专利名称：聚己内酯－聚乙二醇嵌段共聚物及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种带有磷酰胆碱端基的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，该共聚物的制备方法及其在高分子材料表面的生物相容性改性中的应用，属于生物医用材料领域。
背景技术：
随着生物医学工程技术的飞速发展，大量用高分子材料制备的人工器官和医疗器械开始受到重视并有部分已用于临床，尤其是在与血液循环系统相关的领域，诸如人造血管、人工瓣膜和血管内支架等逐步得到深入研究和应用，但是其效果却往往因形成血栓而显得并不十分理想。因而，寻找一种既具有良好的力学机械性能、加工性能、耐老化性能等，同时又具有良好的血液和组织相容性的材料成了这个领域一个倍受关注的课题，但能兼备上述两种性能的理想材料屈指可数。
一种材料与生物体接触以后，生物体的免疫系统会作出一系列本能的识别和判断，理想的状态是经过短暂的排异反应后实现与生物体的融合，但多数情况下则往往导致急性的组织坏死和慢性的癌变，一种较能为人接受的结果是植入物被包囊膜包裹，然后与生物体长期共存，这也是目前生物医学领域对生物医用材料力所能及的一个目标。而当材料与血液直接接触时，在材料表面几秒钟内就首先出现血浆蛋白(白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原等)的吸附，随后血小板开始粘附、聚集、变形，凝血系统、纤溶系统被激活，最终形成血栓。以上所有这些识别与判断往往基于材料的表面性质，尤其是在与血液直接相关的血液相容性方面，材料的表面性质是一种材料是否具有血液相容性的决定性因素。因而，优化材料表面性能成了一种使材料既保持原有的机械性能、加工性能、耐老化性能，而又同时满足组织/血液相容性要求的快速而有效的方法。这种优化包括两种方法一是利用表面吸附的原理，将具有组织/血液相容性的物质或基团涂覆到材料表面来实现改性；另一种方法则是利用化学接枝原理将所需的组织/血液相容性的物质或基团利用化学键连接到材料表面来实现改性。
改变一种材料的表面性质其实就是要实现材料的表面(包括化学组成和物理状态)与材料本体的差别化，这种差别可以简单地用涂覆的方法来实现，比如在一个亲水的材料表面只要简单地涂抹一层油，利用油与材料之间的分子间作用力将油吸附在材料表面，就可以实现材料表面暂时的疏水。表面涂覆方法改性材料表面使其具有组织/血液相容性就利用了这一原理，这种方法最大的好处就在于简单、快捷而且对材料本体的选择性不是特别明显，因而在一些暂时性的应用上得到了发展。但由于涂覆在材料表面的物质与材料本体之间的吸附作用总是存在着吸附和解吸的平衡，当改性后的材料表面遇到不同的环境时，往往会发生解吸，甚至仅仅随着时间的延长，所吸附的物质也会逐渐脱落，从而影响了材料表面性质的持久有效，这也是这种方法最大的缺点和不足。这些缺点限制了这种方法在需要较长时间发挥作用的场合的应用。
化学接枝改性材料表面的方法则正好克服了表面涂覆法不能持久改性的缺点，可以将具有组织/血液相容性的物质或基团利用化学键牢固地固定在材料表面，从而实现对材料表面的永久改性。在过去的几十年间，已经有大量有关这方面的研究报道，所涉及的材料包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯腈(PAN)、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚酯(PET)、聚醚砜(PES)、聚吡咯(PPy)、硅橡胶、纤维素、壳聚糖等各种高分子材料，目的无非是使材料表面惰性化、在材料表面负载抗凝血物质和材料表面的仿生化等。
对于绝大多数高分子材料来说，其表面对于化学反应往往表现得并不活泼甚至是完全惰性的，要在材料表面接枝上有利于组织和血液相容的物质或者基团并不容易，要达到这样的目的，往往需要至少三个步骤1、在材料表面产生可以参加化学反应的活性点，如产生自由基或出现相应的可反应基团。这一步往往需要比较激烈的条件，已知的方法包括臭氧处理、辉光放电、激光蚀刻、高能辐照、低温等离子体处理等方法。这些处理在产生所需的活性点的同时，或多或少地会对材料本体性质造成影响；2、在第一步产生的活性点上接枝一个间隔物质或基团。在第一步反应产生的活性点上，如果直接接枝所需的活性物质如肝素、磷脂、蛋白质等，则往往由于活性物质的构象转变受到限制而难以发挥作用，因而需要在活性物质和活性点之间再连接具有一定长度的间隔基，这样的间隔基一方面保证活性物质与材料活性点之间的牢固连接，另一方面往往需要其具有一定的亲水性，以便在生物体环境下可以自由伸展和运动来保证其末端的活性基团具有足够的构象调整自由度，从而保证其性能的发挥，通常使用的间隔基是具有一定分子量的亲水性生物相容性高分子，如聚乙二醇(PEG/PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；3、在间隔基的末端，再经过化学反应最终接枝所需的生物亲合性物质如肝素、磷脂、蛋白质等。
