三唑衍生物的制作方法

专利名称：：三唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抑制有各种生理作用的鞘氨醇-l-磷酸与其受体之一Edg-l(内皮分化基因1型受体，Endothelialdifferentiationgenereceptortype-1,S1P。结合的作用的新型三唑衍生物、含有其作为有效成分的药物及其合成中间体。
背景技术：
：鞘氨醇_1_磷酸(以下称为SIP)是以鞘磷脂为代表的鞘脂类在细胞内代谢生成的生理活性脂质，已知具有细胞分化诱导作用、细胞增殖促进作用、细胞运动性的控制作用、细胞调亡抑制作用等多种作用，显示血管新生、诱发心动过緩、活化炎症性细胞、活化血小板等生理作用(非专利文献1)。作为SIP的受体，已经报道了Edg國l(SlPi)、Edg-3(S1P3)、Edg國5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)这5种亚型(非专利文献2)。这些亚型中的一种，即Edg-1(S1P0，在T细胞、树状细胞等免疫细胞和血管内皮中大量表达，提示与SIP引起的T细胞游走(非专利文献3)、肥胖细胞的游走(非专利文献4)、T细胞和B细胞由淋巴器官移出(非专利文献5)、血管新生(非专利文献6)等密切相关，参与克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病、风湿性关节炎、哞喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病。因此，认为Edg-1(S1PJ配体对于治疗或预防这些疾病有效。以前，作为Edg-1(S1PJ配体，已知某种噻吩衍生物(非专利文献7)、磷酸衍生物(专利文献l、专利文献2、非专利文献8、非专利文献11)和p塞唑烷衍生物(专利文献3)、羧酸衍生物(专利文献4、5、6、8,非专利文献9、10)、具有氨基的衍生物(专利文献7)、吡咯衍生物(专利文献9)。专利文献l:WO2002-18395专利文献2:特开2003-137894专利文献3:特开2002-332278专利文献4:WO2002-092068专利文献5:WO2003-105771专利文献6:WO2004-058149专利文献7:WO2004-103279专利文献8:WO2005-1058848专利文献9:WO2005-123677非专利文献l:JBiolChem.2004,279:20555;FASEBJ2002,16:625;日本免疫学会总会.学术集会记录2003,33:2-J-W30-20-P非专利文献2:PharmacolRes2003,47:401非专利文献3:FASEBJ2002，16:1874非专利文献4:JExpMed2004,199:959非专利文献5:Nature2004，427:355非专利文献6:JClinInvest2000,106:951;BiocchimBiophysActa2002,1582:222非专利文献7:JBiolChem2004,279:13839非专利文献8:BioorgMedChemLett2003，13:3401非专利文献9:JMedChem.2004，47:6662非专利文献10:JMedChem.2005,48:6169非专利文献ll:JBiolChem.2005;280:983
发明内容本发明的目的在于提供一种具有抑制SIP与其受体Edg-1(SIP!)结合的作用，作为药物有用的具有新型骨架的化合物。本发明人为了找到Edg-1(S1PJ的配体化合物进行了悉心研究，结果发现下述式(I)三唑衍生物或其可药用盐(其特征在于，式中R3为可以被取代的芳基)可以实现该目的，从而完成了本发明。具有上述特征的下述式(I)的三唑衍生物是全新的化合物。另外，式(I)的R3对应的基团为烷基的化合物由Bionet公司作为试剂销售，与本申请化合物结构不同，其药物用途也完全未知。以下说明式(I)的三唑衍生物及作为其中间体的式(II)化合物(以下均称为"本发明化合物")的方式。1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基团、式-S02-表示的基团、式-CHr表示的基团、或式-NR6"式中RS表示氢原子或碳原子数1~6个的烷基)表示的基团，R1表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数1-6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或苯基，R"表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W和R仏可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3-6个的环烷基，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数3~6个的环烷基，R3表示可以被取代的芳基，R"表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1~6个的烷基，RS表示(i)碳原子数110个的烷基、(ii)碳原子数1~10个的烷基，被选自下述组中的1-2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡啶基，以及可以被选自面素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子数3~8个的环烷基、(iv)碳原子数2~8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、或(viii)可以被取代的芳基。}2.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，在式(I)中，W表示氢原子、碳原子数16个的烷基、被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数2-8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或苯基(特别是，碳原子数1~6个的烷基或被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基，例如曱基、乙基或苯甲基)，R"表示氬原子，R"表示碳原子数l6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数28个的炔基、或碳原子数3~6个的环烷基，W表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，115表示(i)碳原子数1~IO个的烷基、(ii)碳原子数1~10个的烷基，^支选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数38个的环烷基、(iv)碳原子数2-8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数28个的炔基、或(viii)可以被取代的芳基。3.如1或2的方式所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子或式-服6-表示的基团。4.如1或2的方式所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。5.如1或2的方式所述的化合物或其可药用盐，A为式-NH-表示的基团。6.如1和3~5的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W表示可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卤素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自囟素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)],RiA表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W和R^可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3-6个的环烷基。7.如1和3~5的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R^为可以被卤素原子取代的碳原子数1-6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯曱基，R^为氬原子。8.如1~5的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为甲基或乙基，！^A为氢原子。9.如1~8的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，114为氬原子。10.如1~9的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，尺2为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~6个的环烷基。11.如1~9的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，112为乙基或环丙基。12.如1和3~11的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，115为(i)碳原子数1~10个的烷基、(ii)碳原子数1~10个的烷基，被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3-8个的环烷基、吡啶基，以及可以被选自卣素原子和碳原子数1-6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)可以被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、或(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噹唑基、p塞唑基、苯并噻二唑基、苯并^恶二唑基、二氢苯并二氧杂七环基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxynyl)、苯并二氧杂环戊烯基、二氲苯并呋喃基、二氢茚基、尿嘧啶基、香豆基、色满基、二氢吲哚基、四氬萘基、或四氢异喹啉基，这些基团分别可以被选自下述组中的1~5个基团取代。13.如1~11的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~10个的烷基、被萘基取代的碳原子数1-10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2-8个的烯基、可以被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1~6的烷基、卣素原子、碳原子数1~6的烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1~6的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数27个的烷酰基、碳原子数2~7个的烷氧基羰基、和氰基)、可以被选自碳原子数1~6个的烷基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的吹喃基(该组包括碳原子数1-6个的烷基、三氟曱基和卣素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基、噻二唑基、噹唑基和卣素原子)、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并p塞吩基、二氬苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氬茚基、噻二唑基、苯并喝二唑基或苯并噻二唑基。14.如1~11的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被萘基取代的碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数2~6个的烯基、未取代的苯基、被选自曱基、曱氧基和卣素原子的1~5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代，且3位和4位至少1个被取代的苯基(该组包括碳原子数1~6的烷基、卣素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1-6的烯基、曱磺酰基、乙酰基、曱氧基羰基和氰基)、可以被选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基的取代基取代的萘基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噹二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基或苯并噻二唑基。15.如1~11的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为3位和4位^皮卣素原子取代的苯基、或可以净皮选自下述组中的取代基取代的萘基(该组包括卣素原子、碳原子数1-6个的烷基和氰基)。16.如1~15的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧1哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧咬基、喹啉基、异会啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，这些基团分别可以#皮选自下述组中的1~3个基团取代[该组包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数38个的环烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2~IO个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1-6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌。秦基(该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基)、以及下式表示的基团，-NR7R8式中117和118分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者尺7和RS与结合的氮原子连在一起形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。17.如1~15的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟曱基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子数1-6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氬喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、7-异喹啉基、7-*淋基、3-吡啶基或？引咮基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示被取代的苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(ra和rb可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、闺素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的笨基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以^支囟素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌。秦基[该哌溱基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代],以及(v)式画NR7r8式中R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数16个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者R7和R8与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以;波选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。18.如1~15的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R为3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被面素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，碳原子数l二^^的:丄r该P群包J被2个碳原子数1~4个的i基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数27个的烷酰基取代]，以及(v)式-NR7R8式中117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数l-6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3-8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。19.如1~15的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。20.如1~15的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R为6-吲哚基。21.含有1~20的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐的药物。22.如21的方式所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。23.式(II)表示的化合物或其盐。化2(式中，R1、R1A、R2、W与1的方式含义相同，A，表示氧原子或NH)。24.如23的方式所述的化合物或其盐，在式(II)中，A，表示氧原子，W表示氢原子、碳原子数16个的烷基、被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数38个的环烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或苯基(特别是，碳原子数1~6个的烷基或被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基，例如，甲基、乙基或苯甲基)，R仏表示氢原子，112表示碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数3-6个的环烷基。25.如23的方式所述的化合物或其盐，在式(II)中，A，表示NH,W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数28个的炔基、或苯基(特别是，碳原子数16个的烷基或被苯基取代的碳原子数16个的烷基，例如，曱基、乙基或苯甲基)，R仏表示氢原子，RS表示碳原子数16个的烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数36个的环烷基。26.如23的方式所述的化合物或其盐，Ri表示可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1-6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数16个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)],R仏表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W和R"可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3~6个的环烷基。27.如23的方式所述的化合物或其盐，R1为可以^皮卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯甲基，R"为氢原子。28.如23~25的方式中任意一项所述的化合物或其盐，W为甲基或乙基，R"为氢原子。29.如23~28的方式中任意一项所述的化合物或其盐，W为^^原子数1~6个的烷基或碳原子数3~8个的环烷基。30.如23~28的方式中任意一项所述的化合物或其盐，R为乙基或环丙基。31.如23~28的方式中任意一项所述的化合物或其盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧l咮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧咬基、喹啉基、异奮啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl),这些基团分别可以被选自下述组的1~3个基团取代[该组包括下述取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数38个的环烷基、卤素原子、碳原子数16个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2~10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌溱基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基],以及下式表示的基团-NR7R8式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被l或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者W和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。