作为mGluR2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物的制作方法

文档序号：908995阅读：211来源：国知局

专利名称：作为mGluR2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物的制作方法
作为mGluR2拮抗剂的吡啶和嘧咬衍生物
本发明涉及式(I)化合物、生产它们的方法、它们在制备用于治疗CNS 疾病的药物中的用途以及含有它们的药用组合物。
特别的是，本发明涉及通式(I)化合物及其可药用盐
<formula>formula see original document page 53</formula>X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N;
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选4皮Cw-烷基取代；
B为H、氰基，或者
为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，
任选被羟基取代的d—6-烷基，
NRaRb,其中Ra和Rb独立为H、 d-6-烷基或-(CO)-d—6-烷基，
其中:任选被羟基取代的C^-烷基，
d-6-囟代烷基，
Ci-6-坑氧基，
任选被CL6-烷氧基取代的-(CO)d—6-烷基，
-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，
-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw烷
氧基取代，
曙(CH2)p-C3—6-环烷基，其中p为O或l,
5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg,其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代
羟基、C^-烷基、任选被羟基取代的Cw-烷氧基和5元或6 元杂芳基氡基，
NHS02-CL6-烷基，
NHS02-NRhRi,其中Rh和Ri独立为H、 d-『烷基、-(CC^O-C^-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选被Cw烷基取代； R1为H、卤素、任选被羟基取代的d-6-烷基、d—6-烷氧基、d—6-卤代烷
基、C3陽6-环坑基;
R2为H、氰基、卤素、Cw-卤代烷基、Cw烷氧基、Cw卤代烷氧基、
C^-烷基或<:3.6-环烷基；
R3为闺素、H、 d—6-烷氧基、d-6-g代烷基、d(烷基、C3-6-环烷基、
C,-6-卤代烷氧基，
或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 (:3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基卣素、羟基、<:3_8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中 R1和Rm独立选自H和C,-6-烷基；或者R'和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或石危的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1、 2、 3、 4或5个选自下列的基团取代卣素、羟基、Cw烷基和d-6-闺代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或卣素。
已经令人惊奇地发现通式I化合物为代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂。式I 化合物以有价值的治疗性能而著名。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递通过神经元产生的神经递质与神经受体的相互作用而发生。
L-谷氨酸是中枢神经系统中最常见的神经递质，在多种生理学过程中起着关键性作用。谷氨酸盐依赖性刺激受体分为两个主要大类。第一大类形成受配体控制的离子通路。代谢型谷氨酸盐受体(mGluR)形成第二大类，还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR，它们中有些甚至还有亚型。根据结构参数、对二级代谢产物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和力，这8种受体可以再分为三种亚类属于I类的mGluRl和mGluR5，属于II类的mGluR2和mGluR3，属于III类的mGluR4、 mGluR6、 mGluR7 和mGluR8。
属于II类的代谢型谷氨酸盐受体的配体可以用于治疗或预防急性和/ 或慢性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病和记忆缺乏。
本发明中其它可治疗的适应症为下列原因导致的脑功能受限搭桥手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部受伤、W^引发的缺氧、心## 止和低血糖。其他可治疗的适应症为慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、 AIDS引发的痴呆、目艮损伤、视网膜病、自发性帕金森氏综合征或由于药物所引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸盐功能缺乏的疾病，例如肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾
病和神经胶质瘤，因为mGluR2拮抗剂已经被发现能够降低人类神经自瘤细胞中的细胞增殖(J. Neurochem. March 2003， 84(6): 1288-95)。
本发明的目标为作为药学活性物质的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备、含有本发明化合物的药物及其制备、本发明化合物在控制或预防上述疾病中的用途以及在生产相应的药物中的用途。
式(I)化合物也可以以其前药的形式使用。实例为酯、N-氧化物、磷酸酯、甘油酰胺酯(glycoamide ester)、甘油酯共轭物等。前药可以在吸收、分布药代动力学以及向脑部转运方面提升本发明化合物的价值。
除非另外说明，本说明书中使用的下列术语具有下面给出的定义。术语"烷基"代表具有1 - 6个碳原子的直链或支链饱和烃基(d-6-烷基)，优选具有l-4个碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
