由使用纳米结构的中孔二氧化硅包囊的疫苗抗原形成的免疫原性复合物的制作方法

专利名称：：由使用纳米结构的中孔二氧化硅包囊的疫苗抗原形成的免疫原性复合物的制作方法由使用纳米结构的中孔二氧化硅包嚢的疫苗抗原形成的免疫原性复合物本发明涉及免疫学领域。本发明涉及有效增加免疫原性的命名为"免疫原性复合物"的产品，它由使用起佐剂作用的高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅固体颗粒包嚢的疫苗抗原构成，正如本发明所证实的。使用中孔二氧化硅包嚢可保护抗原免受巨噬细胞的降解并且延长其接触淋巴细胞，从而促进在高或低应答个体中有效诱导抗体产生的改善的免疫应答。本发明的免疫原性复合物可以给如下不同类型的抗原带来总的免疫活性的益处生物活性肽，毒素，病毒和细菌疫苗。人对疫苗抗原的免疫应答因特定因素的不同而改变。几个接种了相同抗原的个体在相同条件下产生强度和持续时间不同的反应。这种变化是疫苗保护作用强度和持续时间的决定性因素。在进行标准化抗原刺激后，依赖于产生保护性抗体滴度的个体称作高应答者，而那些不产生保护性滴度的个体则为低乃至无应答者。用于改善来自高或低应答者的免疫应答的安全而有效的策略的开发最有意义。在笫一种情况下，通过使用较低量的抗原引发保护性反应，或在不再次接触抗原的情况下产生长效反应。在第二种情况下，通过使用刺激物引发保护性反应，否则就会不充分。目前，这一问题仅通过使用佐剂部分得到解决，所述的佐剂被定义为延长生物体对某些抗原的特异性免疫应答的物质[Edelman，R.;Tacket，C.0.;W(1990)51],改变了表位(抗原决定簇)通过其呈递给免疫系统细胞的形式或提高了其免疫原性。佐剂所要求的其它特性为维持刺激周期，增加抗原呈递时间及延緩其分解代谢。显然，许多佐剂通过对巨噬细胞的毒性作用而发挥其活性。还存在调节对某些抗原的免疫应答的佐剂，例如，诱导免疫球蛋白同种型，例如IgG优势表达的佐剂[Hadjipetrou-Kouro腸kis，L.;M611er，E.;Sca/K/././咖,/.，19(1984)219]。得到批准并广泛用于人疫苗中的佐剂为铝盐的衍生物，如氢氧化铝或磷酸铝。然而，它们不诱导基本上比IgG抗体的理想亚类和比所涉及的细胞因子高和长效或定性选择性的免疫应答。在兽医中使用的有其它佐剂，诸如弗氏不完全佐剂[IFA]和弗氏完全佐剂[CFA]，它们在给药的局部促使不希望有的结节，脓肿或肉芽肺形成。其它佐剂为脂质A，微球和脂质体，其中无一预定用于人中。因此，对开发用于改善来自高或低应答者的免疫应答的安全而有效的策略的关注仍然是显而易见的。以这种方式，材料科学领域中的为可能。无机多孔固体提供了在催化和分离方法中的重要工业化应用。这些材料因其结构和表面特性而能够使分子易于进入其纳米结构，由此增加其催化和吸附活性。可以基于其具体的显微结构将目前应用的多孔材料分成三类次晶非晶形支持物；具有改良层的材料和晶体分子筛。这些材料的显微结构和中孔结构中的差异就其吸附和催化性能和用于表征它的特性而言是重要的，诸如表面积；孔径和这类孔径的变化性；存在或不存在X-射线衍射标准(DRX)和在这类标准中的详细描述；以及在通过透观。非晶形和次晶材料代表了重要类型的已经用于工业化应用多年的多孔无机固体。这些材料的典型实例为通常用于配制催化剂的非晶形二氧化硅和用作酸性固体催化剂和石油改性的催化剂的支持物的传递性次晶氧化铝。术语非晶形在上下文中使用时表示不呈现长程有序的材料，不过，几乎所有的材料至少在局部范围上均以某种程度有序。用于描述这些材料的可选择术语为"无差异的X-射线".二氧化硅的显微结构由10-25nm聚集的非晶形二氧化硅组成，其中的多孔性因颗粒之间的空间区产生。由于在这些材料中不存在长程有序，所以孔径趋向于在宽范围内分布。这种有序性的缺乏还表现在衍射X-射线标准(DRX),它通常在没有特征峰情况下出现。次晶材料，诸如传递性氧化铝已经呈现了宽分布的孔径，并且根据通常由一定的宽带组成的X-射线衍射标准充分确定。这些材料的显微结构由聚集的氧化铝相的小晶体区组成且材料的多孔性是这些区之间不规则空间区的结果。考虑到就材料彼此之间不存在控制材料中的孔径的长程有序，所以这类孔径的变化性一般极高。