32.如23~28的方式中任意一项所述的化合物或其盐，W为2-萘基(该萘基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟曱基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以纟皮选自碳原子数16个的烷基、囟素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以^皮卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数l-6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌嗪基[该哌嗪基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代]，(v)式陽NR7r8式中117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1-4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。以下详细说明本发明。"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。"碳原子数1~6个的烷基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。"碳原子数3~8个的环烷基"是指具有3~8个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"碳原子数2~8个的烯基"是指具有2~8个碳原子的直链状或支链状的烯基，可以例举乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。"碳原子数2~8个的炔基"是指具有2~8个碳原子的直链状或支链状的炔基，可以例举乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、l-甲基-丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。"碳原子数1~6个的烷氧基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。"碳原子数1~10个的烷基"是指具有1~10个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基，新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十六烷基等。"碳原子数1~6个的烷硫基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷硫基，可以例举曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊疏基、己硫基等。"碳原子数1~6个的烷基磺酰基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷基磺酰基，可以例举曱磺酰基、乙磺酰基、丙烷-2-磺酰基、己磺酰基等。"碳原子数2~10个的烷氧基羰基"是指具有2~10个碳原子的直链状或支链状的烷氧基羰基，除甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳原子数2~7个的烷氧基羰基以外，还可以例举辛氧基羰基等。"碳原子数2~7个的烷酰基"是指具有2~7个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基等。"碳原子数1~6个的烷酰基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。"可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基"可以例举氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二己氨基等。"可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基"可以例举氨磺酰基、二曱氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基等。"可以被碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基"可以例举氨基曱酰基、甲氨基甲酰基、乙氨基曱酰基、丙氨基曱酰基等。"可以被取代的哌"秦基"是指可以被选自下述组中的取代基(优选在氮原子上)取代的哌嗪基，该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2-7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1-6个的烷基磺酰基。作为具体实例，可以例举哌,基、甲基哌嗪基、异丙基哌嗪基、二甲氨基乙基哌嗪基、乙酰基哌嗪基等。"含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基"是指含有1或2个氮原子作为成环原子，在环碳原子上取代的3元~9元单环式饱和烃基，可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(例如，4-哌啶基)等。"含氮单环式不饱和烃基"是指含有1~3个氮原子作为成环原子的5元或6元不饱和环，可以例举吡咯基(例如，吡咯-l-基)、咪哇-l-基(例如，咪唑基)、吡唑基、三唑-4-基(例如，[1,2,4]三唑-4-基)、吡咬基等。"RA和RB与结合的氮原子连在一起形成的3~5元饱和烃环"可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基等。"r"和r8(或RG和rD)与结合的氮原子连在一起形成的3~8元饱和烃环"可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等。本发明的"芳基"是指芳香族烃基、部分饱和的芳香族烃基、芳香族杂环基团、或部分饱和的芳香族杂环。芳香族烃基是指例如碳原子数6-14个的芳香族烃基，可以例举苯基、萘基、蒽基等。部分饱和的芳香族烃基是指碳原子数6~14个的多环式芳香族烃基被部分饱和的基团，可以例举四氢萘基、二氬茚基等。芳香族杂环基团是指含有1~6个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的碳原子数2~13个的单环式或多环式芳香族杂环基团，作为一些实例，可以例举噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噻唑基、异噹唑基、吡唑基、噻唑基、嚙哇基、咪唑基、p比咬基、p达漆基、嘧啶基、他。秦基、苯并p塞吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噹唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嗝二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基(例如，5,7-二甲基-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)等。部分饱和的芳香族杂环是指多环式芳香族杂环基团被部分饱和的杂环，可以#:酮基取代，作为一些实例，可以例举二氪喹啉酮基二氢苯并呋喃基、二氬苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并嚅唑基、二氢苯并w恶嗪基等。芳基被取代的情况，作为一些实例，可以例举下述取代基等，可以化3被1~5个这样的取代基取代卤素原子、氰基、硝基、氨磺酰基、羟基(氬氧基)、羧基、碳原子数16个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基乙基、碳原子数16个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基、碳原子数1~6个的烷基氨基、碳原子数2~12个的二烷基氨基、或吗啉子基取代)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、氛基乙氣基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、碳原子数38个的环烷基、碳原子数2-7个的烷酰基、三氟乙酰基、碳原子数2~IO个的烷氧基羰基、苯基(该苯基可以被碳原子数2~7个的烷酰基或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、可以被碳原子数1~6个的烷氧基取代的苯氧基、吡唑基、l-曱基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-基、甲基嘧啶基、2-甲基氨磺酰基-嘧啶-4-基、嚙唑基(例如，嚿唑-5-基)、异^唑-5-基、5-三氟曱基-异P恶唑-3-基、吡啶氧基(例如，4-吡啶氧基)、吡啶羰基、苯曱酰基、吡咯基(例如，吡咯-l-基)、咪唑基(例如，咪嗤-l-基)、瘗唑基、噻二唑-4-基、三唑基(例如，[1,2,4]三唑-4-基)、碳原子数1~6个的烷硫基(例如，甲硫基)、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(例如，曱磺酰基)、苯磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉基磺酰基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的4-哌啶基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉子基、被碳原子数1~6个的烷基或二甲氨基取代的碳原子数1~6个的烷基取代的哌溱基或者式-NR"R8表示的基团(例如，乙酰氨基、二曱氨基、曱基脲基、丁基脲基、三曱基脲基、吗啉基羰基氨基)、甲氧基乙基脲基、吡啶基乙氧基羰基氨基。另外，可药用盐是与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以例举钠盐、钾盐、钓盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氬溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢捵酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。本发明的化合物有时会存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体及其混合物。另外，本发明的化合物和中间体的一部分有时也可以作为例如酮-烯醇互変异构体存在。本发明的化合物如以下试验例所示，在抑制S1P与其受体Edg-l(S1PJ结合的作用方面显示很强的活性，因此可以期待克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的预防或治疗效果。以下说明本发明化合物的优选方式。A的优选例是氧原子或-NR6-(RM尤选氩)。A的更优选例是氧原子。W的优选例是可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数l~6个的烷基的取代基取代的苯甲基，更优选甲基、乙基、或可以被卣素原子取代的苯甲基，进一步优选甲基。R"的优选例是氢原子。R2的优选例是乙基或环丙基。114的优选例是氬原子。RS的优选方式是可以被取代的苯基、2-萘基(该萘基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基[该吡唑基可以被选自碳原子数1-6个的烷基(优选曱基)、三氟曱基和卣素原子的取代基取代],或者可以被碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基(优选6-吲咮基)。W的优选方式中"可以被取代的苯基"可以例举未取代的苯基以及以下(A)~(C)所示的取代苯基。(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3-5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且根据情况4位可以被卣素原子取代的苯基另外，该含氮基团的氮优选叔氮，优选通过氮原子结合在苯基上。(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和经基，在苯基上通过碳原子取代的基团(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)(例如，可以被碳原子数1~6个的烷基取代的哌啶基，例如，4-p底。定基)，(ii)含氮单环式不饱和烃基(例如，吡咯基、咪唑基)，(iii)可以被碳原子数1-6个的烷基取代的吗啉基，例如，吗啉子基，(iv)可以被取代的哌溱基[可以例举可以被选自下述组中的取代基(优选在成环氮原子上)取代的哌嗪基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)以及碳原子数2-7个的烷酰基]],以及(v)式画nrV式中R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数16个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者，R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。(v)式-NJ^RS更优选下述定义的-NRGRD。Rc和RD可以分别表示氬原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~4个的烷氧基取代)、曱酰基、乙酰基、氨基羰基、二曱氨基磺酰基或曱磺酰基，或者Re和RD与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。R3特别优选的方式是4位被氟原子或氯原子取代的苯基、6-卩引咮基、以及上述(C)的方式中被选自(i)、(iv)和(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基。R5的优选方式是被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2~6个)的烯基、可以被选自以下组中的1-5个取代基取代的苯基或萘基(优选2-萘基)(该组包括碳原子数1~6个的烷基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数16个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、碳原子数2-7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的^^喃基(该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基和卣素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基{该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、三氟甲基、噻二唑基、哺唑基和卣素原子}，或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基(优选2-苯并噻吩基)、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元~7元饱和烃环缩合的苯基(例如，二氪苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氬苯并呋喃基、四氬萘基、二氬茚基)、p塞二唑基、苯并^恶二唑基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。115的优选方式中"可以被取代的苯基"可以例举未取代的苯基、被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、碳原子数16个的烷氧基(优选曱氧基)和卣素原子的1~5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位中至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数l-6个的烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(优选甲氧基)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基，更优选卣素原子、曱基和曱氧基，进一步优选卣素原子。RS的优选方式中"可以被取代的萘基"可以例举可以被选自囟素原子、碳原子数l-6个的烷基(优选曱基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)的取代基(优选1~3个)取代的萘基。更优选可以被选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和氰基的取代基取代的萘基。2-萘基的场合，可以例举未取代的2-萘基，以及被选自碳原子数1~6个的烷基(可以在任意取代位置，更优选在5位、7位和/或8位取代)和其他取代基(在5位、7位和/或8位取代)的取代基取代的2-萘基。另外，l-萘基的场合，可以例举未取代的1-萘基，以及被选自碳原子数1~6个的烷基(在任意取代位置取代)和其它取代基，优选卣素原子(优选4位取代)的取代基取代的l-萘基。RS特别优选的方式是3位和4位被卣素原子取代的苯基、未取代的2-萘基、以及5位、7位和/或8位被选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和氰基的取代基取代的2-萘基。113和115特别优选的组合如下所述R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基时，R5为被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2~6个)的烯基、被取代的苯基[例如，被1~5个甲基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数1-6个的烷基(优选曱基、乙基、丙基)、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基(优选乙烯基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该組包括卣素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自曱基和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、被碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)取代的噻吩基、或苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。113为6-吲哚基时R5为被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2~6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被1~5个甲基取代的苯基、-波选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个^皮取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基、乙基、丙基)、卣素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基(优选乙烯基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、"6个的烷基(优选甲基)氰基和碳原t子数1~6^的烷基磺酰i(优选甲磺酰基)]、可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并瘗二唑基(优选5-苯并p塞二唑基)。113为上述(C)的方式时R5为被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~6个的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数28个(优选碳原子数2~6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和卣素原子的1~5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基、卤素原子、甲氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)、曱氧基羰基、乙酰基和氰基]、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括囟素原子、碳原子数l-6个的烷基(优选曱基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自下述组中的取代基取代的p塞吩基[该組包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基、噻二唑基、嚙唑基和卣数1~6个"烷基(优选甲基)、、三氟(基和卣素原^]、或者可以^选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基(优选5-噻二唑基)、苯并哺二唑基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。