磺酰基取代的碳青霉烯类化合物的制作方法

专利名称：磺酰基取代的碳青霉烯类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及磺酰基取代的碳青霉烯类化合物、其药学上可接受 的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物 中的用途。
2背景技术：
碳青霉烯类抗生素，因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对(3-内酰胺酶稳定，而备受关注。 己应用于临床的有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南是
由日本盐野义株式会社开发的培南类抗生素，其结构式如下
多尼培南对革兰阳性菌的抑菌作用高于美罗培南，对革兰阴性菌的作用优于亚胺培南，
对亚胺培南耐药菌也有效，对含丝氨酸位点的DHP-I稳定，主要用于泌尿系统和呼吸系统严 重感染。但由于临床应用过多导致细菌耐药性的不断增加，同时由于注射给药的局限性，已 不能满足临床需要。
因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-I抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开 发的重点。

发明内容
本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构 体、其水合物、及其酯或盐的水合物<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，R'代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的W代表羧基保护基;
W代表饱和或不饱和的含有1 2个氮原子的3 7元杂环； f代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基或低
级烷氧基；
R3代表羟基或一NR5116，
所述的R5、 RS分别独立的代表氢原子或低级烷基。
优选的化合物为
其中，W代表羧基，一cooW或易水解的酯，
所述的w代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、节基或对硝基苄基，
所述的易水解的酯选自低级链烷酰氧垸基酯、环烷酰氧垸基酯、低级链烷氧基酰氧垸基
酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
W代表饱和或不饱和的含有1 2个氮原子的4 6元杂环； W代表氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基； r3代表一NR5R6，
所述的R5、 W分别独立的代表氢原子、甲基或乙基。
进一步优选的化合物为
其中，Ri代表羧基，一COO^或易水解的酯， 所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、烯丙基或苄基，
所述的易水解的酯选自丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲 酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯或(5-甲基-2-氧代-U-间二氧 杂环戊烯-4-基)甲基酯；
^选自氮杂环丁烷，吡咯垸，氮杂环己烷，5,6-二氢嘧啶或四氢嘧啶； R2代表氢原子；
R3代表一NH2。
本发明所述"低级烷基"为Cw直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述"低级垸氧基"为Cw直链或支链的垸氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本发明所述"含有1 2个氮原子的3 7元杂环"选自氮杂环丙垸、二氮杂环丙烷、氮 杂环丁垸、1,2-二氮杂环丁垸、1,2-二氢氮杂环丁烯、1，2-二氢-1,2-二氮杂环丁烯、吡咯垸、 吡咯、二氢吡咯、吡唑、吡唑烷、咪唑、氮杂环己烷、5,6-二氢嘧啶、四氢嘧啶、哌啶、哌嗪、 氮杂环庚烷等；
本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包 括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄 氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基 甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲 基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯 乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯萄甲基、9-新基甲基、2-(9，10-二氧代)新基甲 基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基 苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、 异丙基二甲基甲硅垸基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶 基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三 乙基锡烷、三正丁基锡垸；N,N'-二异丙基酰肼等。
更进一步优选的化合物如下
化学名称(4R,5S，6S)-3-[N-磺酰胺基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物l，结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
化学名称(411,58,68)-3-[(38)^-磺酰胺基-卩比咯垸-3-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
化学名称(411，58,68)-3-[N-磺酰胺基-氮杂环己烷-3-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下 <formula>formula see original document page 7</formula>化学名称(4R,5S,6S)-3-[l(4Z/)-磺酰胺基-5,6-二氢嘧啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲 基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
化学名称(4R,5S,6S)-3-[l(2^)-磺酰胺基-四氢嘧啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，简称化合物5，结构式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>本发明化合物
C00PNB 中间体2
反应步骤
歩骤l中间体l的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料1，四氯化碳，搅拌下降温，加入三乙胺，待溶液澄清后
极缓慢滴入磺酰氯的四氯化碳溶液，保温搅拌，然后缓慢升至室温，搅拌停止反应，降至-io
。c以下，滴入水，搅拌后分出水层，干燥，加入四氯化碳溶解，搅拌下加入氯化亚砜，升温，
缓慢滴加三乙胺，保温搅拌，然后将溶液缓慢降至0"C，分别用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤， 分出有机层，无水硫酸钠干燥，降至-l(TC下，加入原料2，调溶液pH，搅拌，减压回收溶剂， 剩余物中加入浓盐酸，4(TC搅拌反应，冰浴下用饱和的碳酸氢钠溶液调pH5，析出固体，无 水乙醇重结晶，得中间体l。
步骤2中间体2的制备
干燥反应瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷至-l(TC以下，加入二异丙基乙胺和中间体1 的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、 浓縮，得中间体2。
步骤3本发明化合物的制备
将中间体2溶于THF和水的混合液中，加入10%林德拉钯炭，升温，于2MPa氢压下搅 拌反应，滤除钯炭，滤液中加入乙酸乙酯，分层，收集水层。再向有机层中加入水溶液，静 置，分出水层，重复操作。水相合并，0。C慢慢滴入乙醇，-l(TC搅拌，过滤，滤饼用丙酮重 结晶，得本发明化合物。