最终，化学接枝高分子材料表面至少需要三步化学反应，而且，由于各种材料的特异性，所需的步骤甚至更多，更为繁琐。
比较表面涂覆和化学接枝两种改性材料表面的方法，表面涂覆方法具有简便、快捷的优点，但对材料表面改性的持久性不足；而化学接枝方法可以实现持久的材料表面改性，但过程繁琐而且普适性差，几乎对每一种需改性的材料都需要一系列特定的化学反应来实现。
针对上述问题，本发明提出用一种自组装的方式将连接了功能基团的柔性聚合物通过自组装，象“钉钉子”一样“钉入”需改性的材料，通过选择适当的“钉子”材料，既提供功能基团在材料表面的牢固连接，又提供对于多种材料都适用的简便、快捷的改性方式。这种方法可以用图1所示的模型示意说明。其中1是嵌段聚合物上连接的功能基团，是具有生物相容性的物质，如磷脂、肝素、蛋白质等物质；2是嵌段聚合物中的一段，其特点是具有生物相容性并在生物体的水环境中是柔性的，从而保证功能基团的自由，通过与“钉子”的化学键连接可以保证功能基团不从被改性的材料表面脱落；3是嵌段聚合物中的另一段，即模型中所谓的“钉子”，是具有生物相容性(Bio-compatible)和聚合物相容性(Polymer-compatible)的两亲性聚合物，2、3通过化学键连接形成嵌段聚合物；4是被改性的高分子材料。
实现这样一个模型的关键是带有功能端基的嵌段聚合物及其制备方法和在高分子材料生物相容性改性中的应用方法。本发明所涉及的嵌段聚合物是由-聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEO)构成的两嵌段聚合物，PCL段的分子量是1000-100000不等，PEO段的分子量是400-5000不等，功能端基R是具有不同结构的烷基磷酰胆碱，带有功能端基的嵌段聚合物可以记作PCL-PEO-R。
PCL-PEO-R的制备是将已经公知的PCL、PEO、烷基磷酰胆碱的合成方法加以合理改进和组合，通过选择特定的起始剂进行两次阴离子开环聚合和端基的化学反应合成的。
利用PCL-PEO-R嵌段聚合物对高分子材料的改性可以通过与不同高分子材料的共混或对高分子材料进行表面处理进行。
本发明即公开了这样一种嵌段聚合物及其制备方法，同时还公开了利用PCL-PEO-R嵌段聚合物对高分子材料的生物相容性改性应用。
发明内容
1、发明目的本发明的目的是公开一种带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R，PCL段的分子量是1000-100000不等，PEO段的分子量是400-5000不等，功能端基R是具有不同结构的烷基磷酰胆碱基。
本发明的另一个目的是公开上述带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的制备方法，该合成过程是将已经公知的PCL、PEO、烷基磷酰胆碱的合成方法加以合理改进和组合，通过选择特定的起始剂进行两次阴离子开环聚合和端基的化学反应合成的。
本发明的另一个目的是公开利用上述带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R对多种高分子材料进行生物相容性表面改性的方法，该改性方法是通过将PCL-PEO-R与不同的高分子材料进行共混或表面处理来进行的。
2、技术方案本发明的目的可以通过以下措施来达到。
本发明所公开的带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R具有如下所示的结构式。其中，PCL链段的聚合度用m表示，在10-1000之间，对应的分子量约1000-100000不等；PEO链段的聚合度用n表示，在10-100之间，对应的分子量约400-5000不等；叔胺N原子与PEO间隔基团是由2-10个碳原子组成的烷基，优选的碳原子数是2-4个；叔胺N原子上的另外两个烷基可以是相同或不同的甲基或乙基；构成烷基磷酰胆碱的烷基醇是由1-20个碳原子组成的直链或支链的饱和或不饱和的烷基醇，其中根据需要还可以带有1个或多个羟基、卤素(Cl、Br、I)等基团。