R1A为氢原子的本申请化合物的优选光学活性化合物是具有下述结构的化合物。化4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本发明的化合物可以采用例如以下所示的方法合成,化5(方案1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在本发明中，A为氧原子、硫原子、或-NR、表示的基团的化合物可以采用例如方案1所示的方法合成。可以得;j式(b)表示的化合物。肼用i相对于化合物(a)i常为；i~30当量，优选5~30当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可，没有特别限定，可以使用例如曱醇、乙醇等醇类。反应温度通常为室温至溶剂回流温度。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为12~24小时。使式(b)表示的化合物与式(c)表示的化合物在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，可以得到式(d)表示的化合物。式(c)所示化合物的用量通常为式(b)所示化合物的1~3当量，优选1.1~1.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，优选使用甲醇、乙醇等醇类，二氯甲烷、氯仿等卣代烃类。反应温度通常为室温至溶剂回流温度。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(d)的化合物在溶剂中或无溶剂的条件下与碱反应，使之环化，可以得到式(e)表示的化合物。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类。碱的用量为式(d)化合物的1~10当量，优选1.1~1.5当量。需要溶剂的情况下，可以使用水、甲醇、乙醇等醇类，二氧六环、四氬呋喃(THF)等醚类或者这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常为室温至溶剂回流温度。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(e)表示的化合物与式(f)表示的化合物在碱存在下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，可以得到式(g)表示的化合物。式(f)所示化合物的用量通常为式(e)所示化合物的1~5当量，优选1.1~1.5当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺等胺类。碱的用量为式(e)所示化合物的1~10当量，优选1.0~3.0当量。反应温度为0°C至溶剂回流温度，优选0。C室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，二甲基曱酰胺(DMF)、N,N，-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N，-二曱基丙撑脲(DMPU)、六曱基磷酰三胺(HMPA)等或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(g)表示的化合物在溶剂中与氧化剂反应，可以得到式(h)表示的化合物。氧化剂可以使用例如间氯过苯甲酸、单过氧化邻苯二曱酸镁6水合物、过醋酸、过曱酸等有机过酸、过氧化氢、脲过氧化氢加成物/邻苯二曱酸肝、叔丁基过氧化氬、氢过氧化枯烯等无机和有机过氧化物、过橫酸钠、Oxone(注册商标)、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、氯胺-T、次氯酸叔丁酯、二乙酸碘苯、溴-1,4-二氮杂二环[2,2，2]辛烷加成络合物等。氧化剂的用量为式(g)所示化合物的2~10当量，优选2~3当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等卣代烃类。反应温度为0°(:~溶剂回流温度，优选0°C~40°C。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(h)表示的化合物在溶剂中，在使之与酸反应等通常采用的条件下进行氨基的脱保护，可以得到式(i)表示的化合物或该化合物的盐。这里使用的酸可以例举无机酸(盐酸、氬溴酸、氢碘酸、石危酸、硝酸等)或有机酸(三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)。使用的酸的量为式(h)所示化合物的1~50当量。反应温度为0°C溶剂回流温度，优选室温40。C。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可，没有特别限定，可以使用二氯甲烷、氯仿等离代烃类。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(i)表示的化合物在溶剂中或在无溶剂的条件下与式(j)表示的化合物(式中A'表示氧原子、硫原子、式-NR、表示的基团，R与前述含义相同)在碱存在下反应，形成适当的盐，可以得到式(k)表示的化合物或其可药用盐。式(j)的化合物的用量通常为式(i)所示化合物的15当量，优选1~3当量。使用的碱可以例举碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氬氧化钠、dimsylsodium、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属盐类，三乙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶等胺类，醋酸钠、醋酸钾等。碱的用量通常为式(i)所示化合物的1~10当量，优选1~3当量。反应温度为0°C~溶剂回流温度，可以在常压下、加压下、微波照射下等实施。反应溶剂可以使用二氧六环、THF等醚类，DMF、DMA、DMPU、HMPA等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为1小时~12小时。使式(k)表示的化合物与式(1)表示的化合物在碱存在下在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(m)表示的化合物或其可药用盐。式(1)所示化合物的用量为式(k)所示化合物的15当量，优选1~1.2当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氬氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺等胺类。碱的用量为式(k)所示化合物的1~10当量，优选1.0~3.0当量。反应温度为0。C至溶剂回流温度，优选0。C-室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等囟代烃，二氧六环、THF等醚类，或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。化6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>[上述各式中，R1、R1A、R2、R3、R4、R5、R，、R"、A和L与前述含义相同，R"除氢原子外与W含义相同。]在本发明中，A为式-SO-或式-SOr表示的化合物可以采用方案2所示的方法合成。使方案1得到的式(m)所示化合物中八1为硫原子的式(ml)所示化合物与氧化剂反应，形成适当的盐，可以得到式(m2)和式(m3)表示的化合物或其可药用盐。氧化剂可以使用例如间氯过苯曱酸、单过氧化邻苯二甲酸镁6水合物、过醋酸、过甲酸等有机过酸，过氧化氳、脲过氧化氢加成物/邻苯二甲酸酐、叔丁基过氧化氢、氢过氧化枯烯等无机和有机过酸化物，过嫌酸钠、Oxone(注册商标)、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、氯胺-T、次氯酸叔丁酯、二乙酸碘苯、溴-1，4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷加成络合物等。氧化剂的用量为式(ml)所示化合物的1~10当量，优选1~3当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用二氯曱烷、氯仿等卣代烃类。反应温度为-78。C溶剂回流温度，优选0。C4(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。在本发明中，A为-CH2-的化合物可以采用方案3所示的方法合成。使式(a)表示的化合物在溶剂中或者在无溶剂的条件下与式(n)表示的化合物(R2与前述含义相同)反应，可以得到下記式(o)表示的化合物。式(n)所示化合物的用量为式(a)所示化合物的1~10当量，优选11.2当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用例如甲醇、乙醇等醇类。反应温度通常为室温至溶剂回流温度，优选室温5(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为1224小时。使式(o)表示的化合物在溶剂中或在无溶剂的条件下与Lawesson试剂反应，可以得到式(p)表示的化合物。Lawesson试剂的用量为式(o)所示化合物的1~5当量，优选1~1.2当量。反应溶剂可以使用二氧六环、THF等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为室温~溶剂回流温度，优选室温5CTC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为1小时~12小时。使式(p)表示的化合物与式(q)表示的化合物在汞化合物存在的条件下反应，可以得到式(r)表示的化合物。式(q)所示化合物的用量为式(p)所示化合物的1~10当量，优选1-1.2当量。汞化合物可以例举HgCl2、Hg(OAc)2等。汞化合物的用量为式(p)所示化合物的1~10当量，优选1~1.2当量。溶剂可以使用乙腈、THF、二氧六环等。反应温度为室温~溶剂回流温度，优选室温5(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为12小时~48小时。使式(r)表示的化合物在溶剂中，在使之与酸反应等通常采用的条件下进行氨基脱保护，可以得到式(kl)表示的化合物或该化合物的盐。酸可以例举无机酸(例如，盐酸、氪溴酸、氬碘酸、碌b酸、硝酸等)或有机酸(例如，三氟醋酸、对曱苯磺酸、甲磺酸等)。酸的用量为式(r)所示化合物的1-50当量。反应温度为0°C溶剂回流温度，优选室温~40°C。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可，没有特别限定，可以使用二氯曱烷、氯仿等卣代烃类。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(m4)表示的化合物或其可药用盐。式(1)所示化合物的用量为式(kl)所示化合物的1~5当量，优选1~1.2当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺等胺类。碱的当量为1~10当量，优选1.0-3.0当量。反应温度为or至溶剂回流温度，优选0。C室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用二氯甲烷、氯仿等卣代烃，二氧六环、THF等醚类，或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。使式(m5)表示的化合物与式(s)表示的化合物在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(u)表示的化合物或其可药用盐。式(s)所示化合物的用量通常为式(m5)所示化合物的1~10当量，优选1.1~1.5当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺等胺类。碱的用量为式(m5)所示化合物的1~10当量，优选1.0~3.0当量。反应温度为(TC至溶剂回流温度，优选(TC室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质即可没有特别限定地使用，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，二甲基甲酰胺(DMF)、N,N，-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N，-二甲基丙撑脲(DMPU)、六曱基磷酰三胺(HMPA)等，或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。另外，在上述步骤中，可以通过保护、脱保护、改变官能团，从而在R上引入官能团。使用本发明的化合物作为药物时，可以添加常用的赋形剂、增量剂、pH调节剂、溶解剂等，采用常用的制剂技术，将本发明的化合物制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶嚢剂、粉剂、溶液剂、悬浊剂、注射剂等，作为口服制剂或非口服制剂给药。本发明的化合物可以对成人患者每日给药1~1000mg,分1次~数次给药。该给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。本发明的化合物如后述试验例所示，是4艮强的Edg-l(S1PJ配体。发明的最佳实施方式以下结合实施例和试-睑例进一步详细说明本发明。实施例13,4國二氯-:^-{(R)画1画「4画乙基-5-(4-氟苯氧基)画4H画『l,2,41-三唑國3曙基1乙基}苯磺酰胺(化合物12)化7(R)-(l-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯化8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(41.8g)的甲醇(180ml)溶液中加入肼1水合物(30ml),在室温下搅拌12小时。浓缩反应液，用己烷-乙酸乙酯(1:1、300ml)的混合溶剂洗涤得到的粗晶体后，干燥，得到无色粉末状的标题化合物(32.6g)。iHNMR(300MHz,DMDO-d6)5ppm:1,14(d,J=7.2Hz,3H),1.37(s,9H),3.30-4.09(m，3H),6.70-6.90(m,1H)，8.96(brs,1H)(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-N-乙基肼甲硫酰胺化9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(2)在实施例1-(1)得到的化合物(30.8g)的乙醇(152ml)溶液中加入异石克氰酸乙酯(14.6ml),加热回流2小时。冷却至室温后，过滤析出的晶体，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶色谱法用乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂精制，得到无色无定形的标题化合物(43.2g)。^丽R(300MHz,DMSO-d6)5ppm:0.98-1.28(m,6H),1.40(s,9H),3.25-3.65(m,2H),3.77-3.95(m,1H)，7.20-7.39(m,1H),7.45-7.60(m,1H),9.25(s,1H),10.00(s,1H)r(R)-1-(4-乙基-5-巯基-4H-H,2,41三唑-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁化10.oo(3)在实施例1-(2)得到的化合物(42.1g)的曱醇(120ml)和二氧六环(240ml)的混合溶液中加入lmol/1的氬氧化钠水溶液(218ml)，加热回流3小时。浓缩反应液，加入盐酸水溶液(2N，100ml),用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(10:10:1、500ml)的混合溶液萃取，用无水石危酸4美干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用己烷-乙酸乙酯(1:1、300ml)的混合溶剂洗涤后，干燥，得到白色固体状的标题化合物(29.22g)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.21(t，J=7.1Hz,3H)，1.30-1.50(m,3H),1.39(s,9H)，3.82-4.05(m，2H)，4.72-4.88(m,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),13.60(brs,1H)「(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基(sulfanvl)-4^「1,2,41三唑-3-基)乙基l-氨基曱酸叔丁酯(4)在实施例1-(3)得到的化合物(28.12g)的THF(200ml)溶液中加入二异丙胺(17.4ml)和MeI(7.7ml)，在室温下搅拌1小时后，过滤析出的晶体，浓缩滤液，将得到的粗晶体用己烷-乙酸乙酯(3:l、200ml)的混合溶剂洗涤后，干燥，得到白色粉末状的标题化合物(29.5g)。^丽R(300MHz,DMSO-d6)3ppm:1.21(t,J=7.0Hz,3H)，1.38(s,9H),1.45(t,J=7.0Hz，3H),2.62(s,3H),3.80-4.00(m,化112H),4.85-4.92(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz，1H)『(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-n义41三唑-3-基)乙基l-氨基曱酸杀又丁酯(5)在实施例1-(4)得到的化合物(21.0g)的氯仿(293ml)溶液中，在水冷条件下分4次加入间氯过苯甲酸(43.0g),在室温下搅拌3小时后，在40。C下搅拌1小时。在反应液中加入Na2S203(12.9g)和lmo1/1的氬氧化钠水溶液(300ml),分离有机层，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶闪式柱色谱法用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂精制后，用己烷和氯仿重结晶，得到白色粉末状的标题化合物(17.2g)。力NMR(300MHz,CDC13)3ppm:1.44(s,9H),1.49(t，J=7.1Hz，3H),1.67(t,J=6.8Hz，3H),3.53(s,3H),4.25-4.59(m,2H),4.92-5.20(m,2H)(R)-1-(4-乙基-5-曱磺酰基-4H-n，2,41三唑-3-基)乙胺，三氟醋酸盐(6)在实施例1-(5)得到的化合物(100.0g)中加入三氟醋酸(121ml),在室温下搅拌2小时。在减压条件下浓缩反应液，得到白色粉末状的标题化合物(103.8g)。化12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>化13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>力画R(300顧z，DMSO-d6)5ppm:1.37"，J=7.2Hz,3H),1.59U,J=6.8Hz,3H),3.65(s,3H)，4.21-4.50(m,2H),4.72-4.90(m,1H)，8.69(brs,3H)(1R)-1_(4-乙基-5(4-氟苯氣基)-4H-「1，2，41-三哇-3-基)乙胺化14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(7)在耐压式螺口试管中，在实施例l-(6)得到的化合物(l.OOg)中加入N，N，-二甲基丙撑脲(DMPU)(5mL)、4-氟苯酚(1.01g)、碳酸铯(2.94g),在200。C下搅拌1小时。恢复至室温，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯(100mlx5)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型Si02,己烷/乙酸乙酯=50/50至20/80,氯仿/曱醇=30/1)精制，得到标题化合物(褐色油状化合物，0.586g)。iHNMR(600固z，CDCl3)5ppm:1.41(t,J=7.3Hz，3H),1.58(d，J=6.4Hz，3H),3.95-4.23(m,3H),6.90-7.15(m,2H)，7.30-7.44(m,2H)3，4-二氯-N.((R)誦144-乙基-5-(4画氟苯氧基)-4H_n,2,41-三唑-3-基l乙基)苯磺酰胺(化合物12)化15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(8)在实施例1-(7)得到的化合物(0.554g)的THF(10mL)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.93mL,6.64mmo1)、3,4-二氯苯石黄酰氯(0.45mL,2.88mmo1)，在室温下搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯，依次用1N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(酸性OH型Si02，己烷/乙酸乙酯=50/50—10/90)精制得到的粗产物后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到无色粉末状的标题化合物(化合物12)0.447g。