专利名称：：一种含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，涉及一种含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，更具体的说是提高胃粘膜保护剂索法酮溶出度的药物组合物及其制备工艺，从而提高其体内生物利用度的方法。
背景技术：
：索法酮[sofalcone]是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，促进胃粘膜修复的作用，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80°/。左右。由于索法酮在水中几乎不溶，因而影响其在体内的吸收。为了提高索法酮在体内的生物利用度，曰本法.一种使将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化(IOO微米以下)，配合使用高分子助溶剂二氧化硅使溶解性改善。另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融和、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，从而提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，不但成本高，且操作复杂。为了解决上述问题，本发明人于2004年5月年申请了一种增加索法酮溶出度的制备方法，在7JC相中以胶体磨对原料进行处理，加入适当的赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物，较好地解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点，2007年5月获得授权。由于水相中以胶体磨产业化中规模难以扩大，本发明提供了含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，不仅解决了溶出度增溶的问题，而且较好解决了产业化的规模问题。
发明内容本发明的一个目的是在克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种稳定性好、生物利用度高及适合大规模生产的含活性成分索法酮的固体分散物。本发明的另一个目的是提供一种含活性成分索法酮的固体分散物的制备方法，本发明的再一个目的是提供一种含活性成分索法酮的固体分散物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗胃肠道疾病方面的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明所述的固体^t物具有以下特征一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征是包括活性成分索法酮与载体材料、增溶剂及其它的辅料。其特征在于所述的活性成分索法酮与栽体材料、增溶剂的重量比为l:1-20:0.01-2。其特征在于所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇1500，4000，6000、卵磷脂、p-环糊精、ct-环糊精、羟丙基P-环糊精及其衍生物、聚氧乙烯蓖麻油的一种或几种的组合物；所述的增溶剂是聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、甘油、精氨酸、三羟曱基氨基曱烷等一种或几种的组合物。本发明所述的固体^t物，其特征在于所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比优选l:1-10:0.01-1。载体材料优先聚乙二醇1500,4000，6000的一种或几种的组合物；增溶剂为聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、甘油、精氨酸、三羟甲基M甲烷的一种或几种的组合物。本发明所述的固体^t物通过以下方法制备a、溶融法取载体材料与索法酮、增溶剂混匀，8(TC油浴加热至熔融，搅拌约1-2h，使其溶解或均匀^t，直接灌装于胶嚢，或置水水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。加入其它的辅料制成合适的剂型。b、包衣法将索法酮、载体材料、增溶剂溶于水或均勻混悬于水中，将该溶液均匀喷涂在糖丸及纤维素的丸芯上(16-30目)，将小丸装胶嚢制得。