专利名称：：连翘酚口服制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体地说是一种用中药连翘提取物连翘酚制备的、具有抗菌、抗病毒作用的药物及其制剂。
背景技术：
：连翘(FructusForsythiae)为木犀科连翘属植物。在我国传统古方中，常用连翘的果实入药，与其它清热解毒类药物共同使用，以起到清热解毒、散结消肿的作用。目前国内外学者对连翘化学成分及药理研究较多，其中，对抗菌抗病毒的活性研究尤为显著，并发现从连翘中提取的连翘酚(forsythol)有较强的抗菌抗病毒作用。但是，目前市场上所售含有连翘的成药如银翘解毒丸、银翘解毒片等，只检出咖啡酸，而连翘中最具有抗菌活性的成分却常不能检出，致使连翘不能最大限度地发挥抗菌抗病毒作用，考虑可能是被高温或强酸碱破坏。本发明人之前已经发明了连翘酚的提取方法，就是将连翘原材料水蒸馏提取，滤过，浓縮，加入硅藻土拌匀，晾干；用70-80%的乙醇，超声提取晾干后的硅藻土，合并醇溶液，浓縮；上大孔树脂，水洗后，用80-90%的乙醇解吸附，浓縮，千燥，即得连翘酚，这一提取技术已于2005年10月28日申请了中国发明专利，申请号为200510030815.5。当然对连翘酚的提取方法还可以是文献上常规使用的冷提法以甲醇、乙醇或水为溶剂，冷浸过夜后超声提取，(崔燕岩，冯少勇，赵光，等.连翘有效成分的HPLC法测定[J].药学学报，t992，27(8):603.)。
发明内容本发明的目的是提供一种以连翘酚为活性成分的口服制剂药物。本发明是通过以下方法实现的连翘酚与药用辅料的比为l:0-10，根据相关的制剂技术制备成医学上可接受的各种口服制剂。该药物制剂所使用的药用辅料，为医学上可以接受的各种常规药用辅料，如黏合剂、填充剂、基质、冷凝剂、矫味剂、润滑剂、抗氧化剂、表面活性剂等。连翘酚与药用辅料的优选比为1:l-6。连翘酚与药用辅料的最优比为1:2-4。连翘酚片剂及其制备方法为药物的活性成分即连翘酚细粉过100-150目筛，与乳糖、糊精混合，2%羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁混匀压片。连翘酚胶囊剂及其制备方法为将连翘酚直接装入胶囊壳或者连翘酚与乳糖、糊精等混合制粒之后，装入胶囊壳中即可。连翘酚滴丸及其制备方法为基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合，置于罐中，90。C加热使其熔融，再加入连翘酚，混合均匀。滴丸机贮药室恒温至9(TC，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的液态石蜡冷却剂调节温度约为1(TC，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入液态石蜡冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。连翘酚软胶囊及其制备方法为连翘酚软胶囊是由囊壳和内容物组成的。囊壳的制备是将明胶、甘油、水按照常规的方法，加入羟苯乙酯、VE、氧化铁棕、山梨醇等制成。内容物是药物活性成分与聚乙二醇400、甘油、吐温-80等介质混和制备而成。本发明的优点l.该中药制剂的药物活性成分是由连翘酚组成，保留了连翘的抗菌、抗病毒作用，很大程度发挥了药物的作用。2.用连翘酚制作成各种制剂，能够最大程度保护药物治疗活性，服药量小。3.如果制成软胶囊剂型，适合于市场需求并能够工业化大生产，还可以掩盖药材本身的不良气味。药效学实验体外抗流感乙病毒药效学试验一、实验材料本发明药物、利巴韦林(山东鲁抗辰欣药业有限公司，规格为50mg/ml，批号050527301)、银翘解毒颗粒(四川太极集团四川锦阳制药有限公司，批号国药准字251022397)。二、病毒毒种及细胞流感病毒甲型(1995.All:32094)、流感病毒乙型(1995.All:32094)，引自中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所毒种室。