以上反应方程式中的R2、 R3、 A代表的基团如前文所述，本发明化合物碳青霉烯母核上 的羧基可以被羧基保护基保护，或者可以成体内易水解的酯。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐， 其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、 富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖； 无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
本发明要求保护的化合物易水解的酯是指可在生物体内水解成相应羧酸的酯。与羧基形 成的易水解的酯，例如低级链垸酰氧烷基酯，包括异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、 新戊基甲酰氧甲酯、异丁酯甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯；环烷 酰氧烷基酯，包括环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-环己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯；低级链烷氧基酰氧垸基酯，包括乙氧基甲酰氧甲酯、异 丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、 十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯；环烷氧基酰氧垸基酯，包括环戊垸氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧 基甲酰氧-l-乙酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。在吡咯烷上的氮原子 处形成的易水解的酯，例如低级链垸酰氧基甲基氧羰基酯，包括丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧 甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙氧羰 基酯；环烷酰氧基甲基氧羰基酯，包括环己垸氧甲酰氧-l-乙氧羰基酯；(5-甲基-2-氧代-1,3-
间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；烯丙氧羰基酯等。优选为与羧基所成的酯丙酰氧甲基酯、 丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己 烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。在吡咯烷上的N原 子处所成的酯丙酰氧甲氧羰基酯、丁酰氧甲氧羰基酯、叔丁基甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧
甲酰氧甲氧羰基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙氧羰基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙氧羰基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-萄甲氧羰基酯。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用 一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上
该键将返入纸面中。式(I )化合物具有许多立体中心，即在4-位上；在5-位上；在6-位 上；在8-位上。含有烯烃双键时，包括顺式和反式几何异构体。
通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合 物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如西司 他丁及其钠盐、倍他米隆等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组 合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效
量的通式(I )所示的化合物0.01g 10g，可以为0.01g、 0.015g、 0.02g、 0.025g、 0.03g、 0.04g、 0.05g、 O.lg、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 6g、 7g、 8g、 9g、 10g等。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其 酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或
混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注
射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液
型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规
格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴
注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的
供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适
宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷
雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。 用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包
括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；
常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤
维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维
素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸
基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明还提供了新的磺酰基取代的碳青霉烯类化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾
病的药物中的用途。本发明新的磺酰基取代的碳青霉烯类化合物对革兰阳性和阴性、需氧和 厌氧菌以及医院临床病原菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌均有较好的抗菌活性，可用于 治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。
通常，己经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合 物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到由本 发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。
本发明的磺酰基取代的碳青霉烯类化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点-
(1) 本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预 防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2) 本发明化合物对PBPs亲和力强，抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需
氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出
突出的抗菌活性；
(3) 本发明化合物对p-内酰胺酶和DHP-l稳定的，可以单药给药；
(4) 本发明化合物具有较长抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便；
(5) 本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工 业生产。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。
实施例1 3-巯基-N-磺酰胺基-氮杂环丁烷的制备
于干燥的反应瓶中，加入3-乙酰硫基-氮杂环丁烷13.1g(100mmo1)， 100ml的四氯化碳， 搅拌下降温至-20。C，加入ll.lg(llOmmol)三乙胺，待溶液澄清后极缓慢滴入12.8g(110mmo1) 磺酰氯的四氯化碳溶液，保温搅拌0.5h，然后缓慢升至室温，搅拌0.5h，停止反应，降至-10 。C以下，滴入50ml的水，搅拌后分出水层，3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的溶液，干燥