这些材料中的孔径包含称作范围在1，3-20nm的中孔的带。与这些固体相反，结构几乎不确定的是孔径分布极窄的材料，因为可以根据材料的晶体性质控制，精确重复，命名为显微结构。这些材料称作"分子筛"，并且最重要的实例为沸石(zeolytes)。这类天然或合成的分子筛包括各种包含阳离子的晶体硅酸盐。一般而言，根据孔径将多孔物质分开，例如，将具有小于2nm的孔径的物质分类为微孔性的，将2-50nm分类为中孔物质，并且将超过50nm的分类为大孔物质。一系列中孔分子筛，包括MCM-41和MCM-48描述在美国专利US5，057，296和US5，102，643中。这些分子筛表现出一定结构，其中，大小均匀的中孔有规则地排列。MCM-41具有表现出定向中孔，诸如蜂巢的六角形排列的均匀结构并且具有通过BET法获得的1000m7g比表面积。已经使用无机或有机阳离子作为模板(mold)生产分子筛。通过使用表面活性剂作为模板(mold)的液晶机制合成这些中孔分子筛并且它们具有优势，即通过控制表面活性剂类型或生成过程中使用的合成条件以1.6-10nm的比例调节孔径。命名为SBA-1，SBA-2和SBA-3的分子筛描述在5^/e力ce(1995)268:1324中。其通道有规则地排列，而组成原子表现出与非晶形二氧化硅类似的排列。中孔分子筛具有有规则构造化的通道，大于存在于沸石中的那些通道，按照这种方式使其能够在相对大分子的吸附，分离或催化转化反应中应用。美国专利US6，592，764中发现了一族高质量的水热稳定性和超广泛孔径的中孔二氧化硅，它们通过使用在酸性介质中使用两亲嵌段共聚物合成。该家族中的成员SBA-15具有高度有序的中孔结构，即与蜂巢类似的二维的六角形(p6mm)。还形成其它结构，如笼形的立方体或三维的六角形。在500X:下煅烧操作产生多孔结构，其具有690-1040m7g的高BET表面积和高于2.5cm7g的孔容，7.45-45nm的晶面距离d(100)，4.6-50nm的孔径和3.1-6.4nm的二氧化硅壁厚。可以制备在低温(35-80X:)下具有宽范围的孔径和孔壁厚度的SBA-15，其中使用各种商购两亲嵌段生物降解和无毒性的共聚物，包括三嵌段聚氧碱(polyoxyalkaline)。SBA-15的独特特性使得它成为几种应用的有吸引力的材料，包括生物-应用，例如生物活性种类的固定。然而，尚未确定报导这些材料对免疫应答的影响的对比文件，相反，所列的文献可以提示未针对该目的进行研究。已经进行了关于非晶形二氧化硅在免疫应答中，特别是对巨噬细胞的影响的实验，然而，在那时它们未涉及二氧化硅作为佐剂的作用[Allison,A.C.jHarington，J.S.jBirbeck，M.j/.i早，124(1966)141;Kampschmidt,R.F.;Worthington，M丄；Mesecher，M.I.;/.Ze由c;^e5/o人，39(1986)123;Lotzova，E.;Cudkowicz，G.;/.//aflz//707,，113(1974)798;Lotzova，E;Gallagher,M.T.;Trentin，J.J.5/o/e(//c/i7(5，22(5)3871975;Vog化S.N.;English,K.E.;O'brien，A.D.;///*eW./咖z//2.，38(1982)681]。在另一个实验中[Gennari，M.;Bolthillier,Y.;Ibanez，O.M.;Ferreira，V.C.A.;Mevel，J.C.;Reis,M.A.;Piatti，R.M.;Ribeiro，0.G.;Biozzi,G.;7ns^^Pssfewr/咖w/70/.，138(1987)359.]，使用低或高抗体产生的遗传修饰的小鼠，并且其中在免疫接种颗粒化抗原，即异源红细胞前的连续4天过程中给予胶态二氧化硅混悬液。这些研究证实存在低应答者动物的显著抗体产生，并且这种改善直接与和二氧化硅对巨噬细胞的作用相关，从而影响其某些功能，改变这些细胞的存活力并且导致抗原分解代谢减少，由此有利于将抗原呈递给淋巴细胞。因此，通过比较表达相对于其巨噬细胞的功能性不同的特性的小鼠品系的反应分析了这些作用。使用选择具有抗体的最高或最低应答的表型的小鼠品系的实验模型实现了这一目的。