专利名称：酰胺二酮酸类化合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及二酮酸类化合物及其制备方法，尤其涉及酰胺二酮酸类化合物及其制备方法和制药用途。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是艾滋病(acquired immunedeficiency syndrome，AIDS)的病原体，分为HIV-1和HIV-2型。HIV-1流行于全世界，HIV-2主要局限于非洲西部地区。HIV-1复制需要三个关键酶逆转录酶(reversetranscriptase)、蛋白酶(protease)和整合酶(integrase)。目前治疗AIDS的药物主要靶向作用于逆转录酶和蛋白酶，阻止单链RNA病毒逆转录或遏制病毒蛋白裂解和成熟病毒释放。由于逆转录酶和蛋白酶极易发生突变，这些药物的效能被快速出现的耐药性限制。采用抗病毒组合疗法(combination therapy) (参见De clercq E.Biochim Biophys Acta，2002，1587(2-3)258-275)，即联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂进行治疗，可在短期内使病人血液内病毒迅速降低到检测不出的水平，但药物自身以及药物间相互作用产生的副作用使病人难以长期忍受，限制了这些药物的应用。融合抑制剂是最近上市的抗HIV药物，通过抑制病毒与细胞融合，阻断HIV-1进入宿主细胞(参见Fung HB，Guo Y.ClinTher，2004，26(3)352-378.)，但其价格昂贵且不能完全根除体内病毒，因而还需寻找作用于病毒新靶点的药物。
整合酶是HIV-1复制必需的酶，负责把病毒DNA整合到感染的宿主细胞染色体中，由于在人体细胞中不存在该酶的功能类似物(参见De Luca L，Pedretti A，Vistoli G，etal.Biochem Biophys Res Commun，2003，310(4)1083-1088.)，因此，整合酶是设计抗HIV药物的理想靶点。在报道的HIV-1整合酶抑制剂中，二酮酸类化合物的构效关系和作用机制已较明确，进入临床研究的S-1360(II期)即为该类化合物。
二酮酸类化合物通过选择性抑制整合酶催化的链转移达到抑制病毒复制，具有较高的抗病毒活性和选择性，参见Guisen Zhao，Chao Wang，Chuan Liu，et al.Mini Rev MedChem，2007，7(7)707-725。
发明内容
本发明在现有技术基础上，通过在二酮酸类化合物的中心芳环上引入不同的酰胺侧链，设计了一系列新型酰胺二酮酸类化合物，通过改变酰胺侧链及芳环上取代基进一步提高化合物的整合酶抑制活性和选择性。
本发明的技术任务在于提供一种具有抗病毒活性的酰胺二酮酸类化合物。
本发明的另一任务在于提供一种酰胺二酮酸类化合物的制备方法。
本发明还提供一种酰胺二酮酸类化合物的制药用途。
本发明的酰胺二酮酸类化合物，结构如通式1所示
通式1其中，R’为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基之一或其中两个；R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基之一；R2为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基之一；R3为氢、甲氧基、羟基之一；R4为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基之一；R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基之一。
本发明酰胺二酮酸类化合物的制备是以羧酸为原料，与氯化亚砜反应合成酰氯，再与间氨基苯乙酮反应得N-(3-乙酰基苯基)-酰胺类化合物，然后在甲醇钠存在下与草酸二乙酯反应，经水解得到相应的酰胺二酮酸类化合物。
本发明的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，步骤如下(1)将羧酸1与氯化亚砜按摩尔比1∶1～3混合均匀，70～85℃加热搅拌反应16～26h，减压蒸馏得酰氯2；(2)将间氨基苯乙酮溶于四氢呋喃，冰水浴、搅拌下滴加上述制备的酰氯，间氨基苯乙酮与酰氯摩尔比为1∶0.8～1.2，滴毕，室温反应16-26h，过滤，向滤液中加入二氯甲烷萃取，用稀盐酸、蒸馏水、稀氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用甲醇洗涤或重结晶，过滤、干燥即得N-(3-乙酰基苯基)-酰胺3；(3)将N-(3-乙酰基苯基)-酰胺和草酸二乙酯按摩尔比为1∶1～3混合，溶于四氢呋喃，滴加至新制甲醇钠中，室温反应16-26h，加入盐酸冰水溶液，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂；加入甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)混合溶液，搅拌下滴加氢氧化钠溶液，室温反应0.5～2h，产物用乙醚洗涤，再用稀盐酸调pH至1～2，静置，过滤，干燥，用乙醚/乙酸乙酯重结晶，即得酰胺二酮酸类化合物4。
优选的，步骤(1)所述的取代羧酸为邻甲基水杨酸、3，5-二硝基水杨酸或对氯肉桂酸。
优选的，步骤(1)所述的羧酸与氯化亚砜摩尔比为1∶1.3。
