专利名称：：抗菌海藻酸盐制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及适于制备伤口敷料或绷带且包括至少一种海藻酸盐以及至少一种抗菌活性物质的制剂。此外，本发明还涉及抗菌活性海藻酸盐制剂的制备方法及其用途。
背景技术：
：海藻酸的盐被称为海藻酸盐。海藻酸为无色的，具有偶尔插入的L-古罗糖醛酸的、1，4-糖苷键连接的D-甘露糖醛酸单元的含有羧基的多糖，并且属于多糖醛酸类。海藻酸可以占高至褐藻类干物质的40wt%。海藻酸的碱金属盐、海藻酸的铵盐以及海藻酸的镁盐为水溶性的。特别是海藻酸钠，也被称为藻胶，作为增稠剂、乳化剂或乳剂稳定剂以及作为凝胶剂的基础在食品、医药和化妆品工业中具有很大的重要性。相反，正如海藻酸，海藻酸钙和海藻酸锌为水不溶性的。通过将水不溶性的海藻酸钙加入到海藻酸钠凝胶中，可以增加后者的粘度。已经知道海藻酸钩用于制备藻酸纤维以及由藻酸纤维制成的伤口敷料的用途。藻酸纤维是通过由碳酸钠溶液从海藻中提取海藻酸制备的。得到的海藻酸钠溶液被纯化并压入到含有CaCl2弱酸溶液的沉淀浴中。EP0586260Al描述了纤维糊剂形式的海藻酸盐凝胶剂，该海藻酸盐凝胶剂具有2~11wt。/。的海藻酸盐含量，且通过用增溶盐的水溶液处理水不溶性或水可溶胀的藻酸纤维制备。美国专利5，470,576公开了一种含有海藻酸盐的伤口敷料的制备方法，其中，通过将柔软的、有吸收力的织物浸渍到海藻酸钠水溶液中而用海藻酸盐浸透该织物，然后向其中加入氯化钙以使海藻酸4丐沉淀。设计这些伤口敷料使其与伤口接触时具有止血作用。EP0783605Bl描述了含有藻酸纤维且通过海藻酸盐和水溶性羧曱基纤维素的共纺和固化制备的伤口敷料；所述海藻酸盐具有交联形式，且纤维由其共纺的海藻酸盐具有至少35wt。/。的G含量。EP1435247Al涉及一种包含藻酸纤维织物和不与伤口接触且含有超级吸收剂的层的多层伤口敷料。天然藻酸纤维伤口敷料或绷带对伤口渗出物具有良好的吸收能力。由于该原因，这种类型的伤口敷料也适用于高渗出伤口的伤口处理，如溃疡、褥疱性溃疡和新的厚皮片(split-thicknessskin)切除，同样适用于感染伤口的伤口处理。它们的高渗出物吸收能力能够使敷料以较长的间隔更换。特别有利的是，藻酸纤维伤口敷料与伤口渗出物或血液接触时形成凝胶。这使伤口敷料能够与伤口的轮廓一致，而且也能结合渗出物、凝胶中所含的细菌。伤口连续保持在潮湿环境中，上皮组织能易于长出，并且由于最适的微小气候，加速了伤口愈合。天然藻酸纤维伤口敷料或绷带的另一个优点为它们不会粘住皮肤。因此，当更换敷料或绷带时不会损伤新嫩组织，并且不会中断愈合过程。但是，被病原体污染或感染的伤口必须被抗菌处理，因为-只要伤口被定殖，感染;t尤可能形成，-只要伤口仍被感染，伤口愈合过程就仍不完全，或伤口愈合过程^又以延迟完成，-伤口感染可能扩散并引起败血症，以及-在伤口被多重耐药病菌定殖的情况下，必须防止病原体的扩散。在烧伤创面的情况下，及早预防伤口感染是必要的，特别是预计出现较大伤口面积污染的情况。因此需要用于使抗菌伤口治疗能够进行的伤口处理的伤口敷料或绷带。然而，由于许多确认的抗菌剂在评估其成本-利益-风险比时被认为是不能接受的，所以目前认为用局部疗法特别是抗菌剂处理急性和慢性创伤只适用于特殊的适应症。与上述抗菌剂大不相同，最新的局部抗菌剂能提供广谱活性及良好的耐受性，例如，奥克太啶和聚盐酸己双胍(=聚六亚甲基双胍；PHMB)。短期应用奥克太啶特别适用于细菌污染的急性创伤，而由于聚盐酸己双胍相对慢的起效，更推荐其重复应用于长期緩慢的治疗或敏感伤口。但是，使用聚盐酸己双胍的缺点是，在即使小量阴离子的存在下该抗菌剂失去其效能的事实。WO02/36866Al公开了具有吸水性，优选海藻酸盐或海藻酸盐与如吸收促进羧曱基纤维素的另一多糖物质的结合的多糖纤维，该多糖纤维含有银化合物作为抗菌活性剂。WO02/36866Al还描述了由这些多糖纤维制成的伤口敷料。