在连续传代过程中在具有极端表型的个体之间杂交后获得了这类品系。在约15次传代后，对抗体水平呈现极端表型的动物实现了对某些抗原控制应答性的相关等位基因的纯合性。使用这种模型能够获得选择IVA中的高[H]和低[L〗抗体应答品系[Cabrera,W.H.;Ibanez，0.M.;Oliveira，S丄；Sant'Anna，0丄；Siqueira，M.;Mouton，D.;Biozzi，G.;力腿w70geie〃"，16(1982)583]。在这些动物中应答的差异与较高的(Lm小鼠品系)或较低的(HIVA小鼠品系)巨噬细胞分解代谢活性相关，分别不利于或有利于抗原的有效呈递。上述研究证实当预先和广泛用非晶形二氧化硅混悬液处理LIVA小鼠且然后对其免疫接种抗原时，其具有增加的抗体产生，从而接近IW小鼠的应答。另一方面[Biozzi，G.;Mouton，D.;Sant'A纖，0丄；Passos，H.C.;Ge纖ri，M"Reis,M.H.;Ferreira，V.C.A.;He鹏nn，A.M.;Bouthillier，Y.;Iban6z，0.M.;Stiffel,C.Siqueira，M.;Cwrre/zfr。//cs/n#/cro6/o/o^r/咖w/zo/og7，85(1979)31.]，在另一种相似的动物模型中，其中使用了通过独立遗传选择111获得的和Lin小鼠，在使用相同的二氧化硅混悬液处理后，未观察到对低应答者小鼠的抗体产生的调节。必须强调的是在这些Hm和Lm动物中，高或低水平的抗体产生与其巨噬鈿胞的功能性无关，而与淋巴细胞的潜能有关。这些研究是产生对理解体内对免疫接种方法中的巨噬细胞的作用支持的基础，还表现出对用于诱导免疫性的有效的佐剂而言，应保护给予的抗原免于巨噬细胞高度分解代谢活性并且适当将抗原决定蔟呈递给巨噬细胞。在较大的疫苗战役中，均匀的免疫接种产品和方法一般适合于大和异种组的个体。在这些条件下，可以观察到可变滴度的抗体产生，某些是非保护性的。它妨碍了部分个体的有效免疫接种。这样的事实通过上述实验中所示的机制来解释并且其来源于相同物种的个体的表型变化性，这可以通过表位呈递给淋巴细胞的有效形式或不呈递给淋巴细胞来解释。例如，具有可以从正常到极高分类的效应活性的淋巴细胞或从降低到正常的巨噬细胞活性的个体具有比抗体产生更迅速反应的趋向，因为由淋巴细胞更有效鉴定抗原的可能性极大。他们为天然群体中的"高应答"个体。相反，呈现从正常到降低的淋巴细胞活性和极高巨噬细胞活性的个体具有更快速分解代谢所给予的抗原的趋向。这导致抗原与淋巴细胞较低程度的接触和无效的免疫应答。这些个体为自然群体中的"低应答"个体。这种情况有利于对更具抗性的病原体的自然选择。必须开发可能甚至在对目前疫苗制品为低应答者的个体中也有利于和促进保护性抗体滴度产生的更有效的疫苗。因此，重要的是在选择免疫接种疫苗中考虑到这种分化的细胞行为，从而寻求将分化因子的影响减小到最低P艮度。然而，这一概念的应用并不存在，并且我们未得到产品和/或按照该产品生产的疫苗。本发明的一个目的在于显示掺入或包嚢入纳米结构的中孔二氧化硅的抗原形成免疫原性复合物，该复合物有效诱导免疫应答并且这类纳米结构的中孔二氧化硅不会影响培养物中巨噬细胞的存活率和吞噬能力。本发明涉及由几种性质的抗原构成，由起佐剂作用的高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅包嚢的新免疫原性复合物，它可改善免疫性的诱导并且产生在性质，结构和复杂性方面不同的针对抗原的抗体。本发明的免疫原性复合物涉及因抗原与纳米结构的中孔二氧化硅颗粒以具体比例组合产生的产品。本发明的免疫原性复合物能够有效免疫接种对目前使用产品和方法为低应答者的个体。该复合物来源于更安全和有效性地抗原呈递给'淋巴细胞。本发明的免疫原性复合物由至少一种抗原构成，将其掺入纳米结构的中孔二氧化硅颗粒或由其包嚢。除作为免疫接种佐剂有效起作用外，二氧化硅颗粒还用作生物活性种类，在这种情况中为抗原的支持物或基质。可以用于形成本发明免疫原性复合物的抗原包括生物活性肽类，毒素和病毒和细菌疫苗。尽管广泛的纳米结构的中孔二氧化硅可以用作制备本发明免疫原性复合物的佐剂，但是优选使用称作SBA-15的二氧化硅。