优选的，步骤(2)所述的间氨基苯乙酮与酰氯摩尔比为1∶1。
优选的，步骤(3)所述的酰胺和草酸二乙酯摩尔比为1∶2。
优选的，步骤(3)所述的室温反应时间为1h。
上述通式1表示的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，反应式如下
本发明的酰胺二酮酸类化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用，用于制备抗病毒药物，尤其是用于制备抗艾滋病药物。
HIV-1整合酶抑制活性测试HIV-1整合酶的功能是整合病毒DNA和宿主基因，使其成为一体，该过程通过一系列的剪切和连接反应完成。在被感染细胞的细胞质中，病毒双链DNA在整合酶催化下，其3’端的两个核苷酸(G，T)被切除，在3’端形成凹陷的CA-OH，此反应称为“3’过程”(3’processing，3’-p)；3’过程产生的病毒DNA蛋白复合物转运到细胞核中，整合酶交错切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA的3’端自由羟基与宿主DNA的5’端以磷酸二酯键结合，这一过程称为“链转移”(strand transfer，ST)；然后去掉病毒DNA 5’端的两个未成对核苷酸(C，A)，宿主细胞的酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程，形成的整合DNA可随着宿主DNA的复制而复制，从而达到病毒增殖的目的。因此，整合酶抑制剂的活性表现在对病毒DNA的3’过程的抑制或链转移的抑制，以半数抑制浓度IC50来表征。
体外整合酶测试使用重组蛋白HIV-1整合酶，按照文献描述的方法操作(Neamati N，Hong H，Mazumder A，et al.J Med Chem.1997，40(6)942-951)。整合酶与抑制剂在反应缓冲液(50mM NaCl，1mm HEPES，pH7.5，50μM EDTA，50μM二硫苏糖醇，10％甘油(w/v)，7.5mM MnCl2，0.1mg/ml牛血清蛋白(BSA)，10mM 2-巯基乙醇，10％二甲基亚砜(DMSO)，25mM MOPS，pH 7.2)中于30℃下预培养30分钟，控制所加入的整合酶的最终浓度为200nM。然后，加入20nM的5’端32P标记的线性低聚核苷酸底物，继续培养1小时。反应由加入等体积的变性装载染料所淬灭。一等分样品装载在20％的变性聚丙烯酰胺的凝胶(0.09M trisborate，pH 8.3，2mM EDTA，20％丙烯酰胺，8M尿素)上经电泳分离。凝胶干燥后，置于一分子动态磷显象器的盒子里曝光，然后由分子动态磷显象器进行分析。
通过下面的公式计算抑制率％I＝100×[1-(D-C)/(N-C)]式中的C，N和D分别代表不同条件下的21核苷酸底物转化为19核苷酸(3’过程产物)或链转移产物的分数。其中C，N和D所在的条件分别为单独DNA，DNA+整合酶，DNA+整合酶+药物。半数抑制浓度IC50由抑制剂浓度对抑制率作对数图而测定产生50％抑制所对应的浓度来确定。
目标化合物整合酶抑制活性数据
上表测试数据表明，本发明的大部分目标化合物整合酶抑制活性较高，半数抑制浓度IC50在3.7-35μM。其中，I15的HIV-1整合酶抑制活性最高，3’过程和链转移的IC50分别为12μM和3.7μ。M。构效关系研究表明，增长侧链芳环与中心环之间的碳链长度可以提高化合物的抑酶活性，侧链芳环上的2-羟基取代化合物具有较高的抑酶活性。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.取代苯甲酰氯的制备将取代苯甲酸(15mmol)加到50mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，混匀，油浴加热搅拌反应，加热微回流过夜，减压蒸除过量的氯化亚砜，即得取代苯甲酰氯，加入四氢呋喃稀释备用。
实施例2.取代苯基丙烯酰氯的制备将取代苯丙烯酸(15mmol)加到50mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，混匀，油浴加热搅拌反应，加热微回流过夜，减压蒸除过量的氯化亚砜，即得取代苯基丙烯酰氯，加入四氢呋喃稀释备用。
实施例3.乙酰氧基取代苯甲酰氯的制备将羟基取代苯甲酸(15mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(2.05g，20mmol)，再加入1～2滴吡啶，室温搅拌反应24h，减压蒸除吡啶和过量的乙酸酐，得乙酰氧基取代苯甲酸；向乙酰氧基取代苯甲酸中加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，混匀，油浴加热搅拌反应，加热微回流过夜，减压蒸除过量的氯化亚砜，即得乙酰氧基取代苯甲酰氯，加入四氢呋喃稀释备用。
实施例4.乙酰氧基取代苯基丙烯酰氯的制备将羟基取代苯丙烯酸(15mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(2.05g，20mmol)，再加入1～2滴吡啶，室温搅拌反应24h，用减压蒸除吡啶和过量的乙酸酐，得乙酰氧基取代苯丙烯酸；向制备的乙酰氧基取代苯丙烯酸中加入氯化亚砜(2.38g，20mmol)，混匀，油浴加热搅拌反应，加热微回流过夜，减压蒸除过量的氯化亚砜，即得乙酰氧基取代苯基丙烯酰氯，加入四氢呋喃稀释备用。