WO03/022317Al描述了一种基于如羧曱基纤维素或藻酸纤维的凝胶形成纤维的抗菌伤口敷料，银离子通过可利用的阳离子可逆性结合部位的部分与所述伤口敷料均匀结合。由于通常使用的制剂的短期稳定性，银离子的可能吸收以及由蛋白质凝固造成的皮肤表面破坏，在很大程度上认为银和银化合物在伤口处理上已过时。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种用于伤口的抗菌处理的伤口敷料或绷带，该伤口敷料或绷带具有良好的抗菌活性，用其可以继续潮湿伤口处理的原则，所述伤口敷料或绷带不会不利地影响伤口愈合，并且其被很好地耐受，从而对于长期确定的制剂所关切的问题不适合这些伤口敷料。令人惊奇地，用含有至少一种海藻酸盐和至少一种抗菌活性物质的制剂实现了这个目的，所述抗菌活性物质选自包括双胍衍生物、奥克太咬(octenidine)和曱双二n秦(taurolidine)的组中。因此，本发明的主题是基于藻酸纤维的制剂，其包含至少一种选自包括双胍衍生物、奥克太咬和曱双二。秦的组中的抗菌剂。所述藻酸纤维优选为海藻酸钩纤维，但是海藻酸锌纤维也适合。所述含有藻酸纤维的制剂可以散纤维的形式或以纤维复合物的形式提供，优选散纤维复合物，例如梳棉生条(cardsliver),或者以织物的形式提供，例如非织造织物、棉网、机织或针织织物。在其最简单的实施方式中，根据本发明的制剂只包含海藻酸盐作为非抗菌活性物质。但是，根据本发明的制剂也可以为抗菌浸渍的藻酸纤维与适合于制备伤口敷料的附加材料的结合。适合于与藻酸纤维结合的材料包括，例如，基于胶原的材料，纤维素和纤维素衍生物、特别是羧曱基纤维素，果胶，以及合成纤维和所谓的超级吸收剂(supembsorber)，所述的超级吸收剂优选聚丙烯酸酯。在这些材料与藻酸纤维一起进一步加工成所需产品之前，它们也可以用抗菌活性剂处理。在这些实施方式中，相对于制剂的非抗菌活性成分的重量，所述藻酸纤维部分可以为5~95wt%。以量为基础，藻酸纤维优选占制剂中非抗菌活性成分的较大部分。在这些实施方式中，藻酸纤维的比例为50~95wt%，优选6090wt0/0,且特别优选70~80wt%。因此，附加的非抗菌活性材料的比例为5~50wt%，优选1040wt。/。，且特别优选20~30wt%。但是，相对于制剂的非抗菌活性成分的重量，所述藻酸纤维与其它材料的结合中的藻酸纤维部分为50wt。/。或更少的实施方式也是可能的。在这些实施方式中，相对于制剂的非抗菌活性成分的重量，藻酸纤维部分为5~50wt°/。，优选1040wt。/。，且特别优选2030wt。/。。在这些实施方式中，同样相对于制剂的非抗菌活性成分的重量，附加的非抗菌活性材料部分为50~95wt%，优选60~90wt%，且特别优选70~80wt%。根据本发明的制剂也可以海藻酸盐溶液剂或海藻酸盐凝胶剂的形式提供。优选地，海藻酸盐凝胶剂为海藻酸钠和海藻酸钙的混合物，以使所述凝胶剂具有理想粘度。在特别优选的实施方式中，根据本发明的制剂以海藻酸盐溶液的冷冻干燥物存在。根据本发明的制剂包含至少一种选自包括双胍衍生物、奥克太啶和曱双二。秦的组中的水溶性抗菌活性物质。适合的抗菌活性物质包括，例如，氯己定的盐、奥克太啶的盐或聚六亚曱基双胍的盐。适合的盐的实例为二盐酸氯己定、二醋酸氯己定、D-二葡萄糖酸氯己定、二盐酸奥克太咬、二糖精奥克太咬(octenidinedisaccharin),且特别优选盐酸聚六亚曱基双胍。相对于海藻酸盐制剂的干重量，所述制剂中优选含有0.1~40wt%，且更优选含有0.5~10wt。/o的抗菌活性物质。根据本发明的制剂可以通过用抗菌剂直接浸渍藻酸纤维制备，即在加工成想得到的产品之前通过用抗菌剂浸渍藻酸纤维制备。然而，也可以用抗菌剂浸渍成品，例如伤口敷料。对于浸渍，藻酸纤维或者由藻酸纤维制成或借助于藻酸纤维制成的且可能含有其它材料的产品可以通过用含有抗菌剂的溶液喷雾或通过在含有抗菌剂的溶液中浸渍和/或转动所述藻酸纤维或所述产品来处理，从而使用抗菌剂浸透的藻酸纤维或产品在干燥后具有所需的抗菌剂含量。