术语"C"6-囟代烷基，，代表如上所定义的d—6-烷基，它可以被一或多个卣素原子取代，特别是被C1、 F或I取代，优选被三个C1或者被两个或三个F取代，即CCl3、 CHF2和CF3，也可以被下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团取代。
术语"d-6-烷氧基"代表通过氧原子连接的前面所定义的C卜6-烷基。
"C,—6-烷氡基"的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
"d-6-卣代烷氧基"代表被一或多个卣素原子取代的如上述定义的d-6-
烷lL^，所述卣素原子特别是C1、 F或I，优选三个C1或者两个或三个F，即OCHF2和OCF3 、 OCH2CHF2、 OCH2CF3,以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
术语"芳基"代表单价环状芳族烃基，例如苯基、萘基、联苯基或茚满基。术语"杂芳基、5或6-元杂芳基或具有5-12个环原子的杂芳基"是指具有5-6或5-12个环原子的芳族，它含有一或多个(特别是l、 2、 3、 4或5个)选自氮、氧或硫的杂原子。此类杂芳基的实例包括噢吩基、咪唑基、，港二唑基、吡咯基、吡峻基、吡咬基、吡溱基、嘧咬基或歧溱基，特别是 [1，2，4巧悉二唑基、吡咬-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基、嘧咬-5-基、漆峻-2-基和嚷吩-2-基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
术语"杂芳基氧基"代表通过氧原子连接的如上所定义的杂芳基，包括 5或6-元杂芳基或具有5-12个环原子的杂芳基。
术语"卤素"包括氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)。
术语"C3—6-环烷基或(:5_8-环烷基"是指含有3-6或5-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
术语"5或6-元或5 — 12-元杂环烷基"代表具有5或6-元或5 — 12-元的杂环环，它含有作为环成员的至少2个碳原子以及1、2或3个其它选自N、 O或S的杂原子，剩余的环成员为碳原子。5或12元杂环烷基环的实例包括但不限于l好-四哇；2H-四喳；1，2，3-和1，2，4-三哇；咪唑；吡咯；1，2,3-、 1，3，4-或1，2，5-噻二噪；1，4-哺、漆；1，2-或1，4-蓉唤；4-吗啉基；l-吡咯烷基； l-哌,基，优选4-吗啉基、l-吡咯烷基或l-哌溱基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。此类5或6元杂环环的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、任选被羟基取代的d，6-烷基、CV6-烷氧基、C,-6-链烯基、<:3-8-环烷基或CF3,优选d-6-烷基或CF3，以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。
术语"二氧代桥"代表具有下式结构的基团
术语"任选取代的，，代表所述的化学基团可以被一或多个本文中所述取代基取代，例如，根据所述化学基团的化合价和可用的位置，可以被l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个取4戈基取^R。
术语"可药用加成盐，，是指任何衍生自无机酸或碱或者有机酸或碱的盐。在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的
所有实施方案中，在A为芳基的情况下，它优选为任选被C^烷基取代的苯基。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在A为任选被苯基取代的苯基的情况下，该苯基优选在间位或对位净皮B取代。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在A为5元或6元杂芳基的情况下，它优选选自咪唑基、 [1，2，4I 恶二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡咬基、[1，2，4三喳基、蓉喳基、
嘧咬基和瘗吩基，它们每一个均任选被CL6-烷基取代。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在A为5元或6元杂芳基的情况下，该5元或6元杂芳基优选在3或4位,皮取代。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，它优选为苯基。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，所述取代基优选位于间位或对位。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，所述取代基优选选自下列基团
卤素，硝基，
任选被羟基取代的Q—6-烷基，
NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-Cw烷基，
-S-C i -6""坑>^ ，
-(S02)-OH，
-(S02)-d-6-烷基，
-(S02)-NRcRd ，其中Rc和Rd独立为H，
任选被羟基取代的d，6-烷基，
d-6-囟代烷基，
Ci—6-坑氧基，
任选被CL6-烷氧基取代的-(CO)d—6-烷基，
(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，
画(CH2V芳基，其中m为1或2，芳基(例如苯基)任选被卤素
或CL6-烷lL&取代，
-( 12)1)-<:3_6-环烷基，其中p为o或i，
5或6-元杂环烷基(例如， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代
羟基，
Ci-6-坑基，
任选被羟基取代的Cw-烷氧基，和 5元或6元杂芳基氧基(例如嘧^^氧基)， NHSO:rd-6-烷基，和
NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-Cw 烷基。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在B为任选取代的5元或6元杂芳基的情况下，它优选选自基团吡咬基、嘧咬基、噻吩基、漆唑基和咪唑基。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，在B为任选取代的5元或6元杂芳基的情况下，所述取代基优选选自下列基团