后备用。
于干燥的反应瓶中，加入上步制得的3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁垸的四氯化碳溶液，
搅拌下加入11.9g(100mmol)的氯化亚砜，然后升温至60。C，缓慢滴加15.2g(150mmol)三乙胺，
保温搅拌0.5h，然后将溶液缓慢降至0'C，分别用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，分出有机层，
无水硫酸钠干燥，降至-l(TC下，缓慢通入干燥的氨气，调节溶液pH为9以上后，停止通入
氨气，搅拌0.5h，减压回收溶剂，剩余物中加入50ml浓盐酸，O'C搅拌反应lh，冰浴下用饱 和的碳酸氢钠溶液调pH5，析出固体，无水乙醇重结晶，得3-巯基-N-磺酰胺基-氮杂环丁垸 12.1g，收率72.1%。
实施例2 f3SV3-巯基-N-磺酰胺基-吡咯烷的制备
参照实施例l制备方法，投3-乙酰硫基-吡咯垸14.5g(100mmo1)。得产物12.8g，收率 70.5%。
实施例3 3-巯基-N-磺酰胺基-氮杂环己烷的制备
参照实施例1制备方法，投3-乙酰硫基-氮杂环己烷16g(100mmo1)。得产物14.5g，收 率74.3%。
实施例4 5-巯基-l(4HV磺酰胺基-5,6-二氢嘧啶的制备
参照实施例1制备方法，投5-乙酰硫基-l,4,5,6-四氢嘧啶15.8g(100mmo1)。得产物5.1g， 收率65.4%。
实施例5 5-巯基-l(2H)-磺酰胺基-四氢嘧啶的制备
参照实施例l制备方法，投5-乙酰硫基-六氢嘧啶16g(100mmo1)。得产物12.7g，收率 64.5%。
实施例6 (411,58,68)-3-『^磺酰胺基-氮杂环丁烷-3-基1硫基-64(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3.2.01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
干燥反应瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂 双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯30g(50mmol)的乙腈溶液200ml，冷至-10。C以下，加入二 异丙基乙胺10ml和3-巯基-N-磺酰胺基-氮杂环丁垸8.6g(51mmol)的乙腈溶液100ml， 0。C搅 拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯300ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮， 得固体13.9g，收率54.4%。
实施例7 "11,58,68)-3-(38)-^磺酰胺基-吡咯烷-3-基1硫基-6-(111)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3.2.01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例6制备方法，投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(50mmo1)， (3S)-3-巯基-N-磺酰胺基-吡咯烷 9.1g(51mmo1)。得产物14.5g，收率55.2%。
实施例8 (411,58,68)-3-^磺酰胺基-氮杂环己烷-3-基1硫基-64(111)小羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-(3,2,01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例6制备方法，銜4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧
-1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(50mmo1)， 3-巯基-N-磺酰胺基-氮杂环己垸
9.8g(51mmo1)。得产物13.7g，收率50.8%。
实施例9 "R,5S,6S)-3-l(4H)-磺酰胺基-5,6-二氢嘧啶-5-基l硫基-64(lR)-l-羟乙基1-4-甲 基-7-氧-l-氮杂双环-f3,2,01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例6制备方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(50mmo1)， 5-巯基-1(4//)-磺酰胺基-5,6-二氢 嘧啶10g(51mmo1)。得产物13.1g，收率48.6%。
实施例10 (4R,5S,6S)-3-l(2H)-磺酰胺基-四氢嘧啶-5-基l硫基-6-『aR)-l-羟乙基卜4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-3,2,01-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例6制备方法，投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧 -1-氮杂双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯14.9g(50mmo1)， 5-巯基-1(2//)-磺酰胺基-四氢嘧啶 10.1g(51mmo1)。得产物12.5g，收率46.3%。
实施例11 (4R,5S,6S)-3-fN-磺酰胺基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-『(lR)-l-羟乙基M-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-3,2，01-2-烯-2-羧酸的制备
将(4R，5S,6S)-3-[N-磺酰胺基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮 杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯20.5g(40mmol)溶于200mlTHF和水40ml的混合液中，加 入10c/。林德拉Pd-C 5g，升温至40'C，于2MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入乙酸 乙酯50ml，分层，收集水层。再向有机层中加入水溶液20ml，静置，分出水层，重复操作l 次。水相合并，0'C慢慢滴入乙醇200ml， -l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用丙酮重结晶，得目标化 合物8.0g，收率53.1%。 分子式C13H19N306S2 分子量377.44
元素分析
实测值C,41.23%; H,5.38%; N,11.02%; S,16.75% 理论值C,41.37%; H,5.07%;N,11.13%; S,16.99%
实施例12 (4R,5S,6S)-3-(3S)-N-磺酰胺基-卩比咯烷-3-基l硫基-6-(lR)-l-羟乙基l-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-『3,2,01-2-烯-2-羧酸的制备
参照实施例11制备方法，投(4^58,68)-3-[(38)->1-磺酰胺基-卩比咯烷-3-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯2Ug(40mmo1)。得产物7.6g， 收率48.6%。 分子式C14H21N306S2 分子量391.46
元素分析
实测值C,42.74%; H,5.68%; N,10.53%; S,16.12% 理论值C,42.95%; H,5.41%; N，10.73%; S,16.38%
实施例13 (4R,5S,6S)-3-N-磺酰胺基-氮杂环己烷-3-基l硫基-6-『(lR)-l-羟乙基卜4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环-『3,2,0卜2-烯-2-羧酸的制备
参照实施例11制备方法，投(411，53,63)-3-|^-磺酰胺基-氮杂环己烷-3-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.6g(40mmo1)。得产物8.1g， 收率49.8%。 分子式C15H23N306S2 分子量405.49
元素分析
实测值C，44.21%; H,5.94%; N, 10.41%; S,15.65% 理论值C,44.43%; H，5.72%; N，10.36%; S,15.82%