熔点190.0-192.0。C实施例2N-「(1R)-l國(4國乙基國5(4-曱基苯基氨基)画4H-n,2，41三唑-3画基)乙基13，4-二氯苯磺酰胺(化合物61)化16(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-「l丄41三唑-3-基)乙胺化17S02MeNH2Et(1)在实施例l-(6)得到的化合物(4.30g)中加入n-BuNH2(20ml)，在室温下搅拌l小时。浓缩反应液后，将得到的粗产物用NH型硅胶色谱法用甲醇和氯仿的混合溶剂(甲醇/氯仿=10%)精制，得到无色晶体状的标题化合物(2.737g)。iH画R(200画z,CDCl3)5ppm:1.53(t,J=7.3Hz,3H),1.65(d，J=6.8Hz,3H),3.53(s，3H)，4.14-4,58(m,3H)「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-4^「1么41三唑-3-基1-4-曱基苯胺化18(2)在耐压式螺口试管中加入实施例2-(1)得到的化合物(437mg)、DMPU(2.0mL)、4誦甲苯胺(257mg)和NaH(240mg、60國72wt。/o油性)，在200。C下搅拌1.0小时。恢复至室温，在反应液中加入10%曱醇/氯仿，用NH型硅胶过滤后浓缩，将得到的褐色油状物用柱色谱法(NH型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%，甲醇/氯仿=5%)精制，得到标题化合(褐色油状化合物、224mg)。iHNMR(200固z,CDCl3)5ppm:1.31(t,J=7.3Hz，3H),1.60(d,J=6.6Hz,3H),2.28(s,3H),3.60-4.30(m,3H),6.96-7.02(m,4H)N曙「(1R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯基氨基)-4H-H,2，41三唑陽3-基)乙基13,4-二氯苯磺酰胺(化合物61)化19在实施例2-(2)得到的化合物(220mg)和三乙胺(0.249ml)的THF(9.0ml)溶液中在室温下加入3,4-二氯苯磺酰氯(154^1)的THF(2.0ml)溶液，在室温下搅拌5小时。过滤不溶物后，浓缩，将得到的粗产物用OH型硅胶柱色谱法(洗脱溶剂乙酸乙酯/己烷=50-99%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到淡黄色粉末状的标题化合物(化合物61)160mg。^NMR(600MHz，DMS0画d6)5ppm1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.30(d,J=6.9Hz,3H)，2.23(s,3H),3.87-4.03(m，2H),4.63-4.72(m,1H),7.00-7.12(m,2H)，7,35-7.45(m,2H),7.74(dd,J=8.6，1.9Hz,1H),7.86(d,风6Hz,1H)，7.96(d,J=1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.57-8.66(m，1H)熔点93.0-99.0°C实施例33,4-二氯-N-『(R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯硫烷基)-411-「1,2,41三唑-3-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物55)化20(R)-1-(4-乙基-5(4-甲基苯基硫烷基)-411-「1,2,41三唑-3-基)-乙胺化21Me(1)在耐压式螺口试管中加入实施例1-(6)得到的化合物(5.00g、15.1mmo1)、DMF(50mL)、4-甲基苯硫醇(3.74g、30.1mmo1)、碳酸铯(14.7g、45.1mmo1),在150°C下搅拌4小时。恢复至室温，加入氯仿/甲醇(10/1)的混合溶剂，过滤不溶物。减压蒸馏除去滤液后，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型Si02,己烷/乙酸乙酯=50/50—10/90,氯仿/甲醇=40/1)精制，得到标题化合物3.01g(无色油状化合物)。^NMR(600固z,CDC13)5ppml.21(t,J=7.3Hz,3H),1.59(d,J=6.4Hz,3H),2.31(s,3H),4.00-4.18(m，3H),7.06-7.14(m,2H)，7.26-7.30(m，2H)3,4-二氯-N-「(R)-1-(4-乙基-5(4-曱基苯硫烷基)-411-「1丄41三唑-3-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物55)(2)使用实施例3-(1)得到的化合物，进行与实施例1-(8)同样的操作，得到标题化合物。^NMR(600MHz,DMS0國d6)5ppm1.08(t,J=7.3Hz，3H),1.32(d,J=6.9Hz，3H)，2.28(s,3H),3.90-4.11(m,2H)，4.78(q,J=6.9Hz，1H),7.17-7.23(m，4H),7.67-7.74(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.92-7.94(m,1H),8.77(s,1H)收率46%、熔点141.0-143.0°C实施例43,4-二氯國N-「(R)-1國「4-乙基-5(4-甲基苯磺酰基)-4!1曙「1,2,41三唑國3國基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物57)化22化23在实施例3-(2)得到的化合物(0.300g)的氯仿(6mL)溶液中，加入间氯过苯甲酸(0.329g),在室温下搅拌1小时。追加间氯过苯甲酸(0.329g)，在室温下搅拌15小时，再追加间氯过苯曱酸(0.329g),在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用5。/。Na2S203水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(酸性OH型Si02，己烷/乙酸乙酯=70/30—40/60)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物57)(无色粉状化合物)0.196g。^NMR(600MHz，DMSO國d6)5ppm1.25-1.35(m,6H),2.45(s,3H),4.23-4.40(m,2H),4.78-4.86(m,1H)，7.52-7.56(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.78-7,82(m，1H)，7.86-7.94(m,3H)熔点164.0-165.0°C实施例53,4画二氯-N-r(R)-1國「4画乙基画5(4画甲基苯甲基)画4H-「l,2,41三唑-3曙基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物56)化24((R)-l-乙基氨基甲酰基-乙基)氨基甲酸^又丁酯化25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(4.76g)的甲醇(20ml)溶液中加入EtNH2(lOml、70%水溶液)，在室温下搅拌19小时。浓缩反应液，将得到的粗产物用柱色镨法(酸性OH型Si〇2，氯仿/乙酸乙酯=10~50%)精制，得到标题化合物(无色无定形)3.96g。^画R(200MHz，CDCl3)5ppm:1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.35(d，J=7.2Hz,3H)，1.46(s，9H)，3.18-3.37(m,2H),4.00-4.20(m，1H),4.90-5.10(m，1H)，6.04-6,22(m，1H)((R)-l-乙硫基氨基曱酰基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯化26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(2)在实施例5-(1)得到的化合物(3.96g)的THF(92ml)溶液中加入Lawesson试剂(8.89g)，在室温下搅拌l小时后，在50。C下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，过滤不溶物后，浓缩，将得到的粗产物用柱色镨法(酸性OH型Si02,氯仿/乙酸乙酯=10~50%)精制，接着用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酉旨/己烷=50%)精制，得到无色粉末状的标题化合物(3.75g)。^丽R(200固z，CDCl3)5ppm:1.26",J=7.2Hz，3H),1.38-1.52(m，3H)，1.45(s,9H),3,60-3.77(m,2H),4.36-4.53(m,1H),5.10-5.32(m,1H),7.99-8.24(m,1H)癸烷(1.49g)、Pd2(dba)3(0.079g)、(2'-二环己基phosphanyl-联苯誦2誦基)曙二甲基胺(0.082g)、LiN(TMS)2(20%inTHF,18mL),在65。C下搅拌7.5小时。加入乙酸乙酯，依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(酸性OH型Si02，己烷/乙酸乙酯=70/30至60/40)精制，得到标题化合物1.96g(褐色油状)。力NMR(600固z，CDCl3)5ppm:1,79-1.83(m,4H)，3.27-3.35(m,4H)，3.98(s,4H),4.86(s，1H),6.28(dd，J=8.0,2.5Hz，1H)，6.41(t,J=2.3Hz,1H),6.51(dd,J=8.5，2.5Hz，1H),7.08(t，J=8.3Hz,1H)(R)-1-「5-「3-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺「4.51癸烷-8-基)-苯氣基1-4-乙基-4H-「l,2，41三唑-3-基V乙胺(2)用实施例7-(1)得到的化合物代替4-氟苯酚，进行与实施例(1)_7同样的操作，得到标题化合物(褐色油状物、收率58%)。iHN魔(600固z，CDCl3)8ppm:1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.57(d，J=6.9Hz,3H),1.77-1.83(m,4H)，3.27-3.36(m,4H),3.95-4.06(m,6H)，4.14(q,J=6.9Hz，1H),6.70-6.75(m，2H),6.97(t,J=2.3Hz,1H),7.20(t,J=8.3Hz,1H)化333,4-二氯-N.((R)-14543-(1.4-二氧杂-8-氮杂-螺「4.51癸烷-8-基).苯氧基l-4-乙基-4H-H,2,41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物87)化34(3)使用实施例7-(2)得到的化合物，进行与实施例1-(8)同样的操作，得到标题化合物(无色粉状、收率64%)。熔点174.0-179.0°C实施例83,4-二氯-N-((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-氧代-哌啶-l-基)-苯氧基l-4H-『l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物88)化35在实施例7得到的化合物(0.981g)的THF(10mL)溶液中，加入2N盐酸水溶液(8.4mL),在室温下搅拌l小时，加入浓盐酸(2mL)，在50。C下搅拌6小时。加入々包和碳酸氬钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涂有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酯)精制后，重结晶(氯仿-己烷)，得到标题化合物(0.572g,无色粉状)。熔点188.5-190.5°C实施例93,4-二氯-N.((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-羟基-哌啶-l-基)-苯氣基l-4H-「l,2、41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物93)化36在实施例8得到的化合物(0.150g)的甲醇(3.0ml)溶液中，在0°C下力口入NaBH4(0.021g),在室温下搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用MgS04干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(中性OH型Si02,甲醇/氯仿=1/50至1/10)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到无色粉末状的标题化合物(化合物93)0.113g。熔点167.5-169.5°C实施例10N-『(R)-145-(3-氨基-苯氧基)4-乙基-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物82)化373-「5-((R)-l-氨基-乙基)-4-乙基-411-「1,2，41三唑-3-基氧基1-苯胺v化38(1)用3-氨基苯酚代替4-氟苯酚，进行与实施例1-(7)同样的操作，得到标题化合物(褐色油状物、收率99%)。^丽R(600固z,CDCl3)5ppm:1.37",J-7.1Hz,3H),1.58(d,J=6.9Hz,3H)，3.96-4.05(m，2H)，4.15(q,J=6.7Hz，1H)，6.45-6.50(m,1H)，6.62-6.67(m,1H),6.71-6.75(m,1H)，7.11(t,J=8.0Hz,1H)N隱r(R)-1-[5-(3-氨基-苯氧基)-4-乙基-41141,2,41三唑-3-基1-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物82)(2)在实施例10-(1)得到的化合物(3.69g)的THF(15ml)溶液中，加入三乙胺(4.16ml)和3,4-二氯苯石黄酰氯(3.73g),在室温下搅拌过夜。浓缩反应液后，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02,曱醇/氯仿)精制后，重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(化合物82)3.60g(无色粉状化合物)。熔点142.0-145.0°C实施例113,4-二氯-N-f(R)-1-「4-乙基-5-(3-吡咯-l-基-苯氧基)-4H-「1,2-41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物86)化39化40在实施例10得到的化合物(700mg)的AcOH(4.6ml)溶液中加入2,5-二甲氧基-四氬呋喃(375jal),在130。C下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，减压浓缩后，加入水，用曱醇/氯仿(1/4)萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用MgS04干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酯/己烷=33~100%，甲醇/氯仿=5%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物86)(173mg，无色粉状化合物)。熔点176.0-177.0°C实施例123，4-二氯-N-[(R)-1-「4-乙基-5-(3-甲酰基氨基-苯氧基)-4H_n,2,41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物90)化41将实施例10-(2)得到的化合物(300mg)与曱酸乙酯(l.lml)的混合物在105。C下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酉旨/己烷=50~100%,甲醇/氯仿=5%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物90)(81mg,无色粉状)。熔点168.0-170.0°C实施例133,4-二氯-N-「(R)-1-『4-乙基-5-(3-脲基-苯氣基)-411-「1,2,41三唑-3-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物91)将实施例10-(2)得到的化合物(300mg)、氰酸钾(65mg)、AcOH(l.Oml)、水(0.5ml)的混合物在室温下搅拌1小时后，加入水，用曱醇/氯仿(1/4)萃取。用MgS04干燥有机层，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%,甲醇/氯仿=0~3%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物91)(273mg,无色粉状)。熔点137.0-138.0°C实施例143,4-二氯-^((R)-1-[5-「3-(3,3-二甲基脲基)-苯氧基1-4-乙基-4H-n、2,41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物97)在实施例10-(2)得到的化合物(300mg)和三乙胺(368|^1)的氯仿(l.lml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(146pl),在室温下搅拌3小时。浓缩反应液后，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型Si02,乙酸乙酉旨/己烷=50~99%,甲醇/氯仿=0~3%)精制后，重结晶(乙酸乙化42化43酯-己烷)，得到标题化合物(化合物97)(93mg，无色粉状)。熔点158.0-159.0°C实施例153，4-二氯-N-((R)-l-「4-乙基-5-「3-(3-乙基脲基)-苯氧基卜4H-[1,2，41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物92)在实施例10-(2)得到的化合物(300mg)的氯仿(l.lml)溶液中加入异氰酸乙酯(63pil)，在室温下搅拌l小时。浓缩反应液后，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型Si02，乙酸乙酉旨/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~3%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物92)(228mg，无色粉状)。熔点118.0-120.0°C实施例163,4-二氯-N-KR)-l-r4-乙基-5-(3-曱磺酰基氨基-苯氧基)-4H-ri,2,41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物102)在实施例10-(2)得到的化合物(300mg)的吡啶(1.32ml)溶液中加入曱磺酰氯(114mg),在室温下搅拌3小时。加入盐酸(1.0N)，化44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>化45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>用甲醇/氯仿(1/4)萃取，用Na2S04干燥有机层，过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色镨法(中性OH型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~5%)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(化合物102)(281mg，无色粉状)。熔点117.0-118.0°C实施例173,4-二氯-N-「(R)-1-『4-乙基-5-(3-羟基苯氣基)-411-「1,2,41三唑-3-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物114)(R)-1-「5-(3-苯曱氣基-苯氧基)-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基1-乙胺(1)使用3-苯曱氧基苯酚代替4-氟苯纷，进行与实施例(1)-7同样的操作，得到标题化合物(褐色油状物、收率84%)。^丽R(600MHz,CDC13),5ppm:1.39(t,J=7.3Hz,3H),1.60(d,J=6.4Hz，3H)，3.96-4.09(m，2H)，4.17(q,J=6.9Hz，1H),5.06(s，2H),6.79-6.84(m,1H),6.91-6.96(m,1H),7.04-7.08(m,1H)，7.22-7.46(m,6H)3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-『1,2,41三唑-3-基氧基1-苯酚化46化47化48(2)将实施例17-(l)得到的化合物(1.5g)、Pd(OH)2/C(150mg、Pd20wt%)的甲醇(4.0ml)悬浊液在氬气环境下(约1个大气压)，在室温下搅拌l天。