的制备方法。
本发明的再一个目的是公开了含有式(I)化合物或其溶剂化合物或其水合物的药物组合物。
本发明的还一个目的是公开了含有式(I)化合物的药物组合物在治疗和/或预防高血糖症上的应用。
本发明提供一类具有通式(I)的化合物或其溶剂化合物或其水合物 其中M+表示药学上可接受的金属阳离子，n为1-4的整数。
本发明所述的化合物，其中M+为碱金属或碱土金属阳离子。例如钠、钾、钙、镁、铁、铝离子等等。
本发明优选的化合物为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮钠盐(吡格列酮钠盐)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮钾盐(吡格列酮钾盐)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮钙盐(吡格列酮钙盐)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮镁盐(吡格列酮镁盐)。
本发明式I化合物可以单独使用或以药物组合物的形式使用。其中所述的药物组合物为含有2mg-60mg式(I)化合物或其溶剂化物或其水合物及一种或多种药用载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可通过口服、非肠道或局部给药途径给药，用于口服时，可将其制成口服的固体制剂如片剂、咀嚼片、分散片、泡腾片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。优选片剂、胶囊、肠溶片剂，肠溶胶囊、颗粒剂、栓剂、贴剂。
本发明所述的药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂(如淀粉、明胶、高纯度糊精、乙基纤维素等)、稀释剂(如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉微晶纤维素等)、崩解剂(如羧甲基淀粉、甲基纤维素、吐温-80、月桂醇硫酸钠等)、防腐剂、分散剂、助流剂(如气相微粉硅胶、合成微粉硅胶等)和润滑剂(如硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉等)等。组合物可含2mg-60mg式(I)化合物或其溶剂化物或其水合物。本发明的组合物经口给药的最佳形式为片剂，一般每片含2mg-60mg(通常为25-50mg)的式(I)化合物或其溶剂化合物或其水合物。本发明的药用组合物的各种剂型可以按照药学领域常规的生产方法制备。例如使通式I为活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明人研究发现式(I)中的一组化合物在水溶液中具有优良的溶解度，同时显示出明显的降血糖作用。例如在室温、水溶液和中性生理缓冲溶液中，式(I)化合物具有优良的溶解性。再者式(I)中的化合物在固体条件下也显示了良好的稳定性。这些化合物易溶于水的性质和良好的固体稳定性提供了良好的生物利用度，从而可大量而有效地制备各种制剂。
本发明的式(I)化合物溶解度测定方法本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度测定方法测定。例如在室温水溶液和中性生理缓冲溶液中，式(I)化合物中钠盐(钾盐，钙盐)的溶解度分别为(大于20毫克/毫升水)，而同样条件下式(1I)化合物中盐酸盐的溶解度为(小于1毫克/毫升水)。
因此式(I)化合物与式(II)化合物相比，在水溶液和中性生理缓冲溶液中具有显著提高的溶解度，这一性质为式(I)化合物的生物可利用度，大量使用和有效制备各种制剂提供了极大的方便，满足了临床患者的不同需求。
本发明的式(I)化合物稳定性测定方法本发明式I化合物具有良好的稳定性且该稳定性可以用常规的定量分析法测定。例如式I化合物稳定性可以用加速稳定性试验来测定，如在40摄氏度，75％相对湿度；40摄氏度，92.5％相对湿度；及测定式(I)化合物的稳定性。分析可以用薄层色谱，差示扫描量热法进行。试验化合物的定性分析是在储藏期之前、储藏期之间和储藏期之后取样进行。
加速稳定性试验测定的结果在40摄氏度，75％相对湿度；40摄氏度，92.5％相对湿度，用HSGF-254硅胶板，CHCl3∶CH3OH＝10∶0.3展开剂，进行薄层色谱分析，在紫外254nm波长下，所有样品的Rf一致，这表明样品组成无分解，性质稳定。
本发明进一步公开了含有式(I)化合物或其溶剂化合物或其水合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖症药物中的应用。
图1为式(I)化合物的结构式；图2为盐酸吡格列酮差示扫描量热法图谱；图3吡格列酮钠盐差示扫描量热法图谱。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，本发明的式(I)化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更进一步确证其结构。其中盐酸吡格列酮的制备方法可参见US4687777。