实施例14 (4R,5S,6S)-3-fl"H)-磺酰胺基-5,6-二氢嘧啶-5-基l硫基-6-f(lR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-〖3,2，01-2-烯-2-羧酸的制备
参照实施例11制备方法，投(4R,5S,6S)-3-[l(4^-磺酰胺基-5，6-二氢嘧啶-5-基]硫基 -6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.6§(4011111101)。得 产物7.5g，收率46.6%。 分子式C16H2QN406S2 分子量404.46
元素分析
实测值C,41.36%; H,5.16%; N,13.73%; S,15.75% 理论值C,41.57%; H,4.980/0; N,13.85%; S,15,860/0
实施例15 (4R,5S,6S)-3-l(2H)-磺酰胺基-四氢嘧啶-5-基l硫基-6-l(lRM-羟乙基l-4-甲基 -7-氧-1-氮杂双环43，2,01-2-烯-2-羧酸的制备
参照实施例11制备方法，投(411,58，68)-3-[1(2//)-磺酰胺基-四氢嘧啶-5-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯21.7g(40mmo1)。得产物7.4g， 收率45.7%。 分子式C14H22N406S2 分子量406.48
元素分析
实测值C,41.22%; H,5.78%; N,13.72%; S,15.56% 理论值C,41.37%; H,5.46%; N，13.78%; S,15.78%
实施例16本发明化合物无菌粉针的制备
1、 处方
化合物1 5或其衍生物中的任意一种_10~10000g
共制备 1000支
2、 制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折 算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入
实施例n本发明化合物片剂的制备
1、 处方
化合物1 5或其衍生物中的任意一种 10~10000g 预胶化淀粉 低取代羟丙基纤维素 微晶纤维素 2%HPMC水溶液 微粉硅胶 硬脂酸镁 羧甲淀粉钠
共制备 1000片
2、 制备工艺将原料粉碎过IOO目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称
取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物1 5或其衍生物
中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2y。HPMC
水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60'C的条件下烘干；千
燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成 品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，R1代表羧基，—COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保护基；代表饱和或不饱和的含有1～2个氮原子的3～7元杂环；R2代表氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基；R3代表羟基或—NR5R6，所述的R5、R6分别独立的代表氢原子或低级烷基。
2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，W代表羧基，一cooW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基或对硝基苄基，所述的易水解的酯选自低级链垸酰氧垸基酯、环垸酰氧垸基酯、低级链垸氧基酰氧垸基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；W代表饱和或不饱和的含有1 2个氮原子的4 6元杂环； W代表氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；R3代表一NR5r6，所述的R5、 RS分别独立的代表氢原子、甲基或乙基。
3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物其中，R"代表羧基，一COOW或易水解的酯， 所述的R"代表羧基保护基，选自甲基、烯丙基或苄基，所述的易水解的酯选自丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲 酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己垸氧甲酰氧-l-乙基酯或(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧 杂环戊烯-4-基)甲基酯；其中，Ri代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的114代表羧基保护基;选自氮杂环丁烷，吡咯烷，氮杂环己垸，5,6-二氢嘧啶或四氢嘧啶; R"代表氢原子； R3代表—NH2。
4、 如权利要求3所述的化合物，选自(4R,5S，6S)-3-[N-磺酰胺基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂 双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(3S)-N-磺酰胺基-卩比咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂 双环-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R,5S，6S)-3-[N-磺酰胺基-氮杂环己垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂 双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，(411,58,68)-3-[1(4//)-磺酰胺基-5,6-二氢嘧啶-5-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，或(4R,5S,6S)-3-[l(2^-磺酰胺基-四氢嘧啶-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂 双环-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸，及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物。
5、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无 机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来 酸、琥珀酸、酒石酸、拧檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有 机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。
6、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为可在生物体内水解成 相应羧酸的酯。
7、 包括权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的 酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组 合物。
8、 如权利要求7所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
9、 如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物0.01g 10g 作为必需的活性成分。
10、 如权利要求1 4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、 其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中 的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物；其中R¹、R²、R³、A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号A61P31/04GK101362757SQ20071001646
公开日2009年2月11日 申请日期2007年8月9日 优先权日2007年8月9日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司