C、溶剂-熔融法取索法酮、增溶剂先溶解或混悬于水中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，搅拌约1-2h,置水水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过篩。上述制备方法，包括喷雾干燥法、流化床包衣或冷冻干燥法。本发明所述的固体^t物的药物组合物及其制剂的制备由索法酮的固体分歉物，加上其他其它辅料可以制成各种口服制剂，包括片剂、M片、口崩片、咀嚼片、胶嚢、颗粒剂、干混悬剂等适应的剂型。所述的其它辅料有乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、阿司巴甜、甜菊糖、香精、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等一种或几种的组合。本发明所述的固体分歉物或其制剂的性质测定方法包括(1)粉末X-衍射仪器日本理学D/max-2500衍射仪，测定取样品适量，采用Cu靶在40KV和100mA的条件下，记录索法酮原料和固体分散物实施例2的粉末X衍射图谱，结果见表1.(2)溶解度测定方法精密称取索法酮原料约5.09mg置100ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀作为母液。分别精密量取母液O.05、0.1、0.15、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5ml分置10ml量瓶中，力口乙醇稀释至刻度，摇匀。照紫外分光光度法在353nm处测定吸光度值。以吸光度A与浓度C做线性回归方程。另取索法酮原料及固体分歉物适量，加水制成饱和溶液，取一定的量加水稀释照紫外分光光度法在353rnn处测定吸光度值，在上述的线性回归方程中计算其浓度，从而求出溶解度。结果见表2。(3)溶出度测定方法取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC,第二法)，以0.34三羟曱基氨基曱烷溶液1000ml为溶剂，转速75转/分，于每杯中投l片或l粒或l袋，依法操作，经5分，10分，20分，30分，45分，60分，用0.8Mm的滤膜滤过，取初滤液10ml,弃去5ml，取续滤液lml于10ml量瓶中用0.3%三羟曱基氣基曱烷稀释至刻度，作为供试品溶液。另精密称取索法酮对照品适量，先加乙醇使之溶解，再加0.3%三羟甲基氨基曱烷溶液稀释制成l(mg/ml溶液，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在353mn处测定吸收值，按外标法计算每片溶出度，结果见表3。图1索法酮原料及固体分散物实施例2粉末X-衍射图比较图2实施例l-l与实施例l-2索法酮片溶出度比较图3索法酮固体分軟物实施例2-6溶出度比较。图4索法酮固体^t物实施例7-ll溶出度比较。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1-1索法酮4.0g乳糖10g微晶纤维素3.0g交联聚维酮2.0g聚维酮0.5g10%的聚维酮(水配)q.s硬脂酸镁q.s二氧化硅q.s工艺称取处方量的索法酮直接加入乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，聚维酮的混合物中，用粘合剂10%的聚维酮(水配)过20目筛制软材，55n鼓风烘箱干燥lh，加入硬脂酸镁，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片.实施例1-2将索法酮粉末10g与50ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细分(75nm)。再加入乳糖10g、微晶纤维素3g、交联聚维酮2.0g、聚维酮0.5g、混合均匀，过IOO目筛。用粘合剂10%的聚维酮(水配)过20目篩制软材，551C鼓风烘箱干燥lh，加入硬脂酸镁、二氧化硅，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片。实施例2索法酮4.0g甘油4.0g聚乙二醇6000泊洛沙姆188聚氧乙烯月桂醇醚三羟曱基氨基曱烷水20g1.Og1.Og0.5g10g工艺取聚乙二醇6000与索法酮、泊洛沙姆188、三羟曱基氨基曱烷混匀，80匸油浴加热至熔融，再加入甘油、聚氧乙烯月桂醇醚、水搅拌约l-2h，使其溶解或半透明状，直接灌装于胶嚢，检验、包装。