Ci-6-坑基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基， -(S02)-NRcRd，其中Re和Rd独立为 H,
任选被羟基取代的Cw-烷基，和
任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)d—6-烷基，和
NRhS02-NRiRj，其中Rh为H , R'和RJ独立为H或-(CO)O國C
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的
所有实施方案中，W优选为C^-烷基或d-6-卤代烷基，还优选为曱基、
乙基、异-丙基、CF3或CHF2。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，R"优选为卤素或Ci6-卤代烷基，还优选为Cl、 F或CF3。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，R"为H、卤素、d-6-烷氧基、Cw卤代烷基、Cl6-坑基和d-6-卤代烷氧基，还优选为F、 Cl、曱氧基、乙氧基、CF3、甲基和三氟乙氧基。
在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的所有实施方案中，R"为H。
在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐<formula>formula see original document page 60</formula>其中
X或Y之一为N ,另一个为CH，或者X和Y均为N;
A为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被Q-6-烷基取代;烷基。B 为H或氛基；
R1为卤素、任选被羟基取代的Cw烷基、C,-6-烷氧基、Cw-卤代烷基、 (:3-6-环烷基；
R2为卣素、d-6-卣代烷基、Cw-烷氧基、Cw-卣代烷氧基、d—6-烷基或 <:3-6-环烷基；
R3为卤素、H、 d—6-烷氧基、Cw卤代烷基、d，6-烷基、C3-6-环烷基、 d，6-卤代烷氧基，
或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 (:3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基卤素、羟基、<:3.8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中 R1和Rm独立选自H和C^-烷基；或者R'和IT可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或石克的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1 、 2、 3、 4或5个选自下列的基团取代囟素、羟基、C,-6-烷基和C,-6-卣代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。
在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
其中
X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N;
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被d，6-烷基取代；
B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，
任选被羟基取代的d，6-烷基，
NRaRb，其中W和Rb独立为H或-(CO)-C,-6-烷基，
-S-Ci-6-坑基,
(S02)-OH,
-(S02)-C,.6-烷基，
-(S02)-NReRd，其中Re和Rd独立为 H，
任选被羟基取代的C,—6-烷基，
d-6-卣代烷基，
C"6-坑氧基，
任选被C^-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基，
(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH, n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10,
-(CH2V-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw-烷氧基取代，
-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，
5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代
羟基、d—6-烷基、任选被羟基取代的d，6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基， NHS02-C,-6-烷基，和
NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 Ci-6-烷基、-(CO)0-C_6-烷基，或Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被Ci6-烷基取代； R1为囟素、任选被羟基取代的C,-6-烷基、Cw-烷氧基、d(卤代烷基、 C^-环烷基；
R2为卣素、d-6-卣代烷基、Cw烷氧基、d-6-卣代烷氧基、C^-烷基或
(:3.6-环烷基；
R3为卣素、H、 C，-6-烷氧基、d-6-卣代烷基、C，-6-烷基、Qj-6-环烷基、
Cw卣代烷氧基，
或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 C3—8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的CL6-烷基卤素、羟基、C3卞环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中 R1和Rm独立选自H和d-6-烷基；或者R'和R""可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或>^危的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1 、 2、 3、 4或5个选自下列的基团取代囟素、羟基、Cw-烷基和d-6-卣代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。
在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
其中-.