硅藻土过滤反应混合物，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02,甲醇/氯仿=0~25%)精制，得到标题化合物(灰色无定形，323mg)。!H丽R(600MHz,DMS0國d6),5ppm:1.23(t，J=7.3Hz,3H),1.54(d,J=6.9Hz,3H),3.82-4.09(m,2H),4.60(q,J=6.0Hz,1H),6.61國6.69(m,2H)，6.70-6.77(m,1H),7.14-7.21(m，1H),8.28-9.11(m,2H),9.43-10.55(m,1H)3,4國二氯-N-r(R)-1-「4-乙基-5-(3-羟基苯氧基)-411-「1,2,41三唑國3國基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物114)(3)在实施例17-(2)得到的化合物(200mg)的THF(2.0ml)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.225ml)、3,4-二氯苯磺酰氯(198mg),在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，在得到的粗精制物中加入KOH(104mg)、乙醇(4.0ml)、水(4.0ml),在120。C下搅拌40分钟。冷却至室温后，加入HC1(1.0N)，用曱醇/氯仿的混合溶液(甲醇/氯仿=1/4)萃取，干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酯/己烷=30~70%)精制后，重结晶(甲醇/氯仿/己烷)，得到无色粉末状的标题化合物(化化49合物114)37mg。熔点185.0-186.0°C实施例183-『5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺酰基氨基)-乙基1-4-乙基-4!^-「1,2,41三唑-3-基氧基l苯曱酸叔丁酯(化合物118)化50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-『1,2,41三唑-3-基氧基1-苯甲酸叔丁酯化51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(1)用3-羟基苯曱酸叔丁酯代替4-氟苯酚，进行与实施例(1)-7同样的操作，得到标题化合物(无色油状、收率24%)。工HNMR(600固z，CDC13),5ppm:1.43(t,J=7.1Hz,3H)，1.58-1.62(m,12H),4.01-4.13(m,2H),4.18(q,J=6.6Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.61-7.65(m，1H)，7.82-7.85(m,1H),7.87-7.91(m,1H)3-「5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺酰基氨基)-乙基1-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基氧基l苯甲酸叔丁酯(化合物118)化52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(2)使用实施例18-(1)得到的化合物，进行与实施例1-(8)同样的操作，得到标题化合物(无色粉状、收率68%)。iHNMR(600MHz，CDC13)，5ppm:1.38(t，J=7.3Hz,3H),1.51(d,J=6.9Hz,3H),1.58(s,9H)，3.93-4,01(m,2H)，4.29-4.35(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.60(m,3H),7.64-7.69(m,1H)，7.81-7.89(m,2H),7,90-7.94(m,1H)实施例193-「5-「(R)-1-(3,4-二氯苯磺酰基氨基).乙基l-4-乙基-4H-n,2,41三唑-3-基氧基l-苯曱酸(化合物113)在实施例18得到的化合物(260mg)的氯仿U2.0ml)溶液中，加入三氟醋酸(0.12ml),在室温下搅拌5天。蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色镨法(中性OH型Si02,乙酸乙西旨/己烷=50~99%,曱醇/氯仿=0~20%)精制后，重结晶(甲醇/氯仿/己烷)，得到标题化合物(化合物113)(101mg，无色粉状)。熔点183.0-185.0°C化53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>实施例20N-「(R)-1-「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4&「1,2,41三唑-3-基1-乙基1-4-甲氧基苯石黄酰胺(化合物175)化54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在实施例1-(7)得到的化合物(12.5mg)的THF(0.3ml)溶液中，依次加入三乙胺(25pl)和4-曱氧基苯磺酰氯(15.5mg)的THF(0.3ml)溶液，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入PSA(商品名VARIAN乂〉司,polymersupportedamine,1.4meq/g)(75jxl),在室温下才觉4半12小时。过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用硅胶柱色谱法(酸性OH型Si02,乙酸乙酯/己烷=50~100%、甲醇/氯仿=10%)精制，得到无色粉末状的标题化合物(化合物175)10.7mg。APCIMS(M-H)-:419,APCIMS(M+H)+:42实施例213,4-二氯-N-((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯氣基l-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物45)化55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(1)用与实施例l-(7)所示方法同样的方法(以下详细说明)，得到下述化合物。(R)-1-「4-乙基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯氧基1-411-「1,2,41三唑-3-基1-乙胺化56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在耐压式螺口试管中在实施例l-(6)得到的化合物(750mg)中，加入N,N，-二甲基丙撑脲(DMPU)(4.0ml)、3-(4-甲基-哌。秦-l-基)-苯酚(500mg)、碳酸铯(2.21g)，在160。C下搅拌3小时。恢复至室温，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色语法(NH型Si02,氯仿/甲醇=50/1~30/1)精制，得到标题化合物(黄色油状化合物、427mg)。^NMR(600固z，CDCl3)5ppm:1.40",J=7.3Hz,3H)，1.59(d,J=6.9Hz,3H)，2.35(s,3H),2.52-2.61(m,4H),3.22-3.27(m,4H),3.97-4.08(m,2H),4.15(q,J=6.9Hz,1H),6.71-6.80(m,2H),6,99-7.03(m,1H),7.20-7.25(m,1H)(2)用与实施例1-(8)所示方法同样的方法(以下详细说明)，得到下述化合物。3,4-二氯-^((R)-1-「4-乙基-5-「3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯氣基l-4H-「l丄41三唑-3-基l-乙基)-苯磺酰胺(化合物45)化57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在实施例21-(1)得到的化合物(427mg)的THF(8.0mL)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.41mL)、3,4-二氯苯石黄酰氯(0.232mL),在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的残渣用柱色谱法(NH型Si02,氯仿/曱醇=50/1~30/1)精制后，重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到无色粉末状的标题化合物(化合物45)280mg。熔点194.0-196.0°C实施例223,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(1H-吲哚-6-基氧基)-4&1.2,41三唑-3-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物64)(1)用与实施例l-(7)所示方法同样的方法(以下详细说明)，得到下述化合物。(R)-1-「4-乙基-5-(1H-吲哚-6-基氧基)-4H-『l,2,41三唑-3-基l-乙胺在耐压式螺口试管中，在实施例l-(6)得到的化合物(l.OOg)中，加入N,N，-二甲基丙撑脲(DMPU)(5.0ml)、1H-吲咮-6-醇(601mg)、碳酸铯(2.94g),在200。C下搅拌1小时。恢复至室温，加入饱和食盐水,用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色语法(NH型Si02,氯仿/甲醇=50/1~30/1)精制，得到标题化合物(黄色油状化合物、750mg)。化58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>化59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>力丽R(600MHz,CDCl3)5ppm:1.42",J=7.1Hz,3H),1,58(d，J=6.4Hz,3H),3.98-4,10(m,2H),4.15(q,J=6.7Hz,1H)，6.30-6.39(m,1H),6.87-7.00(m，2H),7.39-7.52(m,2H)，9.55(s,1H)(2)用与实施例l-(8)所示方法同样的方法(以下详细说明)，得到下述化合物。3,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(1H-卩引咮-6-基氧基)-411-1，2,41三哇-3-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物64)在实施例22-(1)得到的化合物(748mg)的THF(10,0mL)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.77mL)、3,4-二氯苯石黄酰氯(1.02g),在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的残渣用柱色谱法(NH型Si02,氯仿/曱醇=30/1)精制后，重结晶(CHCl3/MeOH/己烷)，得到无色粉末状的标题化合物(化合物64)815mg。熔点223.0-224.0°C实施例23N-「(S)-2-苯甲氧基國1誦「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-411國「1,2,41三唑-3國基l-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物695)化60化61仏用(R)-2-氨基-3-苯甲氧基-丙酸甲酯代替实施例1-(1)的N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯，进行与实施例l同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(化合物695)。iHNMR(200固z,CDCl3)5ppm:1.31",J=7.3Hz，3H)，3.65-4.03(m,4H),4.35(s，2H),4.67(q,J=7.9Hz,1H),7.03-7.39(m,10H)，7.68(dd，J=8.8,2.2Hz,1H),7.93(d,J=2,2Hz,1H)实施例243,4-二氯-N-KS)-l-W-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4H-「l,2,41三唑-3-基l國2-羟基乙基l-苯磺酰胺(化合物696)在实施例23得到的化合物(69mg)WCH2C12(2.0ml)溶液中加入AlCl3(49mg)和PhNMe2(148mg),在室温下搅拌l小时后，加入AcOEt,依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，干燥(Na2S04)有机层，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(0H型Si02，AcOEt/己烷=2/1)精制，得到无色粉末状的标题化合物(化合物696)54mg。丄HNMR(200MHz,CDC13)5ppm:1.41(t,J=7.5Hz,3H)，3.62(dd,J=4.8,11.8Hz，1H),3.88(dd,J=4.8,11.8Hz，1H)，4.0化62(q,J=7.5Hz,2H),4.51-4.60(m，1H),7.04-7.13(m,2H),7.23-7.31(m，3H),7.53(d，J=8.8Hz,1H)，7.70(dd,J=8.8,2.2Hz，1H),7.93(d,J=2.2Hz，1H)实施例253,4誦二氯-N-KS)-l-「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-4H-「U,41三唑-3-基l誦2画氟乙基l-苯磺酰胺(化合物689)在实施例24得到的化合物(45mg)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，在0。C下加入三氟化二乙氨基硫(DAST)(16mg)WCH2C12(1.0ml)溶液，在相同温度下搅拌l小时。将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用AcOEt萃取，将有机层干燥(Na2S04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色语法(OH型Si02,AcOEt/己烷二3050。/。)精制，得到淡黄色粉末状的标题化合物(化合物696)6mg。^NMR(200MHz，CDC13)Sppm1.39(t,J=7.5Hz，3H),4.01(q,J=7.5Hz,2H),4.45-4.86(m，3H),6.98(br,1H)，7.05-7.36(m，4H),7.48(d,J=8.5Hz，1H),7.69(dd，J=8.5,2.2Hz,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H)实施例263,4-二氯-^[-「1-「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1丄41三唑-3-基1-2,2,2-三氟乙基l-苯磺酰胺(化合物687)化63化644-乙基-5-巯基-411-『1,2,41三唑-3-甲酸乙酯化65(1)在甲酸二乙酯(48.64g)的MeOH(100ml)溶液中，在-5。C下用1.5小时滴加肼，1水合物(16.33g)的MeOH(100ml)溶液后，在相同温度下加入异硫氰酸乙酯(29.00g)，升温至室温，搅拌过夜。过滤不溶物后，蒸馏除去溶剂，用己烷/AcOEt(1/1)的混合溶液洗涤得到的固体，干燥，在得到的白色粉末(55.30g)中加入NaOH(913mg)的水溶液(228ml),在7(TC下搅拌4小时后，在室温下搅拌过夜，在IO(TC下搅拌7小时。将反应混合物浓缩至约1/3后，加入饱和NH4C1水溶液(300ml),过滤生成的白色沉淀，干燥，得到无色粉末状的标题化合物(15.06g)。iHNMR(200MHz，CDC13)5ppml.38(t,J=6.6Hz，3H),1.45(t，J=6.5Hz,3H)，4.40-4.57(m,4H),11.58-11.84(m，1H)4-乙基-5-甲硫烷基-4H-n、2、41三唑-3-甲酸乙酯化66(2)使用实施例26-(1)得到的化合物，进行与实施例l-(4)同样的操作，得到淡黄色固体状的标题化合物(收率84%)。^NMR(200固z,CDC13)Sppm1.31-1.50(m,6H),2.80(s，3H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),4.47(q,J=7.1Hz,2H)4-乙基-5-甲磺酰基-4H-n,2，41三唑-3-甲酸乙酯(3)使用实施例26-(2)得到的化合物，进行与实施例l-(5)同样的操作，得到淡黄色固体状的标题化合物(收率84%)。工HNMR(200顧z，CDC13)5ppm1.48(t,J=7.1Hz,3H)，1.53(t,J=7.2Hz，3H),3.60(s,3H)，4.53(q,J=7.1Hz,2H),4.75(q,J=7.2Hz,2H)4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-411-[1义41三唑-3-甲酸乙酯(4)在NaH(1.236g、不含油)的THF(68ml)悬浊液中在0。C下加入4-氟苯酚(4.62g),升温至室温，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0。C,加入实施例26-(3)得到的化合物(8.49g)的THF(20ml)溶液，在室温下搅拌30分钟后，在7(TC下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物加入到饱和NH4C1水溶液(500ml)中，用AcOEt(500ml)萃取，用饱和食盐水洗涤后，干燥(MgS04)有机层，过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(0H型酸性Si02、AcOEt/己烷-1099。/0)化67化68精制，得到标题化合物(5.144g、淡黄色固体)。^NMR(200MHz,CDC13)5ppm1.35-1.52(m，6H)，4.36(q,J=7.2Hz,2H)，4.48(q,J=7.2Hz,2H),7.02-7.18(m,2H)，7.28-7.48(m，2H)4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1义41三唑-3-甲醛化69(5)在实施例26-(4)得到的化合物(5.00g)的THF(50ml)溶液中，在-5。C下加入DiBAl-H(0.99M,曱苯溶液，36.1ml)，在相同温度下搅拌3小时。在反应溶液中加入lN-盐酸，用AcOEt萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色镨法(OH型中性Si02、AcOEt/己烷-540y。)精制，得到标题化合物(2.22g、无色油状)。工HNMR(600固z，CDC13)Sppmppml.44(t，J=7,3Hz,3H),4.37(J=7.3Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.36-7.40(m,2H)4-曱基苯磺酸4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-411-『1,2,41三唑-3-基亚甲基酰塗化70(6)将买施例26-(5)得到的化合物(1.00g)、4-曱基苯磺酰胺(660mg)、碳酸铯(1.39g)的氯仿(21ml)溶液在45。C下搅拌9小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶色谱法(OH型中性硅胶、洗脱溶剂AcOEt/己烷0~30%)精制，得到淡黄色固体状的标题化合物(630mg)。&画R(600MHz,CDC13)Sppm1.30(t,J=7.1Hz，3H),2.42(s,3H),4.27-4.43(m,2H),7.07-7.15(m，2H)，7.31-7.39(m,4H)，7.57-7.62(m，2H),8.85(s，1H)]^-『1-『4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4H-n.2.41三唑-3-基12丄2-三氟乙基l-4-曱基苯曱酰胺化71c.(7)在氩气环境下，在实施例26-(6)得到的化合物(200mg)和四曱基氟化物(60mg)的THF(5.0ml)悬浊液中，在-35。C下加入(三氟甲基)三曱基硅烷(120pl)的THF(5.0ml)溶液，在相同温度下搅拌1个半小时。在反应溶液中在相同温度下再依次加入四曱基氟化物(60mg)、(三氟曱基)三甲基硅烷(60mg),在相同温度下搅拌2小时。升温至-10。C,加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(-OH型中性硅胶、AcOEt/己烷040。/。)精制，得到淡黄色油状的标题化合物(219mg)。^丽R(600MHz，CDC13)5ppm1.32(t,J=7.3Hz，3H),2.40(s,3H),3.80-3.87(m，2H),4.86-4.92(m,1H)，5.59(d，J=8.3Hz,1H)，7.06-7.13(m,2H),7.27-7.31(m,2H)，7.32-7.37(m，2H),7.53-7.59(m，2H)1—「4-乙基-5-(4-氟苯氧基)-411-『1,2,41三唑-3-基1-2,2,2,-三氟乙胺:IEH-N、y、s=o(8)在实施例26-(7)得到的化合物(215mg)的甲醇(5.0ml)溶液中，在室温下加入HC1(4N,二氧六环溶液，1.25ml),在85。C下搅拌2小时。浓缩反应溶液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(NH型Si02、AcOEt/己烷050。/。)精制，得到无色油状的标题化合物(82mg)。