实施例3索法酮甘油聚乙二醇6000聚山梨酯20泊洛沙姆188三羟曱基氛基曱烷水工艺同实施例2实施例4索法酮甘油聚乙二醇6000聚山梨酯20三羟曱基氨基曱烷水工艺同实施例2实施例54.Og1.Og40g0.lg0.2g0.05g10g4.Og2.Og6g1.Og1.Og10g索法酮聚乙二醇6000聚乙二醇4000聚氧乙烯蓖麻油三羟甲基氛基曱烷4.Og10g10g4.Og2.Og工艺取聚乙二醇4000、6000与索法酮、聚氧乙烯蓖麻油混匀，80。C油浴加热至熔融，再加入三羟甲基氨基曱烷搅拌约1-2h,使其溶解或半透明状，直接灌装于胶嚢，检验、包装。实施例6工艺热至熔融索法酮甘油聚乙二醇4000聚氧乙烯蓖麻油聚山梨酯60聚氧乙烯硬蜡醇醚取聚乙二醇4000与索法酮4.Og2.Og15g1.Og2g0.5g聚氧乙烯硬蜡醇醚混匀，8(TC油浴加再加入甘油、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯60搅拌约1-2h，使其溶解或半透明状，直接灌装于胶嚢，检验、包装。实施例7索法酮聚氧乙烯月桂醇醚聚乙二醇6000聚乙二醇1500聚山梨酯80泊洛沙姆4074.Og2.Og15g5g2glg水5g工艺取聚乙二醇6000、1500与索法酮、泊洛沙姆407混合均匀，80°C油浴加热至熔融，再加入聚氧乙烯月桂醇醚、水搅拌约l-2h,使其溶解或半透明状，立即置水水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体^t物。取固体分散物加入甘露醇10g、孩支晶纤维素3g、阿司巴甜0.8g，枸橼酸1.0g、聚维酮0.5g的混合物中，用粘合剂10%的聚维酮(水配)过20目筛制软材，55。C鼓风烘箱干燥lh，加入硬脂酸镁，过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用异型冲压片，制成咀嚼片。实施例8索法酮4.Og聚维酮K1712.Og三羟甲基氨基甲烷lg滑石粉5g水100g工艺将聚维酮、三羟甲基氨基甲烷加水搅拌使之完全溶解，在搅拌下分次加入主药搅拌均匀，使之成均匀的混悬液，备用。将空白微丸(16-20目)置于流化床中，开动仪器，使微丸的温度控制在40-55°C，将以水配制成混悬液，喷涂于空白微丸的外层制成均匀的含药微丸，直至完全喷完。取出微丸干^，测定含量可以装入胶嚢中或直接加以包装。实施例9索法酮4.Og羟丙基P-环糊精10.Og聚氧乙烯鲸蜡醇醚1.Og滑石粉5.Og二氧化珪q.s水100g工艺将羟丙基P-环糊精、聚氧乙烯鯨蜡醇醚加水搅拌使之完全溶解，在搅拌下分次加入主药、滑石粉搅拌均匀，使之成均匀的混悬液，备用。将空白微丸(20-25目)置于流化床中，开动仪器，使微丸的温度控制在40-55匸，将以水配制成混悬液，喷涂于空白微丸的外层制成均匀的含药微丸，直至完全喷完。取出微丸干燥后，测定含量可以装入胶嚢中或直接加以包装。实施例10索法酮4.0g泊洛沙姆4072.Og聚乙二醇600010g大豆磷脂10g聚山梨酯802g精氨酸lg水10g工艺取聚乙二醇6000、大豆磷脂、聚山梨酯80混合均勻，SO。C油浴加热至熔融(I);另取索法酮、泊洛沙姆407、三羟曱基氨基甲烷加水搅拌约lh,使其成均匀的混悬液(II);将II加入到I中，搅拌约l-2h，立即置水水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体分散物。取固体^t物加入乳糖10g、甘露醇25g、羧曱基纤维素钠1.0g,羟丙曱纤维素0.5g,甜菊糖0.5g、橙味香精0.5g的混合物中，用粘合剂2%的羟丙曱纤维素(水配)过12目筛制软材，55。C鼓风烘箱干燥lh-2h,过16目筛整粒，测定水分及中间体含量后用铝塑袋包装，制成颗粒剂。实施例11索法酮2.Og聚维酮2.Og聚乙二醇400015g聚氧乙烯蓖麻油10g聚氧乙烯鲸蜡醇醚2g三羟曱基氨基曱烷lg水5g工艺取聚乙二醇4000、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯鯨蜡醇醚混合均匀，80匸油浴加热至熔融(I);另取索法酮、聚维酮、三羟曱基氨基曱烷加水搅拌约lh，使其成均匀的溶液(II);将II加入到I中，搅拌约1-2h,立即置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过80目筛，制成固体分散物。取固体分散物加入乳糖20g、甘露醇20g、羧曱基纤维素钠1.5g，羟丙曱纤维素0.5g,阿司巴甜1.Og、柠檬香精1.Og的混合物中，用粘合剂2%的羟丙甲纤维素(水配)过24目筛制软材，55。C鼓风烘箱干燥lh-2h,过20目筛整粒，测定水分及中间体含量后用铝塑袋包装，制成干混悬剂。本发明的固体M物或其制剂的性质的测定结果如下(1)粉末X-衍射结果表明，索法酮原料和实施例2的图谱中，对应二面角的吸收位置和强度不同，表明二者晶型不一致。