X或Y之一为N ，另一个为CH，或者X和Y均为N; A 为芳基或者为5元或6元杂芳基；B为H或任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团
Ci-6-坑基，
-NRaRb，其中Ra和Rb独立为H、 Cw烷基、-(COH:^-;^^, -(S02)-NRcRd，其中W和Rd独立为H、 d—6-烷基、(CO)-d—6画烷基；
R1为H、卤素、d—6-烷基、d—6-烷氧基、d-6-卤代烷基、<:3-6-环烷基； R2为H、卣素、d-6-卣代烷基、C^-烷基或<:3_6-环烷基；
R3为闺素、H、 d—6-烷氧基、d-6-卣代烷基、d—6-烷基、C3-6-环烷基、 d，6-自代烷氧基，
或者为NR6Rf，其中Re和Rf独立选自下列基团
H、 <:3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cj—6-烷基卤素、羟基、<:3.8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRgRh，其中 Rh和Rh独立选自H和Cw烷基；
或者Rb和Re可以与它们所连接的氮原子一起形成含有5-12个环原
子的任选取代的杂环基团，其中取代基选自卣素、羟基、d,6-烷基和
Cw卣代烷基。
本发明式(I)化合物也包括式(Ia)化合物<formula>formula see original document page 64</formula>(Ia)
其中A、 B、 R1、 R2、！^和R"如上面式(I)所定义。在本发明的某些实施方案中，式(Ia)化合物为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
A为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C^-烷基取代；B 为H或氛基；
R1为d-6-烷基或d-6-囟代烷基；
R2为卣素或CL6-卣代烷基；
R3为H、卤素、d—6-烷氧基、d—6-卤代烷基、Cw-烷基和C^-卤代烷氧基；
R4为H或卣素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia)为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基；
B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团
任选被羟基取代的d-6-烷基，
NRaRb，其中Ra和RM虫立为H或-(CO)-C,-6-烷基，
-(S02)-C"6調烷基，
-(S02)-NRcRd,其中Rc和Rd独立为 H，
任选被羟基取代的C^-烷基，
任选被d—6-烷氧基取代的-(CO)CL6-烷基，
(CH2CH20)nCHRe,其中W为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10， -(CH2V-芳基，其中m为1或2，
-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，
-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自羟基或Cw-烷基的取代基取代 NHSO;rd-6-烷基，和
NHS02-NRhRi，其中Rh和R'独立为H或C^烷基； R1为d-6-烷基或d—6-卣代烷基；R2为卣素或d—6-卤代烷基；
R3为H、卤素、d-6-烷氧基、Cw-卤代烷基、Cw-烷基和d—6-卤代烷氧
基；
R4为H或卣素。
本发明式(I)化合物也包括式(Ial)化合物
其中B、 R1、 R2、 R3和R4如上面式(I)和(Ia)所定义，alkyl为烷基。在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为其中基团如下所定义的
化合物及其可药用盐
B为H或氰基；
R1为d，6-烷基或Cwg代烷基；
R2为卤素或CL6-卤代烷基；
R3为H、卤素、d—6-烷氧基、C,—6-卤代烷基、Cw-烷基和C片卤代烷氧基；
R4为H或卣素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团
任选被羟基取代的d—6-烷基， NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，
-(S02)-d.6-烷基，
-(S02)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为
H，
任选被羟基取代的Cw-烷基，NHS(Vd-6-烷基，和
NHSOrNRhRi,其中Rh和Rj独立为H或d-6-烷基； R1为d—6-烷基或Cw-卣代烷基； R2为囟素或d-6-卤代烷基；
R3为H、卤素、C,-6-烷氧基、d—6-卤代烷基、d—6-烷基和d-6-卤代烷氧
基；
R4为H或卤素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物 2-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬；和
4- [4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[2，3'I联吡啶。在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为那些其中B为任选取代
的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自任选被羟基取代的C^-烷基
2- [3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；和
{3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-联苯-4-基}-甲醇。在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为那些其中B为任选取代
的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自基团
NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，例如下列化合物
5- {3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-笨基}-吡
咬-2-基胺；
5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺；
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺；5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3_[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基]-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡吱-2-基胺； 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯-4-基胺； 5-{3-[4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜苯基}-吡啶 -2-基胺；
5-{3-[4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜苯基}-嘧啶 -2-基胺；
5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基
胺；
5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-
基}-苯基)-吡咬-2-基胺；
5-(3-{4-[3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟曱基-嘧啶-2-
基}-苯基)-嘧啶-2-基胺；
5-{3-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基1-苯基}-吡咬-2-基胺； 3'-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜联苯-3-基胺；和 5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧吱-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺。在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为那些其中B为任选取代
的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自
-(S02)-Cw烷基或-(S02)-NRCRd，其中RC和Rd独立为H或任选被羟基取
代的(^.6-烷基，例如下列化合物
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基
酰胺；
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰
胺；3，-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰
胺；
3'-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺； 3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-蓉吩-2-磺酰胺；
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
3'-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；
3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；
5-{3-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
3'-[4-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰
胺；
5_{3-[4-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩 -2-磺酰胺；
2-(3'-甲磺酰基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶； 3，-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 5-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-联苯基-3-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺；
3'-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基I-联苯基-3-磺酰胺；