m＝10-1000；n＝10-100；x＝2-10；R1，R2＝CH3，CH2CH3R3＝CH3，(CH2)yCH3(y＝1-20)本发明所公开的带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的合成方法包括三个步骤第一步合成一端羟基，另一端带有叔胺基团的PEO；第二步在PEO的羟基一端合成PCL链段；第三步利用叔胺基团的化学反应连接需要的烷基磷酰胆碱基团，合成路线如下式所示。
详细的合成步骤说明如下第一步合成一端羟基，另一端带有叔胺基团的PEO。
环氧乙烷在阴离子作用下开环合成PEO是公知的技术。本发明选用特殊的带有叔胺基团的烷基醇为起始剂，在阴离子作用下开环合成一端羟基、一端叔胺基的PEO。合成过程是先将经仔细干燥的含有叔胺的烷基醇与金属钠、KOH等阴离子引发剂反应并脱去水制得相应的醇盐，然后加入高压釜中，仔细脱除氧和水后密闭并一次或分多次投入需要量的环氧乙烷，在60-120℃反应至环氧乙烷消耗完成，取出加入酸中和，精制后得到一端羟基、一端叔胺基的PEO。用红外光谱(FTIR)、核磁共振谱(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)等方法对所得到的产物进行表征。
第二步合成PCL-PEO-R嵌段聚合物中的PCL链段。
将第一步制备的PEO与需要量的经仔细干燥后的ε-己内酯混合加入封管中，加入少量辛酸亚锡催化剂，反复充N2、抽真空3次后在真空下密封封管，将封管置140℃下反应至少72小时后降温，取出溶解在氯仿溶剂中，然后滴入冷异丙醇溶剂中沉淀，重复上述过程一次后得到PCL-PEO嵌段聚合物。用红外光谱(FTIR)、核磁共振谱(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)等方法对所得到的产物进行表征。
第三步叔胺基团的化学反应连接需要的烷基磷酰胆碱基团。
烷基磷酰胆碱基团与PCL-PEO嵌段聚合物的连接是利用烷氧基氧磷杂环烷烃与PEO末端的叔胺开环反应制得的。烷氧基氧磷杂环烷烃需事先根据公知的技术合成，其路线是将二醇与PCl3反应得到氯化二氧磷杂环，经氧气氧化得到氯化氧代二氧磷杂环，再与带有或不带有羟基或卤素的饱和或不饱和烷基醇反应在碱性环境中脱去氯化氢得到烷氧基氧磷杂环烷烃。经FTIR、NMR等方法确定结构后与PCL-PEO在室温或略加热的有机溶剂中反应1天到1周的时间，加入沉淀剂沉淀出产物，并经溶剂反复洗涤去除未反应的烷氧基氧磷杂环烷烃，得到目标带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R产物。用红外光谱(FTIR)、核磁共振谱(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)等方法对所得到的产物进行表征。
本发明公开的利用上述带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R对多种高分子材料进行生物相容性表面改性的方法，包括将PCL-PEO-R与高分子材料共混加工或将高分子材料在PCL-PEO-R溶液中进行吸附、涂覆并经热处理来进行。可以用于改性的高分子材料包括聚氨酯、聚烯烃如聚氯乙烯、聚酯如聚己内酯、天然聚合物如纤维素等。相应的共混操作可以采用公知的共混手段，如熔融加工、高速捏合、溶液共混等方法进行；表面处理则可以将PCL-PEO-R的溶液喷涂到高分子材料表面后挥发去溶剂并经热处理得到，或者将高分子材料浸入PCL-PEO-E溶液中一段时间取出后干燥并经热处理来完成。所得到的高分子材料经表面蛋白吸附、力学性能测量等手段进行表征。