实施例5.N-(3-乙酰基苯基)-取代酰胺的制备将间氨基苯乙酮(2.70g，20mmol)置于100mL三口烧瓶(带冷凝管，干燥管)中，加入四氢呋喃(15mL)，搅拌使之溶解，将反应瓶置冰水浴中，强搅拌下缓慢滴加稀释的酰氯(20mmol)，室温搅拌反应过夜；过滤，用四氢呋喃洗涤残渣，合并洗液、滤液并转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷，混匀，用稀盐酸，蒸馏水，5％氢氧化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并洗液、滤液，减压蒸除溶剂，所得固体用少量甲醇洗涤或重结晶，过滤、干燥即得N-(3-乙酰基苯基)-取代酰胺。
实施例6.4-(3-取代酰胺基苯基)-2-羟基-4-氧-2-丁烯酸的制备将金属钠(0.69g，30mmol)置于100mL三口烧瓶(带冷凝管，干燥管)中，缓慢滴加甲醇(10mL)，搅拌，待金属钠完全溶解，反应完毕，减压蒸除过量甲醇，得白色固体，冷却，捣碎，加入四氢呋喃，冰水浴、搅拌；称取N-(3-乙酰基苯基)-取代酰胺(10mmol)，草酸二乙酯(2.92g，20mmol)，用四氢呋喃溶解混匀，滴加至甲醇钠中，室温反应过夜，向反应物中加入盐酸冰水溶液，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂得橙红色油状液体；加入甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)混合溶液，振摇混匀，搅拌下缓慢滴加氢氧化钠溶液(1mol/L，20mL)，室温反应1h，所得反应液用乙醚洗涤，水相用稀盐酸(1mol/L)调pH至1～2，静置，过滤得类白色或淡黄色固体，用乙醚/乙酸乙酯洗涤，过滤、干燥即得目标化合物。
2-羟基-4-(3-(2-羟基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率43.6％.mp178～180℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ11.62(s，1H，OH)，10.57(s，1H，OH)，8.43(s，1H，＝CH)，8.05(d，J＝8.02Hz，1H，Ar-H)，7.95(d，J＝7.74Hz，1H，Ar-H)，7.84(d，J＝7.81Hz，1H，Ar-H)，7.58(t，J＝7.98Hz，1H，Ar-H)，7.46(t，J＝7.59Hz，1H，Ar-H)，7.07(s，1H，Ar-H)，7.00(d，J＝7.96Hz，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝7.51Hz，1H，Ar-H).
2-羟基-4-(3-(4-羟基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率57.1％.mp192～193℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.24(s，1H，OH)，10.17(s，1H，OH)，8.46(s，1H，＝CH)，8.15(d，J＝7.84Hz，1H，Ar-H)，7.89(d，J＝8.53Hz，2H，Ar-H)，7.77(d，J＝7.77Hz，1H，Ar-H)，7.54(t，J＝7.96Hz，1H，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，6.88(d，J＝8.53Hz，2H，Ar-H).
2-羟基-4-(3-(2-羟基-3-甲基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率59.2％.mp186～188℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ14.20(s，1H，OH)，12.36(s，1H，OH)，10.62(s，1H，OH)，8.40(s，1H，＝CH)，8.10(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.93(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.60(t，J＝8.10Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝7.20Hz，1H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.90(m，1H，Ar-H)，2.21(s，3H，CH3).
2-羟基-4-(3-(2-羟基-3，5-二硝基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，黄色固体。收率36.8％.mp186～187℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H，OH)，8.87(s，1H，Ar-H)，8.60(s，1H，Ar-H)，8.50(s，1H，＝CH)，7.94(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.56(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.10(s，1H，Ar-H).