MDCK(狗肾细胞系，为流感病毒宿主细胞株)，引自中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所流感病毒研究室。三、方法将流感甲、乙型病毒分别接种于MDCK细胞上，加无血清1640培养液后置37°C、5。/。C02条件下培养，在96h(出现90%以上的病变)后，反复冻融3次后吹打离心，定量分装，-801:冰箱冻存备用。病毒毒力测定结果为流感甲、乙型病毒TCID50分别为10-3、10-4/ml。四、药物抑毒试验将药物用无血清1640培养液分别作5倍系列稀释后，按稀释度顺序横向接种于96板孔中的单层细胞上，同时阳性对照药利巴韦林自原液(50mg/ml)开始做5倍比系列稀释，银翘解毒颗粒配制成250mg/ral作为原液开始做5倍比稀释，用以上平行方法进行实验作为抗病毒效果的参照，培养96h病毒对照出现90%以上的病变后，将板孔内液体吸弃，加1%中性红染色，在540nm波长测定OD值，计算并比较各组抑毒指数。五、结果本发明药物能够明显抑制流感甲、乙型病毒在MDCK细胞上的增殖，抑毒指数分别为30和110，高于阳性对照药利巴韦林和银翘解毒颗粒，是利巴韦林的6.5倍，是银翘解毒颗粒的ll倍。即在体外发明药物对流感甲、乙型病毒具有明显的抑制作用。解热药效学试验名称大肠杆菌内毒素致热家兔的解热试验分组发明药物高剂量组取连翘酚加花生油配制成13.2mg/ml混悬液，临用临配。10ml/kg灌胃，相当于临床人用8倍量。发明药物中剂量组取上述大剂量组混悬液用花生油稀释一倍即可，临用临配。10ml/kg灌胃，相当于临床人用4倍量。发明药物低剂量组取上述中剂量组混悬液用花生油稀释一倍即可。10ml/kg灌胃，临用临配，相当于临床人用2倍量。银翘解毒颗粒阳性对照组(以下简称银翘对照组)将适量银翘解毒颗粒加水稀释至0.3g/ml混悬液，临用临配。10ml/kg灌胃，相当于临床人用4倍量。生理盐水组(以下简称NS组)灌胃与药物组等体积蒸馏水。实验方法家兔30只，按基础体温分层随机分为5组，分别为NS组、发明药物低、中、高剂量组及银翘对照组。给药前，每30min测体温1次，连续2次，取平均值作为基础体温，给药后lh，每兔均从耳缘静脉给予动物注射大肠杆菌内毒素200ng/ml(lml/kg)，于内毒素攻击后1、2、3、4及6h各测体温1次。结果显示，与NS组比较，发明药物低剂量组给药0.5h后即出现显著性差异(P〈0.05)，给药2h至试验结束，均出现极显著性差异(P〈0.01);发明药物中剂量组给药2h后与NS组比较有显著性差异(P〈0.05)，给药3h后至试验结束均出现极显著性差异(P〈0.01);发明药物高剂量组与NS组比较在给药3h后至试验结束均出现极显著性差异(P〈0.01);银翘对照组与NS组比较在给药2h后出现显著性差异(P〈0.05)，给药3h后至试验结束均出现极显著性差异(P〈O.OD。结果见表l:表1大肠杆菌内毒素致热家兔的解热试验给药后各时相体温变化(。C，X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注^NS组比较，*P<0.05，**P<0.0抗炎药效学试验名称二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎试验分组发明药物高剂量组取连翘酚加花生油配制成33mg/ml混悬液，临用临配，相当于临床人用20倍量。发明药物中剂量组取上述大剂量组混悬液用花生油稀释一倍即可,临用临配，相当于临床人用10倍量。发明药物高剂量组取上述中剂量组混悬液用花生油稀释一倍即可，临用临配，相当于临床人用5倍量。银翘解毒颗粒阳性对照组(以下简称银翘对照组)将适量银翘解毒颗粒加水稀释至0.75g/ml混悬液，相当于临床人用IO倍量。生理盐水组(以下简称NS组)灌胃与药物组等体积蒸馏水。实验方法取雄性小鼠60只，随机分5组，g口NS组、银翘对照组、发明药物低、中、高剂量组，10ml/kg连续给药4天，末次给药后30min每只小鼠左耳涂二甲苯50ul，右耳作空白对照，致炎15min后将小鼠脱颈椎处死，剪下两耳，用打孔器(直径7mm)分别在两耳同一部位打下耳片，称重，计算肿胀度和肿胀抑制率。