3、有益效果本发明公开的带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R和制备方法以及将这种聚合物用于高分子材料表面改性的方法可以应用在生物医用材料的组织/血液相容性相容性改性领域，有别于前文中提到的化学接枝和直接涂覆法。本发明的优点是(1)PCL-PEO-R嵌段聚合物中PCL链段与多种高分子材料具有良好的相容性，同时又是一种缓慢降解的生物医用材料；PEO链段则是普遍采用的生物医用材料；磷酰胆碱是生物体内本身就存在的物质，而且烷基磷酰胆碱基团的引入可以进一步增强PCL-PEO聚合物在组织/血液相容性方面的性能；三种化合物都是具有良好的生物相容性的材料，可以保证材料的生物相容性，有利于最终应用。(2)利用同一种该嵌段聚合物可以实现对多种高分子材料的表面改性，具有明显的普适性，避免了对高分子材料进行表面改性中根据不同材料需要进行的烦琐的化学反应步骤。(3)与通常的表面涂覆方法改性高分子材料表面类似的技术一样，利用本发明的PCL-PEO-R嵌段聚合物，可以简单、快捷地实现对所需材料的改性，降低相应的材料生产成本。(4)利用该嵌段聚合物中一部分链段与多种高分子材料同时具有的良好的相容性，保证其像“钉子”一样“钉入”高分子材料表面，不至于在短时间内脱落而失去改性所赋予的组织/血液相容性，满足相关领域的需求。
四
图1是带有功能端基的嵌段共聚物对高分子材料进行表面生物相容性改性模型。其中1是嵌段聚合物上连接的功能基团；2是嵌段聚合物中的一段；3是嵌段聚合物中的另一段，2、3通过化学键连接形成嵌段聚合物；4是被改性的高分子材料。
图2是PEO、PCL-PEO的凝胶渗透色谱图。
图3是PCL-PEO-R的31p-NMR谱图。
五具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但实施例的描述不对本发明的保护产生任何限制。
1、PCL-PEO-R中PEO段α-羟基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚的合成取经干燥、重蒸精制的二甲氨基乙醇30.6g，加入1.3g去除表面杂质的新钠反应生成二甲氨基乙醇钠溶液置干燥器中密封保存备用。
在约0℃下经仔细干燥的配置机械搅拌和内冷却盘管的不锈钢高压釜中加入上述二甲氨基乙醇钠溶液14g(其中含钠0.5g)，环氧乙烷456g(PEO设计分子量3000)，经氮气吹扫置换空气后密封反应釜，以300rpm的速度开始搅拌，逐渐升温聚合，通入冷却水，仔细控制冷却水流量使反应体系中的温度保持在80-85℃，反应釜内压力最高达到0.7MPa，约3-4hr后压力降低到0.04MPa时停止反应，冷却、卸压后打开反应釜，在产物中加入少量水(～5mL)、酸性白土，重新升温到约110℃并在搅拌下抽真空脱水30min，趁热抽滤后得到α-羟基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚粗产品412g。
将所得粗品溶于四氢呋喃中使成均匀溶液，然后逐滴滴加到10倍量的冷(-5℃)无水乙醚中使沉淀然后过滤，滤出物再经5倍量的冷无水乙醚洗涤、抽滤，真空干燥后得到精制的α-羟基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚产品。
2、PCL-PEO-R中PCL-PEO段的合成取前述α-羟基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚在干燥苯中回流数小时，常压蒸出苯以带走水，置P2O5真空干燥器中保存备用。ε-己内酯经CaH2干燥至少48hr后在用前减压(62℃，～1mmHg)蒸出。
根据设计分子量的不同，在三只封管中分别加入前述仔细干燥的α-羟基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚3g、1.5g、1g，然后分别加入7g、8.5g、9gε-己内酯和辛酸亚锡各一滴，经抽真空充干燥氮气至少3次后在真空下封管，掩埋在140℃沙浴中聚合72hr后，停止加热，随炉冷却。所得PEO-PCL自封管取出后分别溶于20mL CHCl3中，然后在搅拌下滴加到200mL已冷至-5℃的异丙醇中沉淀，得到淡黄色至白色固体粉末，抽滤后置真空干燥器中抽干得到PEO-PCL嵌段聚合物，总分子量分别约为10000，20000和30000。各样品在GPC谱图上只观察到一个单一峰，说明得到的是嵌段聚合物而不是PEO与PCL的共混物。GPC谱图如图2所示。
3、2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(MEP)的合成2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷按如下所示合成路线合成。具体的合成方法是 在干燥的500mL四颈瓶上装配磁力搅拌、恒压滴液漏斗、温度计和回流冷凝管，加入PCl3138g(1mol)、CH2Cl2150mL。在恒压滴液漏斗中加入乙二醇62g(1mol)，于室温下将乙二醇逐滴滴加入四颈瓶中，反应剧烈进行并伴有大量HCl放出。控制乙二醇的滴加速度使反应平稳进行，在2～3hr中滴加完成，然后继续在室温下搅拌反应2hr。随后逐渐升温反应体系首先使CH2Cl2蒸出(42℃)，然后减压蒸馏收集70℃时的无色透明馏出物，得到CDP 80.7g，收率约64％。