但是，通过预先在沉淀浴中加入抗菌剂，或通过在干燥藻酸纤维之前立即将抗菌剂滴注或喷雾到湿纺的藻酸纤维上，也可以在藻酸纤维制备过程中用抗菌剂浸渍所述藻酸纤维。水优选用作抗菌剂的溶剂，但是其它可药用的溶剂也是适合的。除了緩冲溶液，例如，可以使用乙醇以及任何适合的溶剂的混合物。具体实施例方式实施例1将海藻酸钙纤维垫(SFM限定的)的10x10cm(重量1g)的片置于盘中并用20ml的PHMB水溶液(CosmocilQC，10mg纯PHMB;ArchChemicals)弄湿。为了获得1%负载量的抗菌剂的垫，在盘中，使用移液管以10倍质量的0.1%PHMB溶液在所述一片垫的整个表面上将其均匀弄湿，并在65。C下干燥20分钟。通过干燥至完全干燥用PHMB浸透弄湿的块，然后包装，随后通过暴露于y射线灭菌。在这些试验的范围内制得的和使用的其它PHMB负载量列于表1。通过琼脂扩散试验检测所述PHMB浸渍的伤口敷料的抗菌活性。为了该目标，在30~35。C下于非选择性液体培养基中培养三种临床分离菌(金黄色葡萄球菌(ATCC6538P)、绿脓杆菌(ATCC9027)和白色念球菌(ATCC10231))24小时，然后用含有1%胨的1。/。NaCl溶液分别稀释至1xio8CFU/ml(菌落形成单位)和3.8x107CFU/ml(白色念球菌)。将100jal各稀释物分别涂布在CSA和SDA平板上(CSA=酪蛋白大豆蛋白胨琼脂；SDA=萨布罗右旋糖琼脂)。将琼脂平板干燥3-5分钟。将浸渍的伤口敷料测试片(直径34mm)用无菌镊子转移至各个琼脂平板，随后用400pi的0.5%NaCl溶液覆盖所述琼脂平板。在确定抑菌圈之前，所述平板分别在30~35。C下培养24小时，并在20~25°C下培养48小时(白色念球菌)。通过从清楚的抑制区域减去测试片的直径并以2除得到的值确定抑菌圏的量。结果相当于测试片的边缘与抑制区域的边界之间的距离，以nm表示。结果列于表1中。表1:负载有PHMB的海藻酸4丐纤维织物的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例2^1寻海藻酸4丐纤维伤口l丈冲牛(SuprasorbA;LohmannundRauscher)的5x5cm片用10倍质量的含有0.1、0.5或1%PHMB的PHMB溶液弄湿。在-50。C下快速冷冻该弄湿的伤口敷料，然后冷冻干燥。冷冻干燥后，浸渍的伤口敷料的PHMB负载量分别为1、5和10wt%。如实施例1中所述的，用琼脂扩散试验检测浸渍PHMB的伤口敷料的抗菌活性。即使在低PHMB负载量时，浸渍PHMB的海藻酸钙纤维伤口敷料也显示对革兰氏阴性金黄色葡萄球菌显著的抗菌活性。环绕测试片的抑菌圏随着增加伤口敷料的PHMB负载量而增大。至于绿脓杆菌(革兰氏阳性)，只能在较高的PHMB负载量时4企测到抗菌活性。对于所有的浓度抑菌圈都小。但所有的PHMB负载量均有效防止了观'J试片的微生物污染。在用白色念球菌的试验中也观察到明显的环绕测试片的抑菌图。这些结果说明，通过用聚盐酸己双胍负载海藻酸钙可以制备具有抗菌活性的伤口敷料。这与专家所持的普遍观点相反，根据该普遍观点，如果使用阳离子聚盐酸己双胍，即使痕量的负电荷，例如以海藻酸盐、丙烯酸盐、乳酸盐或碘化物离子的形式，也有能力使其抗菌作用很快钝化。通过负载藻酸纤维或基于藻酸纤维的产品，可以制备能够进行抗菌伤口处理的伤口敷料或绷带，而不存在没有由使用海藻酸盐提供的有价值的优点时不得不进行伤口处理的必要。权利要求1、一种用于制备伤口敷料的抗菌制剂，其包含至少一种海藻酸盐和至少一种抗菌活性物质，其特征在于，所述抗菌活性物质选自包括双胍衍生物、奥克太啶和甲双二嗪的组中。2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述海藻酸盐选自水溶性海藻酸盐的组中。3、根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述海藻酸盐选自包括碱金属的海藻酸盐，优选海藻酸钠；海藻酸镁和海藻酸铵的组中。