4-(3-(2-氯苯甲酰胺基)苯基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率63.4％.mp138～140℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.20(s，1H，OH)，10.77(s，1H，OH)，8.44(s，1H，＝CH)，8.02(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.64(d，J＝7.50Hz，1H，Ar-H)，7.56(m，3H，Ar-H)，7.48(t，1H，J＝7.50Hz，Ar-H)，7.03(s，1H，Ar-H).
2-羟基-4-(3-(3-氯代苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率55.8％.mp187～188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.22(s，1H，OH)，10.60(s，1H，OH)，8.47(s，1H，＝CH)，8.16(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，8.06(s，1H，Ar-H)，7.96(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.83(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.70(d，J＝7.85Hz，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.07(s，1H，Ar-H).
2-羟基-4-(3-(2-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率60.6％.mp173～175℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.20(s，1H，OH)，10.36(s，1H，OH)，8.48(s，1H，＝CH)，8.04(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝7.50Hz，1H，Ar-H)，7.54(m，2H，Ar-H)，7.19(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.07(m，2H，Ar-H)，3.69(s，3H，CH3).
2-羟基-4-(3-(3-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率69.1％.mp114～115℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.22(s，1H，OH)，10.47(s，1H，OH)，8.48(s，1H，＝CH)，8.16(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.81(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.57(t，J＝8.10Hz，2H，Ar-H)，7.52(s，1H，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝8.40Hz，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，CH3).
2-羟基-4-(3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率52.8％.mp110～112℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.21(s，1H，OH)，10.35(s，1H，OH)，8.47(s，1H，＝CH)，8.16(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.99(d，J＝9.00Hz，2H，Ar-H)，7.78(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.55(t，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J＝7.20Hz，2H，Ar-H)，3.85(s，3H，CH3).
4-(3-苯甲酰胺基苯基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率62.7％.mp188～189℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.25(s，1H，OH)，10.51(s，1H，0H)，8.49(s，1H，＝CH)，8.17(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，8.00(d，J＝7.20Hz，2H，Ar-H)，7.81(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.62(t，J＝7.50Hz，1H，Ar-H)，7.57(m，3H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H).
2-羟基-4-氧代-4-(3-(2-苯基乙酰胺基)苯基)-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率32.4％.mp174～176℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H，OH)，8.32(s，1H，＝CH)，7.93(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝7.80Hz，2H，Ar-H)，7.50(t，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.34(m，4H，Ar-H)，7.25(t，J＝6.90Hz，1H，Ar-H)，7.00(s，1H，Ar-H)，3.69(s，2H，CH2).
2-羟基-4-(3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率47.6％.mp186～188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.22(s，1H，OH)，10.43(s，1H，OH)，9.99(s，1H，OH)，8.40(s，1H，＝CH)，8.01(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝7.20Hz，1H，Ar-H)，7.53(m，2H，＝CH，Ar-H)，7.48(d，J＝8.40Hz，2H，Ar-H)，7.01(s，1H，Ar-H)，6.84(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)，6.63(d，J＝15.60Hz，1H，＝CH).
2-羟基-4-(3-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，黄色固体。收率61.7％.mp185～186℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.19(s，1H，OH)，10.39(s，1H，OH)，9.59(s，1H，OH)，8.42(s，1H，＝CH)，8.00(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.76(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.76(m，2H，＝CH，Ar-H)，7.48(d，J＝8.40Hz，2H，Ar-H)，7.21(s，1H，Ar-H)，7.09(d，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，6.84(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，6.63(d，J＝15.00Hz，1H，＝CH)，3.84(s，3H，CH3).
4-(3-(3-(4-氟苯基)丙烯酰胺基)苯基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率69.4％.mp189～190℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.22(s，1H，OH)，10.47(s，1H，OH)，8.48(s，1H，＝CH)，8.16(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.81(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.57(t，J＝8.10Hz，2H，Ar-H)，7.52(s，1H，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，J＝8.40Hz，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，CH3).
4-(3-(3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)苯基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率75.2％.mp188～190℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.51(s，1H，OH)，8.38(s，1H，＝CH)，8.00(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.76(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.68(d，J＝8.40Hz，2H，Ar-H)，7.63(d，J＝15.60Hz，1H，＝CH)，7.54(m，3H，Ar-H)，6.98(s，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝16.20Hz，1H，＝CH).