在250mL单口烧瓶中加入前述CDP和150g用钠回流干燥过的苯，向溶液中一个泡一个泡地鼓进O2至反应液不再增重后停止反应，升温先减压蒸去苯，再减压蒸馏收集1mmHg下122-124℃的馏分，得到无色透明液态产物即COP66.5g，收率约73％。样品红外谱图与标准谱图相同。
在干燥的四颈瓶中加入甲醇17g(0.53mol)，无水三乙胺53.3g(0.53mol)，无水THF 320mL，置冰盐浴中搅拌下降温至-10℃左右。另取干燥的恒压滴液漏斗，装COP 76g和无水THF 40mL，逐滴加入反应体系中，立即出现三乙胺盐酸盐白色沉淀，温度也有所升高。控制滴加速度使反应体系维持在5℃以下，在约2.5hr中滴加完成。滴加完毕后继续搅拌反应1hr后撤去冰盐浴使反应体系自然升温到室温继续搅拌反应2hr后结束反应。抽滤除去三乙胺盐酸盐沉淀，用250mLTHF分三次洗涤滤饼，合并母液后置50℃油浴中减压蒸馏除去溶剂THF，然后继续升温油浴至60℃用油泵减压蒸馏2hr后在减压条件下冷却到室温，蒸馏瓶中残留的淡黄色透明液体即为MEP，计68.9g，收率约94％。
4、带有甲基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的合成分别取(2)中制备的不同分子量的PCL-PEO各1g溶于10mL THF中，再各加0.2g(3)中制备的MEP，于40搅拌反应一周后结束反应。将反应体系分别滴加到100mL已冷至-5℃的异丙醇中沉淀，抽滤后用冷乙醚反复洗涤滤饼多次后真空干燥得到目标产物PCL-PEO-R。产物溶解在CDCl3中测定31P-NMR，观察到明显的磷元素的峰，说明所需的甲基磷酰胆碱端基已连接到嵌段聚合物上。31p-NMR谱图如附图3所示。
5、PCL-PEO-R用共混法添加到聚氨酯中改性聚氨酯材料将以聚己内酯为软段的热塑性聚氨酯溶于DMF中配制成浓度0.1g/mL的溶液备用，另取前述总分子量30000的PCL-PEO-R溶解在DMF中配制成浓度0.3g/mL的溶液，分别取两种溶液10mL和1mL在小烧杯中混合均匀，减压脱泡后置直径65mm，深5mm的聚四氟乙烯培养皿于40℃挥发掉溶剂DMF，得到透明薄膜。将薄膜切割成直径6mm的小圆片，在0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中浸泡一夜后浸入125I同位素富集的纤维蛋白原溶液中，用PE公司的1840伽马计数仪测定试样上吸附的蛋白质分子数量，与不添加PCL-PEO-R的同样条件下制得的纯聚氨酯试样比较，空白样品吸附蛋白质数量为0.725g/cm2，改性后的试样吸附蛋白质数量是0.6g/cm2，降低了17％。
按同样方法，分子量10000的PCL-PEO-R在添加量为5％时，改性后试样的蛋白质吸附数量是0.492g/cm2，降低了32％。
6、PCL-PEO-R用共混法添加到聚氯乙烯中改性聚氯乙烯将聚氯乙烯溶于THF中配制成浓度0.17g/mL的溶液备用，另取前述总分子量20000的PCL-PEO-R溶解在DMF中配制成浓度0.2g/mL的溶液，分别取两种溶液10mL和1.5mL在小烧杯中混合均匀，减压脱泡后置直径65mm，深5mm的聚四氟乙烯培养皿于室温下挥发掉溶剂，得到半透明薄膜。将薄膜切割成直径6mm的小圆片，在0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中浸泡一夜后浸入125I同位素富集的纤维蛋白原溶液中，用PE公司的1840伽马计数仪测定试样上吸附的蛋白质分子数量，与不添加PCL-PEO-R的同样条件下制得的纯聚氯乙烯试样比较，空白样品吸附蛋白质数量为0.675g/cm2，改性后的试样吸附蛋白质数量是0.301g/cm2，降低了55％。
7、PCL-PEO-R用表面处理法添加到聚氯乙烯中改性聚氯乙烯薄膜将带有甲基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R溶解在甲醇/丙酮混合溶剂(体积比1∶2)中配制成1％-10％(wt/V)的溶液，取商品聚氯乙烯薄膜切割成直径6mm的小圆片，投入上述溶液中浸泡一小时后取出置滤纸上晾干，然后真空抽除溶剂1小时后于85℃的烘箱中热处理1小时，用(5)中的测定方法测定蛋白质的吸附数量，结果表明，改性后的聚氯乙烯吸附蛋白质的数量明显降低，最高降幅达70％以上。