高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅SBA-15由具有规则腔和2—50纳米均匀大小的氧化硅颗粒组成。将抗原插入这些纳米腔以便其包嚢。同时，这会防止被巨噬细胞降解并且携带它逐步和更有效地呈递淋巴细胞，从而增加免疫应答的效力。制备SBA-15二氧化硅和类似中孔材料的方法描述在科学论文中(Zhao等，Sc/e/ce(1998)279:548;/.j迈.i^c(1998)120:6024;Matos等，(2001)13:1726)和专利US6,592,764中。本发明的目的还在于提供为制备免疫原性复合物将抗原掺入和包嚢入纳米结构的中孔二氧化硅的方法。将抗原包嚢在二氧化硅上一般通过一种方法进行，该方法包含使用预先制备的溶液混合物，该溶液混合物包含均用pH7.4的生理溶液稀释的抗原与二氧化硅混悬液，抗原与二氧化硅的重量比可以在1:5-1:50的范围，优选1:25。这种优选的比例可以读作l;/g抗原与25//g二氧化硅之比。优选在室温下进行制备并且维持在临时搅拌下，直到接种前约2小时为止.本发明的另一个目的在于提供免疫原性复合物在制备预防应用的疫苗药物组合物中的应用。包含本发明免疫原性复合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物适合于医疗和兽医应用。本发明的一个优点在于免疫原性复合物在促进使用较少量抗原在高应答个体和低应答个体中诱导相同的免疫应答中的应用。这方面对公众健康而言具有相关的经济和社会重要性。抗原为具有生产疫苗的高成本的原料。诱导有效免疫应答的必需量的减少可能导致许多疫苗的生产成本显著下降。另一方面，使用相同抗原量生产大剂量具有优于其单纯经济方面的含义。存在甚至在没有经济限制因素存在下也限制生产速度的抗原。在传染病流行过程中，将较少量抗原的免疫接种潜能最优化和最大化可能是拯救数以百万计的生命所必需的。本发明的另一个极为重要的方面在于通过增加呈递抗原的时间延长刺激期限。这导致诱导更有效的免疫记忆，从而确保使用较低数量的剂量进行保护。几种疫苗需要给予3次或3次以上剂量并且定期加强诱导有效保护。延长的抗原呈递可以导致某些病例中的复种次数减少。这种可能性对公知健康具有巨大影响，因为主要在媒体公布的巨大战役过程中，有许多父母坚守定期进行^L苗接种程序或对其孩子接种疫苗的程度较低存在。使用较低数量的剂量诱导保护性免疫的可能性可以将缺乏坚守的问题减少到最低限度，从而更充分利用所述的战役并且有效免疫接种数以百万计的儿童，而无需复种。附图描述图1.SBA-15(CN)二氧化硅(自然煅烧的)和SBA-15(CT)(磨细煅烧的)的小角度X-射线衍射。图2.在77K下的氮吸附等温线和相应煅烧的二氧化硅SBA-15的孔分布(PSD)。图3.煅烧的二氧化硅SBA-15的透射型电子显微镜检查(TEM)的影像。图4.在将通过口服，腹膜内和皮下途径给药后比较SBA-15与其它佐剂时，测定大肠埃希氏杆菌(&c力eWc力/a的IgG同种型抗-Intiminip的小鼠抗体。将下列实施例作为解释描述而并非旨在用它来限制本发明的范围。实施例1二氧化硅SBA-15-作为免疫接种佐剂的免疫原性复合物的成分的制备和表征在反应器中，在40X:下通过磁性搅拌将4g三-嵌段共聚物普卢兰尼克P123分散于28g的去离子水和122g的2MHC1溶液中。然后加入8.6gTEOS以便在40C和机械和磁性搅拌下获得均匀溶液。在加入TE0S后15分钟，可以观察到胶冻样沉淀形成。将该凝胶维持在401C下搅拌24小时，且然后转入特氟隆夹层的高压灭菌器并且放入ioox:受控温度下灭菌器中2天。然后过滤出固体产物，用去离子水洗涤并且在室温下风干。最终在540"C下和100mLmii^的流速下的干燥N2气流中，使用lX:mir^的加热速率煅烧合成的样品。在540匸下加热5小时后，在不中断该过程的情况下将氮气流改变成空气并且再持续煅烧3小时。通过小角度X-射线衍射(SAXRD)和N2吸附的测度(以便确定结构和表面特性，相对于在该材料的制备中存在的聚合物的含量)和透射型电子显微镜检查(TEM)评价了六角形对称通道形式的SBA-15的有序二维结构。