2-羟基-4-(3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯基)-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率71.6％.mp154～155℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.26(s，1H，OH)，10.46(s，1H，OH)，8.39(s，1H，＝CH)，8.01(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝7.20Hz，1H，Ar-H)，7.68(m，3H，＝CH，Ar-H)，7.58(s，1H，Ar-H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.40Hz，2H，Ar-H)，6.71(d，J＝15.60Hz，1H，＝CH)，3.81(s，3H，CH3).
4-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸，类白色固体。收率73.2％.mp180～181℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.21(s，1H，OH)，10.48(s，1H，OH)，8.47(s，1H，＝CH)，8.16(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，Ar-H)，7.80(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.56(t，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.74(s，1H，Ar-H).
2-羟基-4-氧代-4-(3-(2-(3-甲基苯氧代)乙酰胺基)苯基)-2-丁烯酸，淡黄色固体。收率53.8％.mp144～145℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ14.20(s，1H，OH)，10.35(s，1H，OH)，8.37(s，1H，＝CH)，8.02(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.80(d，J＝7.20Hz，1H，Ar-H)，7.54(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.05(s，1H，Ar-H)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.81(t，2H，J＝7.20Hz，Ar-H)，4.71(s，2H，CH2)，2.30(s，3H，CH3).
2-羟基-4-氧代-4-(3-丙酰胺基苯基)-2-丁烯酸，类白色固体。收率46.4％.mp158～159℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ14.18(s，1H，OH)，10.14(s，1H，OH)，8.30(s，1H，＝CH)，7.91(d，J＝8.10Hz，1H，Ar-H)，7.73(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.50(t，J＝8.10Hz，1H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，2.35(q，J＝7.96Hz，2H，CH2CH3)，1.10(t，J＝7.51Hz，3H，CH2CH3).
权利要求
1.酰胺二酮酸类化合物，结构如通式1所示 通式1其中，R’为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基之一或其中两个；R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基之一；R2为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基之一；R3为氢、甲氧基、羟基之一；R4为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基之一；R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基之一。
2.酰胺二酮酸类化合物的制备方法，是以羧酸为原料，与氯化亚砜反应合成酰氯，再与间氨基苯乙酮反应得N-(3-乙酰基苯基)-酰胺类化合物，然后在甲醇钠存在下与草酸二乙酯反应，经水解得到酰胺二酮酸类化合物。
3.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤如下(1)将羧酸1与氯化亚砜按摩尔比1∶1～3混合均匀，70～85℃加热搅拌反应16～26h，减压蒸馏得酰氯；(2)将间氨基苯乙酮溶于四氢呋喃，冰水浴、搅拌下滴加上述制备的酰氯，间氨基苯乙酮与酰氯摩尔比为1∶0.8～1.2，滴毕，室温反应16-26h，过滤，向滤液中加入二氯甲烷萃取，用稀盐酸、蒸馏水、稀氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用甲醇洗涤或重结晶，过滤、干燥即得N-(3-乙酰基苯基)-酰胺；(3)将N-(3-乙酰基苯基)-酰胺和草酸二乙酯按摩尔比为1∶1～3混合，溶于四氢呋喃，滴加至新制甲醇钠中，室温反应16-26h，加入盐酸冰水溶液，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂；加入甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)混合溶液，搅拌下滴加氢氧化钠溶液，室温反应0.5～2h，产物用乙醚洗涤，再用稀盐酸调pH至1～2，静置，过滤，干燥，用乙醚/乙酸乙酯重结晶，即得酰胺二酮酸类化合物。
4.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的取代羧酸为邻甲基水杨酸、3，5-二硝基水杨酸或对氯肉桂酸。
5.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的羧酸与氯化亚砜摩尔比为1∶1.3。
6.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的间氨基苯乙酮与酰氯摩尔比为1∶1。
7.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的酰胺和草酸二乙酯摩尔比为1∶2。
8.如权利要求2所述的酰胺二酮酸类化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的室温反应时间为1h。
9.权利要求1所述的酰胺二酮酸类化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用。
10.如权利要求9所述的酰胺二酮酸类化合物的应用，用于制备抗病毒药物，特别是用于制备抗艾滋病药物。
全文摘要
本发明涉及酰胺二酮酸类化合物及其制备方法和制药用途。酰胺二酮酸类化合物结构如通式1所示，其中，R′为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基之一或其中两个；R
文档编号A61K31/341GK101092375SQ20071001618
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月6日 优先权日2007年7月6日
发明者赵桂森, 王超, 刘川, 谭艳梅, 娄红祥 申请人:山东大学