表1原料和和实施例2的粉末X-ray衍射结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(2)溶解度表2索法酮原料和固体*物的溶解度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(3)溶出度测定结果表3各实施例全溶出曲线的比较(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>结论以本发明制得的索法酮固体^:物的溶出度高于实施例1-1的方法，与实施例1-2的方法制得的索法酮片剂相当。以实施例2与实施例5做大鼠的药代动力学试验，结果表明大鼠体内吸收大于原料本身，说明生物利用度有4艮大的提高。尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本
技术领域：
的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。权利要求1、一种含活性成分索法酮的固体分散物，其特征是包括活性成分索法酮与载体材料、增溶剂及其它的辅料。2、如权利要求l所述的固体分散物，其特征在于所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比为l:1-20:0.01-2。3、如权利要求2所述的固体分散物，其特征在于所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比为1:1-10:0.01-1。4、如权利要求1所述的固体分散物，其特征在于所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇1500，4000，6000、卵磷脂、|3-环糊精、a-环糊精、羟丙基|3-环糊精及其衍生物、聚氧乙烯蓖麻油的一种或几种的组合物。'5、如权利要求4所述的固体分散物，载体材料为聚乙二醇1500,4000,6000的一种或几种的组合物。6、如权利要求l所述的固体分散物，所述的增溶剂是聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鯨蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、甘油、精氨酸、三羟甲基氨基甲烷等一种或几种的组合物；所述的其它辅料有乳糖、蔗糖、甘露醇、羧曱淀粉钠、羧曱基纤维素钠、硬脂酸镁、.二氧化硅、滑石粉一种或几种的组合物。7、如权利要求6所述的固体分散物，增溶剂为聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、甘油、精氨酸、三羟曱基氨基曱烷的一种或几种的组合物。8、一种含活性成分索法酮的固体分散物的制备方法，其特征在于包括a、溶融法取载体材料与索法酮、增溶剂混匀，8(TC油浴加热至熔融，搅拌约1-2h，使其溶解或均匀分散，直接灌装于胶嚢，或置冰水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛。加入其它的辅料制成合适的剂型。b、包衣法将索法酮、栽体材料、增溶剂溶于水或均勾混悬于水中，将该溶液均勻喷涂在糖丸及纤维素的丸芯上(16-30目)，将小丸装胶嚢制得。C、溶剂-熔融法取索法酮、增溶剂先溶解或混悬于水中，将此溶液直接加入已熔融A载体材料中搅拌均匀，搅拌约l-2h,置水水浴中迅速冷却成固体，充分固化，干燥，研磨，过筛.9、如权力要求8所迷的固体分散物的制备方法，其特征在于制备方法包括喷雾干燥法、流化床包衣或冷冻干燥法。10、如权利要求1-9所述的固体分散物，可以制成的剂型包括片剂、分散片、口崩片、咀嚼片、胶嚢、颗粒剂、干混悬剂。全文摘要本发明提供了含活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，其特征是由活性成分索法酮与载体材料以及增溶剂制成；所述的活性成分索法酮与载体材料、增溶剂的重量比为1∶1-20∶0.01-2。优选1∶1-10∶0.01-1。本发明所述的固体分散物，优先载体材料为聚乙二醇1500，4000，6000；增溶剂为聚山梨酯20-85、泊洛沙姆188-407、甘油、精氨酸、三羟甲基氨基甲烷。本发明所述的固体分散物通过熔融法、包衣法、溶剂-熔融法方法制备。本发明不仅提高了溶出度，增加大鼠体内吸收，提高生物利用度，而且较好解决了产业化的规模问题。文档编号A61K9/20GK101385717SQ200710059590公开日2009年3月18日申请日期2007年9月13日优先权日2007年9月13日发明者任晓文,巍刘,张士俊,徐为人,李洪起,王玉丽,连潇嫣申请人:天津药物研究院