4、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述海藻酸盐选自水不溶性海藻酸盐的组中。5、根据权利要求1或4所述的制剂，其特征在于，所述海藻酸盐选自包括海藻酸钩和海藻酸锌的组中。6、根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗菌活性物质为水溶性的。7、根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗菌活性物质为氯己定的盐、奥克太啶的盐和聚六亚曱基双胍的盐。8、根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述抗菌活性物质的盐选自由盐酸聚六亚曱基双胍、二盐酸氯己定、二醋酸氯己定、D-二葡萄糖酸氯己定、二盐酸奥克太啶和二糖精奥克太啶组成的组中。9、根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，相对于海藻酸盐制剂的干重量，所述制剂中含有0.1~40wt%，优选0.5~10wt%的抗菌活性物质。10、根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，除抗菌浸渍的藻酸纤维之外，所述制剂包含选自由基于胶原的材料、果胶、特别是羧曱基纤维素的纤维素和纤维素衍生物、合成纤维和/或优选聚丙烯酸酯的超级吸收剂组成的组中的材料。11、根据权利要求IO所述的制剂，其特征在于，相对于所述制剂的非抗菌活性成分的重量，所述附加的材料部分为5~50wt%,优选10~40wt。/。，且特别优选2030wt0/0。12、根据权利要求IO所述的制剂，其特征在于，相对于所述制剂的非抗菌活性成分的重量，所述附加的材料部分为50~95wt%,优选60~90wt%，且特别优选7080wt0/0。13、根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂以纤维，优选散纤维；纤维复合物，优选散纤维复合物；织物，优选才几织织物、针织织物、棉网或非织造织物；溶液剂；凝胶剂或冷冻干燥物的形式存在。14、制备抗菌海藻酸盐制剂的方法，其特征在于，-通过下述方法用选自包括双胍衍生物、奥克太啶和曱双二嗓的组中的至少一种抗菌活性物质浸渍藻酸纤维，-用抗菌活性溶液喷雾或浸泡藻酸纤维或由藻酸纤维制成的产品，或将所述溶液滴注在所述纤维或产品上；或者-通过含有抗菌活性物质的沉淀浴得到藻酸纤维；然后干燥，或者-将至少一种抗菌活性物质加入到海藻酸盐溶液中。15、根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述抗菌活性物质为氯己定的盐、奥克太啶的盐和聚六亚曱基双胍的盐。16、根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述抗菌活性物质的盐选自由盐酸聚六亚曱基双胍、二盐酸氯己定、二醋酸氯己定、D-二葡萄糖酸氯己定、二盐酸奥克太啶和二糖精奥克太啶组成的组中。17、根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其特征在于，干燥是通过冷冻干燥完成的。18、根据权利要求1~13中任一项所述的制剂在用于制备伤口敷料和绷带材料中的用途。19、一种抗菌伤口敷料，其包含或基于权利要求1~13中任一项所述的制剂。全文摘要本发明涉及一种用于制备伤口敷料或绷带的抗菌制剂、制备所述抗菌制剂的方法以及所述抗菌制剂的用途，所述抗菌制剂包含至少一种海藻酸盐和至少一种选自包括双胍衍生物、奥克太啶和甲双二嗪的组中的抗菌活性物质。文档编号A61L15/28GK101360519SQ200680051180公开日2009年2月4日申请日期2006年12月22日优先权日2006年1月16日发明者克里斯琴·勒雷尔,尤利安-科尔内留·阿卢佩伊,赫尔穆特·鲁普赖特申请人:洛曼-劳舍尔国际股份有限公司