结果显示，空白对照组小鼠左耳红肿，耳肿胀度高达0.0148土0.0016g，而发明药物高、中、低剂量组小鼠及银翘解毒颗粒对照组的耳肿胀度均小于NS组，且与NS组比较中剂量有极显著性差异(PO.Ol)。结果见表2:表2二甲苯致小鼠耳肿胀给药后的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具体实施例方式下面列举实施例，对本发明的制备方法进一步说明。实施例l:(片剂)药物的活性成分即连翘酚细粉90g过100-150目筛，与乳糖700g、糊精100g混匀，2%羟丙甲纤维素乙醇溶液80g作为粘合剂制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀压片。实施例2:(片剂)药物的活性成分即连翘酚细粉140g过100-150目筛，与乳糖650g、糊精100g混匀，2%羟丙甲纤维素乙醇溶液80g作为粘合剂制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀压片。实施例3:(片剂)药物的活性成分即连翘酚细粉200g过100-150目筛，与乳糖600g、糊精100g混匀，2%羟丙甲纤维素乙醇溶液70g作为粘合剂制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁30g混匀压片。实施例4:(胶囊)将连翘酚直接装入胶囊壳中，使每粒含有0.3g连翘酚，即得。实施例5:(胶囊)连翘酚细粉500g过100-150目筛，与乳糖400g、糊精100g混匀，2%羟丙甲纤维素乙醇溶液作为粘合剂制成颗粒，整粒后装入胶囊壳中。实施例6:(软胶囊制剂)囊壳将明胶、甘油、水以0.25-0.75:1:0.4-0.8的比例，按照常规的方法，加入羟苯乙酯、VE、氧化铁棕、山梨醇等制成。内容物取聚乙二醇400400g和甘油20g，混合均匀，渐次加入连翘酚110g，充分搅拌均匀，搅拌均匀后过100目筛即得囊内容物。内容物经过囊壳包合轧制即得软胶囊。实施例7:(软胶囊制剂)囊壳将明胶、甘油、水以0.25-0.75:1:0.4-0.8的比例，按照常规的方法，加入羟苯乙酉旨、VE、氧化铁棕、山梨醇等制成。内容物取聚乙二醇400500g和甘油30g，混合均匀，渐次加入连翘酚200g，充分搅拌均匀，，搅拌均匀后过100目筛即得囊内容物。内容物经过囊壳包合轧制即得软胶囊。实施例8:(滴丸)称取聚乙二醇4000250g和聚乙二醇6000150g混合，置于罐中，卯。C加热使其熔融，再加入200g连翘酚，混合均匀。滴丸机贮药室恒温至90'C，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的液态石蜡冷却剂调节温度约为1(TC，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入液态石蜡冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。.实施例9:(滴丸)称取聚乙二醇4000250g和聚乙二醇6000200g混合，置于罐中，90。C加热使其熔融，再加入250g连翘酚，混合均匀。滴丸机贮药室恒温至9(TC，将上述药液输入贮药室，并将冰箱中预冷的液态石蜡冷却剂调节温度约为12.5t:，倒入冷却柱中。开启贮药室开关，使药液以适当的速度滴入液态石蜡冷却液中。滴制完毕，于收集口收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即可。权利要求1.一种连翘酚口服制剂，其特征在于以连翘酚为活性成分与药用辅料制备成的医学上可接受的各种口服制剂。全文摘要本发明涉及一种具有抗菌、抗病毒作用的中药连翘提取物组成的药物。具体地说是以连翘提取物连翘酚为活性成分组成的药物，配以相关的辅料，可以制备成医学上可接受的各种口服剂型，特别是滴丸和软胶囊。本发明既保留了连翘的抗菌、抗病毒作用，又充分节约并利用了药材，最大程度发挥了药物的作用，服用量小。文档编号A61K9/20GK101108208SQ20061002908公开日2008年1月23日申请日期2006年7月18日优先权日2006年7月18日发明者胡惠平申请人:烟台天正药业有限公司