将材料的表征结果概括在表1中并且由本发明的图1，2和3例示。这类特征适合于将该材料考虑为几种分子宿主的极佳基质。表1—SBA-15表征的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*通过孔径分布(PSD)获得的；**b=a-w图1表示对自然状态(CN)和地面(GC)中的煅烧六角形类SBA-15样品获得的小角度X-射线衍射(SAXRD)结果。结果证明有序中孔材料的结构(衍射峰)在玛瑙研钵中研磨粉末后未改变。对在除去无结构的扩展背景后的峰进行分析和指数化。图2表示用于表征提供高度有序的煅烧二氧化硅SBA-15的氮吸附等温线，正如可以从毛细冷凝步骤中等温吸附的倾斜度推定的。图3表示透射型电子显微镜(TEM)检查，它用于表征煅烧二氧化硅SBA-15的结构排序，其中可以观察到特别是这类材料的平行通道次序。实施例2SBA-15模型抗原的吸附百分比的确定使用牛血清清蛋白[BSA]作为抗原，使用不同比例的SBA-15制备混合物，且然后对各比例的二氧化硅对抗原的吸附百分比进行确定。根据表2中提供的结果，lpgBSA与25jugSBA-15之比显示出SBA-15对BSA的高吸附百分比。表2在二氧化硅SBA-15中吸附牛血清清蛋白[66kDa]的最佳比例的确定BSA:SBA-15吸附％1:527.51:1065.51:2591然而，值得一提的是由于可以组成本发明的免疫原性复合物的抗原的多样性，应当重新考虑抗原与SBA-15之间的比例，这是因抗原的复杂性所致。实施例3SBA-15对巨噬细胞的作用的证实体外实验证实了纳米结构的二氧化硅SBA-15既不会影响存活力也不会干扰来源于维持在培养物中长达30小时的髓质的巨噬细胞吞噬能力。相反，表示可通过这些细胞强化吞噬作用。表3显示使用或不使用SBA-15处理基本上不会干扰酵母细胞在下列品系中的吞噬过程为低应答遗传选择的[LIVA]，遗传异源性的[SWISS]或同基因的[BALB/c]。表3-使用不同小鼠品系的巨噬细胞进行的体夕卜实验品系感染的酵母的数目IiIVA酵母的存在20ygSBA-15+酵母2h68.2%49620pgSBA-15+酵母17h61.8%35010ngSBA-15+酵母2h78.9%47410pgSBA-15+酵母17h65.2%3262.5pgSBA-15+酵母2h79.5%5032.5pgSBA-15+酵母17h67.8%379酵母2h53.9%217<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例4在与有规律地用于小鼠品系的佐剂比较时免疫原性复合物(抗原SBA-15)对抗-/2^/^体和解毒剂cruris/6/6oca的佐剂作用在不同实验中测试按照高产量抗体[Hm系]或低应答[Lm系]遗传选择的4-5只小鼠的组和同基因系[遗传相同的动物]BALB/c小鼠。通过对吸附在SBA-15[1:10Intip:SBA-15]中的或与弗氏不完全佐剂(IFA)混合的16.5kDa细菌大肠埃希氏杆菌的重组蛋白p-intimine[/力/7-]的应答的测定和比较评价了SBA-15的潜在作用。还评价了对吸附在SBA-15[1:10釘cr":SBA-15]中的眼镜蛇科(Elapidae)，^'crwrwsa/6o6ocs属的总毒液的抗体形成的应答，所述的毒液由具有84-7kDa分子量的至少20种蛋白质组成，比较了对混合在IFA中的这种毒液的应答。所有这些实验均在通过皮下途径免疫接种之后进行。表4和5中提供的数据[平均值土标准偏差(log2)]证实SBA-15与IFA同样有效，可促进高抗体滴度并且可有效进行免疫记忆诱导。表4-免疫接种后15天的抗-//2"/滴度[1(^2]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表5免疫接种后14天的抗-小尾眼镜蛇属(#2'"i/rus)滴度[log2]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>此外，与在给予IFA时发生的情况的相反，SBA-15不会导致明显的肉芽肿形成，并且局部炎症反应可忽略不计，且当在通过皮下途径接种免疫原后24-48小时测定时，呈现了极为降低水平的单核细胞和多形核。