权利要求
1.一种聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是其结构式表示如下 m＝10-1000；n＝10-100；x＝2-10；R1，R2＝CH3，CH2CH3R3＝CH3，(CH2)yCH3(y＝1-20)PCL段的分子量为1000-100000，PEO段的分子量为400-5000，R为具有不同结构的烷基磷酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是叔胺N原子与PEO间隔基团是由2-4个碳原子组成的烷基。
3.根据权利要求1所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是构成烷基磷酰胆碱的烷基醇是由1-20个碳原子组成的直链或支链的饱和或不饱和的烷基醇，其中根据需要还可以带有1个或多个羟基、卤素Cl、Br、I等基团。
4.如权利要求1所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是该制法包括以下步骤(1)合成一端羟基，另一端带有叔胺基团的PEO；(2)在PEO的羟基一端合成PCL链段；(3)利用叔胺基团的化学反应连接需要的烷基磷酰胆碱基团。
5.根据权利要求4所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步骤(1)的方法是选用带有叔胺基团的烷基醇为起始剂，在阴离子作用下开环合成一端羟基、一端叔胺基的PEO。
6.根据权利要求5所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是先将经仔细干燥的含有叔胺的烷基醇与金属钠、或氢氧化钾阴离子引发剂反应并脱去水制得相应的醇盐，然后加入高压釜中，脱除氧和水后密闭并一次或分多次投入需要量的环氧乙烷，在60-120℃反应至环氧乙烷消耗完成，取出加入酸中和，精制后得到一端羟基、一端叔胺基的PEO。
7.根据权利要求4所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步骤(2)的方法是将步骤(1)制备的PEO与需要量的经仔细干燥后的ε-己内酯混合加入封管中，加入少量辛酸亚锡催化剂，反复充N2、在真空下密封封管，将封管置140℃下反应至少72小时后降温，取出溶解在氯仿溶剂中，然后滴入冷异丙醇溶剂中沉淀，重复上述过程一次后得到PCL-PEO嵌段聚合物。
8.根据权利要求4所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步骤(3)的方法是将二醇与PCl3反应得到氯化二氧磷杂环，经氧气氧化得到氯化氧代二氧磷杂环，再与带有或不带有羟基或卤素的饱和或不饱和烷基醇反应在碱性环境中脱去氯化氢得到烷氧基氧磷杂环烷烃，得物与PCL-PEO在室温或略加热的有机溶剂中反应1天到1周的时间，加入沉淀剂沉淀出产物，并经溶剂反复洗涤去除未反应的烷氧基氧磷杂环烷烃，得到目标带有烷基磷酰胆碱端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R产物。
9.如权利要求1、2、或3所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物在制备生物医用材料中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种聚己内酯－聚乙二醇嵌段共聚物PCL－PEO－R，其中PCL链段的聚合度在10－1000之间，对应的分子量为1000－100000；PEO链段的聚合度在10－100之间，对应的分子量为400－5000；叔胺N原子与PEO间隔基团是由2－10个碳原子组成的烷基，优选的碳原子数是2－4个；叔胺N原子上的另外两个烷基可以是相同或不同的甲基或乙基；构成烷基磷酰胆碱的烷基醇是由1－20个碳原子组成的直链或支链的饱和或不饱和的烷基醇。本发明还提供了该共聚物的制备方法；以及在制备生物医用材料中的应用。
文档编号A61K47/34GK1978492SQ20061009798
公开日2007年6月13日 申请日期2006年11月24日 优先权日2006年11月24日
发明者张弢, 蒋正生, 宋哲贤, 余学海 申请人:南京大学