(600MHz,CDCl3)8ppm:1.43(t,J=7.3Hz,3H),3.97-4.11(m,2H),4.47-4.54(m,1H)，7.06-7.12(m,2H)，7.35-7.40(m,2H)3,4-二氯->^「1-「4-乙基-5-(4-氟苯氣基)-4^「1,2,41三唑-3-基1-2.2.2-三氟乙基l-苯磺酰胺(化合物687)化73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(9)使用实施例26-(8)得到的化合物(79mg),进行与实施例1-(8)同样的操作，得到淡黄色油状的标题化合物(3mg)。(600固z,CDCl3)5ppm:1.43"，J=7.1Hz,3H)，3.91-4.07(m,2H),5.06-5.13(m,1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.29-7.35(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.90(s，1H)实施例27N-((R)-1-「5-「3-(4-乙酰基哌。秦-l-基)-苯氧基1-4-乙基-411-「1，2，41三唑-3-基l-乙基)-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物697)化72化74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(R)-1-『4-乙基-5-(3-哌嗪-l-基-苯氧基)-411-「1丄41三唑-3-基1-乙胺化75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(1)在耐压式螺口试管中，在实施例1-(6)得到的化合物(2.08g)中加入DMPU(10ml)、3-哌溱基苯酚(1.34g)、Cs2C03(6.13g),在20(TC下搅拌40分钟。冷却至室温，减压浓缩，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型Si02,AcOEt—MeOH/CHCl3=l/50)精制，得到标题化合物(黄色油状化合物、1.17g)。iHNMR(600固z,CDCl3)5ppm:1.40(t,J=7.1Hz,3H)，1.59(d,J=6.9Hz，3H)，2.98-3.04(m，4H)，3.14陽3.19(m，4H),3.97-4.09(m,2H),4.13-4.18(m,1H),6.70-6.80(m，2H)，6.97-7.03(m,1H)，7.21-7.26(m，1H)l國(4-「3-「5-((R)-l-氨基乙基)-4-乙基-411-「1,2,41三唑-3-基氧基1-苯基l-哌嗪-l-基)-乙酮化76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(2)在实施例27-(1)得到的化合物(1.06g)和EtsN(1.4ml)的THF(20ml)溶液中，在-30。C下加入AcCl(0.24ml),在相同温度下搅拌2小时后，升温至室温，搅拌5小时。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用柱色谱法(0H型中性Si02,MeOH/CHCl3=l/5)精制，得到标题化合物和三乙胺盐酸盐的混合物(315mg、无色固体)。^NMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.35(t,J=7.3Hz，3H)，1.72(d,J=6.4Hz，3H),2.12(s，3H),3.14-3.23(m,4H)，3.57-3.64(m,2H)，3.71-3.77(m,2H),3,87-4.10(m,2H),4.57-4,66(m,1H),6.70-6.81(m，2H),6.95-6.99(m,1H),7.21-7.26(m,1H)N-((R)画1画「5画「3國(4-乙酰基嗛漆國l陽基)画苯氧基l國4國乙基-4H-n,2,41三唑-3-基l-乙基)-3、4-二氯苯磺酰胺(化合物697)(3)在实施例27-(2)得到的l-(4國[3-[5-((R)-l-氨基乙基)國4-乙基-4H-[l,2,4]三唑-3-基氧基]-苯基]-哌。秦-l-基)-乙酮和三乙胺盐酸盐的混合物(307mg)、3,4-二氯苯磺酰氯(0.13ml)和1^0)3(355mg)中加入水，在室温下搅拌15小时。过滤析出的固体，用柱色谱法(NH型Si02，MeOH/CHCl3=l/50)精制，得到标题化合物(化合物697)(117mg、无色糖浆)。^画R(600MHz,CDCl3)3ppm:1.38",J=7.3Hz,3H),1.52(d，J=6.9Hz，3H)，2.14(s，3H),3.14-3.27(m,4H),3.56-3.64(m,2H)，3.72-3.80(m，2H),3.88-4.01(m，2H),4.58-4.68(m,1H),5.98-6.06(m,1H)，6.72-6.82(m，2H)，6.95-7.01(m，1H),7.25-7.30(m，1H),7.51-7.57(m,1H)，7.65-7.73(m,1H),7.89-7.97(m,1H)实施例28化773,4-二氯-N-「(R)-1-「4-乙基-5-(3-哌嗪-l-基-苯氧基)-4H-「1,2.41三唑-3-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物683)将实施例27-(3)得到的化合物(107mg)、NaOH(105mg)、水(2.0ml)和EtOH(4.0ml)的混合物在80。C下搅拌l小时后，在100。C下搅拌18小时。冷却至室温，用AcOEt萃取，用饱和食盐水洗涂有才几层，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02,MeOH/CHCl3=l/30)精制后,重结晶(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(化合物683)(55mg、无色粉末)。工H丽R(600MHz,DMSO誦d6)5ppm:1.24(t,J=7.3Hz,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H)，2.77-2.86(m,4H),3,03-3.10(m，4H),3.81-3.99(m,2H)，4.67-4.75(m,1H),6.56-6.62(m，1H),6.76-6.85(m,2H),7.19-7.27(m,1H),7,69-7.77(m,1H),7.88(d，J=8.7Hz，1H)，7.93-7.97(m,1H)熔点175.0-178.0°C使用对应的原料，采用与实施例1~28所示方法同样的方法，形成适当的盐，得到了表l所示的化合物。另外，上述实施例得到的化合物与其他化合物一并列于表1。试验例1(S1P!结合试验)使用引入了人Edg-l(SlPi)基因的HEK-293细胞抹膜级分，根据文献记载(Science.2002，296:346)的方法研究本发明化合物的Edg-l(SIP!)结合抑制作用(对["P]-S1P显示Kd=0.15nM、Bmax=2.5fmolVg的结合)。膜级分用增溶緩冲液(lmMTris/HCl,pH7.2)在水上处理10分钟，以lOOOxg离心5分钟除去不溶级分后，在4。C下以40000xg处理30分钟得到膜级分。将得到的膜级分溶解于结合緩冲液(20mM化78Tris-HCl，pH7.4、100mMNaCl、15mMNaF、2mM脱氧吡喷醇、4mg/mL脂肪酸，不含BSA)后，添加["P]-S1P(ARC制，终浓度0.1nM)和被测化合物的DMSO溶液(化合物终浓度1(T5M、DMSO终浓度0.1%),搅拌后在30。C下处理1小时。使用收集器，将膜级分回收至unifilter-96GF/C滤器(PerkinElmer公司制)，用结合緩冲液洗涤4次后，干燥滤器。加入25^L的Microscint0(PerkinElmer公司制)，用TopCountNXT(Packard公司制)测定放射活性，由此计算出添加化合物时[^P]-S1P在膜级分上的结合量(A)。在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出[33P]-SIP结合量(B)。另外，使用未引入Edg-l(SIP!)基因的HEK-293细胞，在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出["P]-S1P空白结合量(C)。用下式计算出的化合物的Edg-l(S1PJ结合抑制率也列于表l中。抑制率(%)=[1國(A國C)/(B画C)]xlOO(ic5Q)。在存在各种浓度的被测化合物条件下进行上°°述膜系结合试验，根据上式计算出Edg-l(S1P1)结合抑制率后，用数据分析软件Origin(Lightstone株式会社)，计算出ICso值。结果，以下化合物均具有35nM以下的IC5o值，显示特别强的活性。化合物5、13、16、18、21、23、25、26、32、35、37、43、64、69、76、101、102、109、122、123、125、131、134、141、142、145、665，以及以下化合物均具有10nM以下的ICso值，显示更强的活性。化合物24、39、40、70、75、87、93、94、107、111、112、121、132、133、137、138、139、140、147、151、663、666、667、669、671、681、683、690以下个别说明具体的IC5o值(单位nM)。化合物3:4.2。化合物7:35.5。化合物8:18.5。化合物10:17.5。化合物ll:8.9。化合物12:20.0。化合物14:6.4。化合物15:32.5。化合物22:14.0。化合物28:3.1。化合物34:2.0。化合物36:17.5。化合物38:11.7。化合物42:22.0。化合物45:4.2。化合物46:28.5。化合物49:6.0。化合物61:39.0。化合物83:8.1。化合物88:5.4。4化合物105:2.9。化合物108:18.0。化合物130:2.9。化合物136:8.1。化合物146:12.0。化合物148:1.9。化合物678:10.2。化合物680:1.4。化合物692:5.1。化合物694:2.9。化合物73:2.2。化合物74:15.0。匕合物99:25.0。化合物100:18.5。化合物120:1.7。化合物129:20.0。化合物143:7.3。化合物144:7.9。化合物149:7.8。化合物670:5.2。化合物688:1.5。化合物691:2.6。化合物698:2.3。[表"I]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>[表1-2]<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>[表l画3〗<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表1-4]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>[表1-8]<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>[表1-10]<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表l-ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[表1-12]<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表1國13]<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表1-14]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>[表1-15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>[表1-16]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表1-17]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表1-18]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>[表1-19]<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>[表1-21]<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>[表1-23]<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>[表1-25]<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表1-26]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表1-27]<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>[表1-28]<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>[表1-29]<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>[表1-30]<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>[表1-31]<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表1-32]<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>[表1-33]<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>[表1-34]<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>[表1-35]<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>[表1-36]<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>[表1-37]<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>[表1國39〗<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表1-40〗<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>[表1-42]<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>[表1-44]<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>[表1-45]化<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>[表1-46]<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>[表1-47]<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>[表1-48]<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>[表1-49]<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表1-50]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[表1-51]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>[表1-53]<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>[表1-54]<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>[表1-56]<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>[表1-57]<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>[表1-58]<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>[表1-59]<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>[表1-61〗<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>[表1-62〗<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表1-63]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>[表1-64]<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表1-65]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>[表1-66]<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>[表1-68]<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>[表1-69]<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>[表1-70]<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>[表1-72]<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>[表1-73]<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>[表1-74〗<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>[表1-75]<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>[表1-76]<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>[表1-78]<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>[表1-80]<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>[表1-81]<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>[表1-83]<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>[表1-84]<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>[表1-85]<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table>[表1-86]<table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>[表1-87]<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>[表1-88]<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>[表1-90]<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>[表1-91]<table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>[表1-92]<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>[表1-93]<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>[表1-94]<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>[表1-95]<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>[表1-97]<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>在表1中，存在APCIMS(M-H)-和APCIMS(M+H)+的数据中记载有2个数据的化合物，这是因为由于氯原子或溴原子的同位素而检测出2个峰。就以下化合物给出^-NMR数据。化合物100:(600固z，DMS0-d6)5ppm:1.21(t,J=7.1Hz,3H)1.27(d,J=6.9Hz,3H)3.22(s,6H)3.40-3.50(m，8H)3.77-3.93(m，2H)4.68(q,J=6.9Hz，1H)6.34(dd,J=7.3,2.29Hz,1H)6.52(dd，J=8.3，2.29Hz，1H)6.56(t,J=2.3Hz,1H)7.12(t，J=8.3Hz,1H)7.70(dd,J=8.3，2.3Hz,1H)7.85(d，J=8.3Hz，1H)7.92(d,J=1.8Hz,1H)8.66(s,1H)。