接受SBA-15的小鼠与对照组动物相比在行为和活力方面没有明显的改变，并且随访ll个月，在处理的动物中未观察到形态改变。实施例5在与正常使用的佐剂比较时免疫原性复合物(抗原38人-15)对抗-//^抗体随时间而变的佐剂作用在另一系列测定中，给BALB/c小鼠组通过口服途径免疫接种在SBA-15中的//3〃/(来自大肠埃希氏杆菌)，或通过皮下和腹膜内途径免疫接种在SBA-15,A1(0H)3和IFA中的在长时间过程中随访抗-//7〃^应答。图4呈现了按照不同免疫接种途径对大肠埃希氏杆菌的蛋白质Intiminl"的应答。同基因品系BALB/c小鼠的平均值和标准偏差，初级应答[PR]过程中长达199天[d]的随访，免疫接种已知佐剂A1(0H)3，弗氏不完全佐剂(IFA)和原始的SBA-15纳米结构的二氧化硅。能够注意到抗体水平在整个分析期间保持较高，尤其是在接受了在SBA-15中的抗原的组中。这些结果共同清楚地表明SBA-15为非免疫原性的、无毒性的和有效的载体，它可促进对抗体的高应答和有效的免疫记忆。本发明中用SBA-15二氧化硅例示的高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅提供了用于疫苗制品或组合物的富有希望的系统。权利要求1.用于免疫诱导的免疫原性复合物，其特征在于包含具有2-50nm大小孔的高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅颗粒和几种性质的抗原，其中该抗原由作为免疫接种佐剂起作用的中孔二氧化硅颗粒包囊。2.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于所述的抗原选自由蛋白质，生物活性肽，毒素和病毒或细菌疫苗构成的组。3.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅为SBA-15中孔二氧化硅。4.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于将所述的抗原和佐剂以1:5-1:50的比例使用。5.权利要求4的免疫原性复合物，其特征在于将所述的抗原和佐剂以1:25的比例使用。6.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于能够以安全的、逐步的和长期的方式将组成它的抗原呈递给淋巴细胞，从而导致更有效的免疫记忆。7.权利要求l的免疫原性复合物，其特征在于对于增加组成它的抗原的免疫原性和增加抗体产生是有效的。8.权利要求l的免疫原性复合物，其特征在于确保使用较低量的抗原和/或较少的疫苗剂量重复实现免疫保护。9.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于以均匀的方式，对于在高和低应答个体中的免疫诱导是有效的。10.权利要求1的免疫原性复合物，其特征在于对于在医学和兽医中的免疫接种和/或疫苗接种是有效的。11.权利要求1的免疫原性复合物在生产预防性疫苗的药物组合物中的应用。12.疫苗的药物组合物，其特征在于包含权利要求l的免疫原性复合物和药学上可接受的栽体、稀释剂或赋形剂。全文摘要本发明涉及命名为“免疫原性复合物”的产品，其包含特征在于高度有序的纳米结构的中孔二氧化硅，优选SBA-15二氧化硅的固体颗粒的佐剂和包囊在这种佐剂中的不同性质的疫苗抗原。本发明的免疫原性复合物能够以安全的、逐步的和延长的方式将组成它的抗原呈递给淋巴细胞，这导致更有效的免疫记忆，增加抗原的免疫原性和提高抗体的产生。它确保使用较低量的抗原和/或较少的疫苗剂量重复实现有效的免疫保护。此外，本发明的免疫原性复合物的特征促进有效的免疫诱导，在“高和低应答”个体中是均匀的。文档编号A61K39/39GK101287491SQ200680038399公开日2008年10月15日申请日期2006年9月12日优先权日2005年9月12日发明者J·马托斯,L·梅尔库里,M·凡蒂尼,O·A·圣安娜,O·帕切科申请人:克里斯泰利亚化学药物产品有限公司;圣保罗国情研究援助基金会