实施例1合成方法取盐酸吡格列酮1.9g(0.05mol)加入到15ml无水乙醇中，温热至全溶，0.11g(0.05mol)金属钠和2ml无水乙醇制成溶剂加入到吡格列酮乙醇液中(室温)振荡片刻，有大量沉淀，冰水浴2小时，抽滤，少量水、乙醇洗，干燥，得1.2g吡格列酮。
实施例2取上述吡格列酮1.07g加入50ml无水乙醇，在加入与吡格列酮等摩尔的甲醇钠，回流10分钟，浓缩，残留液加入10ml乙醚，冷却过滤，得到的固体物用乙醇精制，得吡格列酮钠盐(差示扫描量热法图谱见附图3)0.8g，熔点264℃。鉴别方法灼烧产生黄色火焰，证明产物为钠盐。
其溶剂化合物或其水合物分别指的是式(I)化合物在有机溶剂溶解或其在水中溶解。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明的式(I)化合物中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例1片剂(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮钠盐 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 15g(4)羧甲基纤维素钙 44g(5)硬脂酸镁 1g125g1000片将(1)，(2)，(3)和30g的(4)合并在一起用水调匀真空干燥，随后被制粒。制成的颗粒与14g的(4)和1g的(5)混合，用压片机制成1000片，片直径为6mm，每片含主药15mg。
实施例2胶囊(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮钠盐 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 35g(4)羧甲淀粉钠 6g(5)微晶纤维素 6g(6)微粉硅胶 2g1000粒将(1)，(2)，(3)、(4)、(5)分别粉碎，过100目筛，合并在一起混匀，20％乙醇制材，过20目筛制粒，真空干燥后，加入(6)，装入1000粒胶囊。每粒胶囊含主药15mg。
实施例3片剂(1)-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮钾盐 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 15g
(4)羧甲基纤维素钙 44g(5)硬脂酸镁 1g125g1000片将(1)，(2)，(3)和30g的(4)合并在一起用水调匀真空干燥，随后被制粒。制成的颗粒与14g的(4)和1g的(5)混合，用压片机制成1000片，片直径为6mm，每片含主药15mg。
实施例4胶囊(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮钾盐 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 35g(4)羧甲淀粉钠 6g(5)微晶纤维素 6g(6)微粉硅胶 2g1000粒将(1)，(2)，(3)、(4)、(5)分别粉碎，过100目筛，合并在一起混匀，20％乙醇制材，过20目筛制粒，真空干燥后，加入(6)，装入1000粒胶囊。每粒胶囊含主药15mg。
权利要求
1.具有下述结构的式(I)化合物或其溶剂化合物或其水合物 其中M+表示药学上可接受的金属阳离子，n为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中M+为碱金属或碱土金属阳离子。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其M+为钠、钾、钙、镁离子。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物为5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮钠盐或钾盐；5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮钙盐或镁盐。
5.一种含有2mg-60mg权利要求1所定义的式(I)化合物及一种或多种药用载体的药物组合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中的组合物为片剂、胶囊、溶液、注射液、栓剂、贴剂、软膏。
7.一种含有权利要求1所定义的式(I)化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖症药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了具有式(I)的化合物，其中M+表示药学上可接受的金属阳离子，n为1－4的整数。其所公开的式(I)化合物具有良好的水溶性，可大量而有效地制备各种制剂。本发明进一步公开了含有2－60mg式(I)化合物的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防高血糖症药物中的应用。
文档编号A61K9/08GK101041659SQ20061001336
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月24日 优先权日2006年3月24日
发明者王浩, 刘长义, 靳朝东, 史可吟, 马荣裕 申请人:天津药物研究院