化合物119:(600固z,CDC13)5ppm:1.34(t,J=7.3Hz,3H),1.50(d,J=7.3Hz,3H),3.89-3.98(m,2H)，4.59-4.65(m,1H)，5.06(s,2H)6.37-6.42(m,1H),6.80-6.95(m，2H)，7.01-7.04(m,1H),7.24-7.36(m,2H),7.36-7.44(m,4H),7.49-7.53(m，1H),7.67-7.73(m,1H),7.93-7.96(m,1H)。化合物127:(600MHz,CDC13)5ppm:1.38",J=7.1Hz,3H)，1.49(d,J=6.9Hz,3H),2.41(s,3H),3.93-4.02(m，2H),4.59-4.65(m,1H),5.47(d,J=9.6Hz，1H),7.05-7.10(m,2H),7.31-7.37(m,3H),7.61-7.64(m,1H),7.80-7.82(m,1H)。化合物129:(600MHz,DMSO-d6)Sppm:1.21-1.29(m,6H)，2.29(s,6H),3.83-4,01(m,2H),4.61(q,J=6.4Hz,1H)，6.43-6.47(m，1H),6.89-6.93(m,1H),7.34-7.40(m,3H)，7.52-7.60(m,3H),8.24(s,1H),11.18(s,1H)。化合物130:(600MHz,DMS0誦d6)8ppm:1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.26(t，J=7.1Hz,3H),3.87-4,02(m,2H)，4.70(q,J=6.8Hz,1H),6.43-6.45(m,1H),6.77-6.80(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.50-7.53(m,1H),7.67-7.75(m，2H)，7.83-7.86(m,1H),8.04-8.07(m,1H)，8.12-8.19(m，2H),8.45-8.47(m,1H),8.52(s，1H),11.16(s,1H)。化合物131:(600固z,DMS0-d6)5ppm:1.28",J=7.1Hz,3H)，1.35(d,J=6.9Hz,3H),2.36(s,3H),3.89-4.03(m,2H)，4.64-4.72(m，1H),6.44-6.46(m,1H)，6.87-6.90(m,1H),7.36-7.38(m,2H)，7.53-7.57(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.88-7.91(m,1H),8.77(s,1H),11.18(s,1H)。化合物132:(600MHz,DMS0-d6)5ppm:1.23-1.31(m,6H),2.39(s，3H)，3.85-4.02(m,2H)，4.69(q,J=6.9Hz,1H),6.43-6.47(m,1H),6.88-6.92(m,1H)，7.36-7.39(m,2H),7.53-7.60(m,2H),7.64-7.68(m,1H)，7.77-7.80(m,1H),8.51(s,1H),11.18(s，1H)。化合物134:(600固z，DMSO-d6)5ppm:1.29(t,J=7.3Hz，3H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),3.89-4.05(m，2H)，4.67-4.73(m,1H),6.44-6.46(m,1H)，6.86-6.90(m,1H)，7.35-7.39(m，2H),7.54-7.57(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.91-7.94(m,1H),9.01(s，1H)，11.17(s，1H)。化合物136:(600MHz，DMSO-d6)Sppm:1.23-1.31(m,6H),3.85-4.02(m,2H),4.72(q,J=6.9Hz,1H),6.44-6.47(m,1H),6.87-6.91(m,1H),7.34-7.39(m,2H)，7.52-7.57(m,1H),7.97-8.05(m，4H),8.74(s，1H),11.17(s,1H)。化合物150..(200固z，CDC13)5ppm:0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.97(d，J=6.4Hz,3H),1.30(t,J=7.3Hz,3H),2.00-2.20(m,1H),2.37(s,3H)，3.70-3.88(m,2H),4.10(dd,J=6.9,9.4Hz,1H),6.71(d,J=9.4Hz,2H),7.12-7.22(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz，1H),7.65(dd,J=2.2，8.4Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H)。化合物668:(600MHz，DMSO画d6)ppm:1.19-1.25(m,6H),2.22(s,3H),2.41-2.46(m,4H),2.49-2.54(m,3H)，3.11-3.17(m,4H)，3.83-3.99(m,2H),4.65-4.71(m,1H),6.47-6.51(m,1H),6.77-6.82(m,2H),7.17-7.22(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.77-7.84(m,2H),8.01-8.10(m,2H),8.38-8.51(m,2H)。化合物671:(200MHz，CDC13)Sppm:0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.23(t，J=7.3Hz，3H，)，1.70-2.06(m，2H),2.42(s,3H),2.66(bs,4H)，3.29(t，J=5.1Hz,4H)，3.68-3.92(m,2H),4.38(dd,J=7.0,15.4Hz，1H),6.50(bs,1H),6.56(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),6.72(dd,J=2.0,8.4Hz,IH)，6.89(t,J=2.0Hz,IH),7.20",J=8.4Hz,IH),7.46(t,J=8.1Hz,IH),7.69(d,J=8.0Hz，1H),7.80(d,J=8.0Hz,IH),7.94(d,J=2.0,9,0Hz，1H)，8.28(d，J=9.0Hz,1H),8.4(d,J=2.0Hz,IH)。化合物672:(200MHz,CDC13)5ppm:1.33(t，J=7.3Hz,3H)，1.49(d,J=6,8Hz，3H),2.41(s,3H),2.57-2.70(m，4H)，3.16-3.33(m,6H),3.91(q,J=7.3Hz,2H),4.52-4.69(m,3H)，5.08(d,J=9.0Hz，IH)，6.73(dd,J=2.2,8.6Hz,2H),6.81(d,J=9.0Hz，IH),6.97(t,J=2.2Hz，1H)，7.23(t，J=8.1Hz,1H),7.62-7.68(m,2H)。化合物673:(200MHz,CDC13)5ppm:1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s，6H),1.49(d,J=7.0Hz，3H)，1.80(t,J=6.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.59(t，J=5.0Hz,4H)，2.79(t，J=7.0Hz,2H)，3.25(t,J=5.0Hz,4H),3.90(q，J=7.0Hz，2H),4.48-4.65(m,1H),5.07(d,J=9.5Hz，1H),6.73(dd,J=2.4,8.1Hz,2H),6.82(d,J=9.2Hz，IH),6.97(t，J=2.4Hz,1H)，7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.51-7.57(m，2H)。化合物674:(200MHz,CDC13)5ppm:1.34",J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),2.21(quint，J=6.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.59(t,J=4.6Hz，4H),3.25(t，J=4.6Hz,4H),3.93(q,J=7.3Hz，2H)，4.27(dd,J=6.0，11.6Hz,4H)4.51-4.66(m,1H)，5.15(d，J=9.5Hz,IH)，6.74(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.07-7.13(m,2H)，7.23(t,J=8.1Hz,IH)，7.38(dd,J=2.4，8,1Hz,IH),7.43(d,J=2.0Hz,m)。化合物675:(200MHz,CDC13)5ppm:1.36(t,J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)，2.39(s，3H),2.59(t,J=5.0Hz,4H),3.26(t,J=5.0Hz,4H),3.95(q,J=7.3Hz，2H),4.50-4.68(m,1H)，5.18(d,J=9.5Hz,1H),6.05(s,2H),6.74(dd,J=2.4，8.1Hz，2H)，6.86(d,J=8.4Hz，1H),6.98(t,J=2.4Hz,1H),7.19-7.27(m，2H),7,42(dd,J=1.8,8.1Hz,IH)。化合物676:(200MHz,CDC13)Sppm:1.27-1.33(m,15H),1.47(d,J=6.8Hz，3H)，2.43(s,3H),2.61-2.72(m,4H),3.25-3.33(m,4H),3.90(q,J=7.5Hz,2H),4.57(dd,J=6.8,9.2Hz,1H)，5.13(d,J=9.2Hz，IH)，6.70-6.79(m，2H),6.99(t,J=2.2Hz，1H),7.22(t,J=8.1Hz,IH)，7.41(d,J=8.6Hz,IH),7.57(dd，J=2.0，8.1Hz,IH),7.79(d,J=2.0Hz,IH)。化合物677:(200MHz,CDC13)5ppm:1.32(t,J=7.3Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)，2.22(s，3H),2.38(s,3H),2.56-2.63(m,4H),3.14-3.30(m，6H),3.84-4.10(m,4H),4.53-4.64(m,IH)，5.25(d，J=9.5Hz,1H),6.71-6.79(m，2H)，7.01(t，J=2.4Hz,IH)，7.22(t,J=8.4Hz,1H)，7.57(s,1H),7.69(dd,J=2.0,8.4Hz，IH)，8.27(d,J=8.4Hz,IH)。化合物678:(200MHz,CDC13)5ppm:1.32(t,J=7.3Hz,3H)，1.46(d,J=6.8Hz，3H),2.11(quint,J=7.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.58(t，J=5.0Hz,4H)，2.94(t,J=7.5Hz,4H),3.25(t，J=5.0Hz,4H)，3.92(q,J=7.3Hz,2H),4.52-4.67(m,IH),5.15(d,J=10.0Hz,IH),6.73(dd,J=2.2，8,1Hz,2H),6.98(t，J=2.2Hz，IH),7.22(t，J=7.9Hz,IH),7.31(d，J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=2.2,7.9Hz,IH)，7.67(s,IH)。化合物679:(600MHz,DMSO-d6)5ppm:1.24(t,J=7.1Hz，3H),1.29U,J=6.9Hz,3H),2.22(s，3H),2.40國2.46(m,4H),3.12-3.16(m,4H),3.81-3.97(m，2H),4.64-4.72(m，1H),6.53-6.58(m,IH),6.60-6.65(m,1H)，6.77-6.82(m，2H),7.20(t,J=8.3Hz,IH),7.60(d，J=8.7Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.17-8.23(m,2H),8.54-8.61(m,IH)。化合物698:(600MHz,CDC13)5ppm:1,33(t,J=7.1Hz，3H),1.43(d，J=6.9Hz，3H),2.11(s,3H),3.10-3.20(m，4H),3.53-3.59(m,2H)，3.67-3.74(m，2H),3,89-4.00(m，2H),4.67(q,J=7.1Hz，1H),6,65-6.75(m,2H),6.94-6.97(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.69-7.73(m，1H),7.80-7.84(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.29-8.34(m,1H),8.45-8,47(m，1H)。制备本申请化合物时使用的原料物质的制备例如下所示。参考例l~3使用对应的胺代替实施例7-(1)的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，进行同样的操作，得到标题化合物。参考例l3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)-苯酚褐色油状物；收率71%工HN證(600MHz,CDC13)5ppm:1.24(d,J=6.0Hz，6H),2.36-2.45(m,2H),3.37-3.46(m,2H),3.73-3.83(m,2H)，5.01(s,1H),6.28-6,33(m,1H),6.36-6.38(m,1H)，6.46-6.51(m,1H)，7.10(t，J=8.0Hz，1H)参考例23-「4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-l-基l-苯酚化80J化79<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>黄色油状物；收率12%iHN證(600顧z，CDCl3)Sppm:2.29(s,6H),2.48-2.57(m，4H),2.57-2.64(m,4H),3.11-3.16(m,4H),6,24-6.30(m,1H),6.32-6.37(m,1H),6.42-6.49(m,1H)，7.04-7.09(m,1H)参考例33-「(2-二曱氨基乙基)-甲基-氨基l-苯盼化81褐色油状物；收率42%^NMR(600MHz,CDC13)5ppm:2.27(s,6H)，2.44-2.50(m,2H),2.87(s,3H)，3.37-3.44(m，2H),6.09-6.16(m，2H)，6.19-6.24(m,1H),7.01(t,J=8.0Hz,1H)参考例43-(4-异丙基-哌嗪-l-基)-苯盼化82在3-哌。秦-l-基-苯酴(2.00g)的THF(40ml)溶液中，加入丙酮(1.95g)和NaBH(OAc)3(7.12g),在室温下搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(MgS04),过滤，得到标题化合物(1.48g、无色粉末)。力NMR(600固z,CDCl3)3ppm:l.ll(d,J=6.4Hz,6H),2.68-2.72(m,4H),2.71-2.78(m,1H),3.15-3.23(m,4H)，6.28-6.32(m,1H),6.36(t,J=2.3Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.09(t,J=8.3Hz,1H)参考例53-(l-异丙基哌啶-4-基)-苯盼化83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>使用3-哌啶-4-基-苯酚代替参考例4的3-哌,-1-基-苯酚，进行同样的操作，得到标题化合物(收率31%;无色粉末)。力画R(600MHz,CDCl3)5ppm:1.16(d,J=6.4Hz,6H),1.76-1.86(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.31-2.50(m,3H),2.92-3.02(m,1H),3.08-3.19(m,2H),6.66-6.72(m,2H),6.74-6.79(m,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H)参考例64-氟-3-(4-曱基-哌。秦-l-基)-苯酚化84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>4-苯曱氧基-2-氯-l-氟苯化85(1)将3-氯-4-氟苯酴(2.00g)、苯甲基氯(1.88ml)、碳酸钾(2.82g)的二曱基曱酰胺(10ml)悬浊液在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型Si02、AcOEt/己烷=0~10%)精制，得到淡黄色油状的标题化合物(2.00g)。iHNMR(600MHz,CDC13)Sppm:5.01(s,2H)，6.77-6.86(m，1H),6.96-7.09(m,2H)，7.30-7.46(m,5H)1-(5-苯甲氧基-2-氟苯基)-4-甲基-哌嗪(2)在氩气环境下，在室温下，向三(二苯亚曱基)二钯(1.45g)和叔丁醇钠(4.26g)中依次加入参考例6-(1)得到的化合物(7.5g)和2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1画1膦基-二环[3,3，3]-十一烷(l.lg)的甲苯(320ml)溶液。接着在室温下加入N-甲基哌溱(1.02g)的甲苯(20ml)溶液，然后在100。C下搅拌60小时。浓缩反应混合物后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(NH型Si02、AcOEt/己烷二0-30。/。)精制，得到黄色油状的标题化合物(2.27g)。^NMR(600MHz,CDC13)Sppm:2,35(s，3H)，2.55-2.63(m,4H),3.06-3.15(m,4H),5.00(s,2H),6.46-6.51(m,1H),6.56-6.59(m,1H)，6.89-6.95(m,1H),7.29-7.45(m,5H)4-氟-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯酚化86化87<formula>formulaseeoriginaldocumentpage187</formula>(3)在氬气环境下，将参考例6-(2)得到的化合物(2.48g)和氢氧化钯(10%、250mg)的曱醇(30ml)悬浊液在65。C下搅拌2个半小时，然后在室温下搅拌过夜。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(NH型Si02、AcOEt/己烷^99。/Q、甲醇/氯仿=0~10%)精制后，进一步将得到的化合物再用硅胶柱色谱法(OH型Si02、甲醇/氯仿=0~10%)精制，得到黄土色固体状的标题化合物(877mg)。^NMR(600MHz，DMSO-d6)5ppm:2.21(s,3H),2.39-2.48(m，4H),2.89-2.99(m,4H),6.26-6.31(m,1H),6.35-6.39(m,1H),6.84-6.91(m，1H)，9.20(s，1H)本申请的式(II)所示中间体的制备例如下所示。使用对应的原料，采用与实施例l-(l)~(7)、实施例2-(1)、(2)、实施例7-(1)、(2)、实施例17(1)、(2)、实施例18-(1)、实施例21-(1)、实施例22-(1)、实施例23-(1)和实施例26-(1)~(8)所示方法同样的方法，形成适当的盐，得到了制备本申请的式(I)化合物时有用的中间体化合物或其盐。与上述实施例得到的中间体一并列于表2。[表2-1]<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>188<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table>[表2-8]<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>[表2-11]<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>[表2-12]<table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>[表2-13]<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>[表2-14]<table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>权利要求1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1{式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-CH2-表示的基团、或式-NR6-(式中R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)表示的基团，R1表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括羟基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(该苯基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或苯基，R1A表示氢原子、或碳原子数1～6个的烷基，R1和R1A可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3～6个的环烷基，R2表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或碳原子数3～6个的环烷基，R3表示可以取代的芳基，R4表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1～6个的烷基，R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基、(ii)碳原子数1～10个的烷基，该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基，以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子数3～8个的环烷基、(iv)碳原子数2～8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基、(vi)碳原子数2～8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基、或(viii)可以被取代的芳基}1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1{式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基团、式-S02-表示的基团、式-CH2-表示的基团、或式-NR、(式中RS表示氩原子或碳原子数1~6个的烷基)表示的基团，R1表示氬原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)以及苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或苯基，R仏表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W和R"可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3~6个的环烷基，R表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数3-6个的环烷基，R表示可以取代的芳基，R"表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1~6个的烷基，115表示(i)碳原子数1-10个的烷基、(ii)碳原子数1~10个的烷基，该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡啶基，以及可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)碳原子数3-8个的环烷基、(iv)碳原子数2~8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2~8个的炔基、或(viii)可以被取代的芳基)2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，在式(I)中，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数38个的环烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或苯基，R"表示氢原子，112表示碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或碳原子数3~6个的环烷基，W表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，115表示(i)碳原子数1-10个的烷基、(ii)碳原子数1~10个的烷基，该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的12个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数38个的环烷基、(iv)碳原子数2~8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数28个的炔基、或(viii)可以;故取代的芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子或式-NR、表示的基团。4.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。5.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，A为式-NH-表示的基团。6.如权利要求1和3~5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，Ri表示可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数l-6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)],R^表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W和R^可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3~6个的环烷基。7.如权利要求1和3~5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R^为可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数16个的烷基的取代基取代的苯曱基，R"为氢原子。8.如权利要求1~5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为甲基或乙基，R"为氢原子。9.如权利要求18中任意一项所述的化合物或其可药用盐，114为氢原子。10.如权利要求1~9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~6个的环烷基。11.如权利要求1~9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为乙基或环丙基。12.如权利要求1和311中任意一项所述的化合物或其可药用盐，115为(i)碳原子数1-10个的烷基、(ii)碳原子数110个的烷基，该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡啶基，以及可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)、(iii)可以被苯基取代的碳原子数2-8个的烯基、或(iv)苯基、萘基、p塞吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噹唑基、噻唑基、苯并噻二唑基、苯并w恶二唑基、二氢苯并二氧杂七环基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基、尿嗜啶基、香豆基、色满基、二氢吲哚基、四氢萘基、或四氢异喹啉基，这些基团分别可以被选自下述组中的1~5个基团取代[该组包括可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基，卣素原子，可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷氧基，可以被选自X组的取代基取代的吡唑基、^恶唑基、异^恶唑基、噻二唑基或嘧啶基(X组包括甲基、三氟曱基、卣素原子和甲基硫烷基)、碳原子数1~6个的烷硫基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、苯磺酰基、吗啉子基磺酰基、吗啉子基羰基氨基、氨基磺酰基、碳原子数2~10个的烷氧基羰基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉子基、可以被碳原子数1-6个的烷氧基取代的苯基、苯氧基、吡啶羰基、吡啶氧基、氰基、可以被氟原子取代的碳原子数2~7个的烷酰基和碳原子数2-7个的烷酰基氨基]。13.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~10个的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、可以被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1~6的烷基、卣素原子、碳原子数1~6的烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1~6的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、碳原子数2~7个的烷氧基羰基、和氰基)、可以被选自碳原子数1-6个的烷基和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的吹喃基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卣素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基、噻二唑基、嚅唑基和卣素原子)、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并p塞吩基、二氬苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氩苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基、苯并哺二唑基或苯并噻二唑基。14.如权利要求1~11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被萘基取代的碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数2~6个的烯基、未取代的苯基、被选自曱基、甲氧基和卣素原子的1~5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代，且3位和4位至少1个被取代的苯基(该组包括碳原子数1~6的烷基、卣素原子、曱氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1~6的烯基、曱磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基和氰基)、可以被选自卤素原子、碳原子数1~6个的烷基、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基的取代基取代的萘基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噹二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基或苯并噻二唑基。15.如权利要求1~11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为3位和4位净皮卣素原子取代的苯基、或可以—皮选自下述组中的取代基取代的萘基(该组包括卣素原子、碳原子数1~6个的烷基和氰基)。16.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、p比哇并嘧p定基、*啉基、异唾啉基、苯并p塞吩基或二氢喹啉酮基，这些基团分别可以被选自下述组中的1~3个基团取代[该组包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卤素原子、碳原子数l-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数210个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌。秦基(该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、曱酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数l-6个的烷基磺酰基)、以及式-NR7118,式中，117和118分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数16个的烷氧基取代)、碳原子数16个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者Rj和RS与结合的氮原子连在一起形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。17.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为2-萘基(该萘基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示被取代的苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起,形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌溱基[该艰。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代]，以及(v)式國NR7r8式中W和RS可以分别表示氢原子、碳原子数16个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者117和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。17.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>18.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，113为3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数l-6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)旅溱基[该哌。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该群包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2-7个的烷酰基取代]，以及(v)式-nrV式中117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数l-6个的烷氧基取代)、碳原子数16个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者W和r8与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。19.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，r3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。20.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，r3为6-吲哚基。21.—种药物，其含有权利要求1~20中任意一项所述的化合物或其可药用盐。22.如权利要求21所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、千燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哞喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。23.式(ii)表示的化合物或其盐。化2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，r1、r1a、r2、rs与权利要求1的含义相同，a，表示氧原子或nh)。24.如权利要求23所述的化合物或其盐，在式(II)中，A'表示氧原子，W表示氬原子、碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数28个的炔基、或苯基，R仏表示氢原子，R"表示碳原子数l-6个的烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数3~6个的环烷基。25.如权利要求23所述的化合物或其盐，在式(II)中，A，表示丽，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3-8个的环烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或苯基，R仏表示氢原子，R"表示碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或碳原子数3~6个的环烷基。26.如权利要求23所述的化合物或其盐，Ri表示可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数16个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)],R"表示氢原子、或碳原子数l-6个的烷基，W和RiA可以与结合的碳原子连在一起，形成碳原子数3~6个的环烷基。27.如权利要求23所述的化合物或其盐，R^为可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯曱基，R"为氢原子。28.如权利要求23~25中任意一项所述的化合物或其盐，W为甲基或乙基，R"为氬原子。29.如权利要求23~28中任意一项所述的化合物或其盐，f为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~8个的环烷基。30.如权利要求23~28中任意一项所述的化合物或其盐，112为乙基或环丙基。31.如权利要求23~30中任意一项所述的化合物或其盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧l咮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡嗤并嘧"定基、喹啉基、异会啉基、苯并噻吩基或二氪喹啉酮基，这些基团分别可以被选自下述组的1~3个基团取代[该组包括下述取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2-10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2-7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌。秦基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1-6个的烷氧基取代)、曱酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基],以及式-NR7118,式中，R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数l-6个的烷基磺酰基，或者117和尺8与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。32.如权利要求23-30中任意一项所述的化合物或其盐，R为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卣素原子的取代基取代)，或者可以被碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氩会啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基，未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、和-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和Rb与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌溱基[该哌。秦基可以;故可以;故选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代],(v)式誦NR7r8式中R卩和RS可以分别表示氢原子、碳原子数l-6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者尺7和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和全文摘要本发明的目的在于提供一种具有抑制S1P与其受体Edg-1(S1P₁)结合的作用，作为药物有用的化合物。本发明提供下式表示的化合物或其可药用盐。化1式中，A表示氧原子、硫原子、式-SO-表示的基团、式-SO₂-表示的基团等，R¹表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基等，R^1A表示氢原子等，R²表示碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～6个的环烷基等，R³表示可以取代的芳基，R⁴表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1～6个的烷基，R⁵表示碳原子数1～10个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基、可以被取代的芳基等。文档编号A61K31/427GK101415691SQ20078001184公开日2009年4月22日申请日期2007年2月5日优先权日2006年2月3日发明者佐藤正和,八木慎,太田知己,小野直哉,片贝博典,盐泽史康,薮内哲也,高山哲男申请人:大正制药株式会社