3'-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基I-联苯基-3-磺酰胺；
5-{3-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺；3'-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基-苯基}-蓉吩-2-磺酰胺； 3'-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰
胺；
5-{3-[4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
3'-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；
3'-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基卜联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰
胺；
3'-[4-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酰胺；和
5-{3-[4-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 NHS02-d—6-烷基，例如下列化合物]\-{3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯-3-基}-甲磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ial)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 NHS02-NRhRi，其中Rh和Rj独立为H、 d.6-烷基，例如下列化合物 ]\-{3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-联苯-3-基}-磺酰胺和N-(3'-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯-3-基卜N，，N，-二甲基-磺酰胺。
本发明式(I)化合物包括式(Ia2)化合物(crC6^Mai,2,3,4
其中B、 R1、 R2、 R3和R4如上面式(I)所定义，alkyl为烷基。 5元或6元杂芳基可以选自下列基团咪唑基、[1，2，4喷、二唑基、吡咯
基、1H-吡唑基、吡"!t基、[1，2，4I三哇基、參唑基、嘧咬基和漆吟基，优选
咪唑基、[1，2，4，懲二唑基、吡咯基、1H-p比哇基、吡^^基和[1，2，4]三唑基。在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定
义的化合物及其可药用盐
B 为H或氰基；
R1为d—6-烷基或(^.6-卣代垸基；
R2为卣素或C^-卣代烷基；
R3为H、卤素、d—6-烷氧基、CL6-卤代烷基、C，—6-烷基和d-6-卤代烷氧
基；
R4为H或卣素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为H的化合物，例如下列化合物
4-(4-氯-苯基)-2-咪唑-l-基-6-三氟甲基-嘧啶；
2-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；
2-吡咯-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-2-吡d基-6-三氟甲基-嘧啶；
2-吡咬-3-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；
4-二氟甲基-2-吡咬-4-基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；和
2-吡咬-4-基-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团
任选被羟基取代的Cw-烷基，
NRaRb，其中Ra和RM虫立为H或-(CO)-d-6-烷基，
画(S02)-C,-6画烷基，
-(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为
任选被羟基取代的CL6-烷基，
任选被CL6-烷氧基取代的-(CO)CL6-烷基，
-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH, n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10， -(CH2)m-芳基，其中m为1或2,
-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，和
-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自羟基或d-6-烷基的取代基取代；
R1为Cw烷基或d—6-面代烷基； R2为卣素或CL6-自代烷基；
R3为H、囟素、d—6-烷氧基、Cw-卣代烷基、d(烷基和d-6-卣代烷氧基；
R4为H或卤素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基化合物，例如下列化合物
2-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咬-4-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咬-4-基-[l，2，4I嗜、二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咬-3-基-[l，2，4]嗜、二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶；
4-(4-氯-苯基)-6-曱基-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-嘧啶；4-曱基-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶； 4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[2，3'联吡啶； 4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[2，4，l联吡啶； 2-(3-吡啶-4-基-l，2，4I三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧
啶；
2-(3-吡啶-3-基-[l，2，4三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶.
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其中W和RM虫立为H或-(CO)-C^-烷基，例如下列化合物
4- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4鳴二唑-3-基}-吡啶 -2画基胺；
5- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，41噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；
5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1 ，2,4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；
4- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4嗝二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；
5- (l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺；
5画{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基
胺；
5-{1-[4-三氟曱基-6 -2-基胺；
5誦{5-[4-三氟曱基-6 嘧咬國2画基胺；
5画{3-[4-三氟曱基-6 吡咬-2-基胺；
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[1，2，4喷、二唑-5-基}-吡啶
-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-吡唑-4-基)-吡啶 -(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1 ，2，4噁二唑-3-基}--(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，41噁二唑-5-基}-
73-2-基胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[2，3'联吡啶-6'-基胺；
4- [4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3'联吡咬-6'-基胺；
5- (l-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺；
5-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基1-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬-2画基胺；
5醫(l-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基胺； 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺； 5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基
胺；
5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基卜嘧啶-2-基
胺；
5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺； 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺； 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺； 5-(l-[4-三氟曱基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶
5-{1-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑隱4曙基}画吡咬-2画基胺；
4-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基l-2，3' j联吡咬-6'-基胺；
5- (5-[4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基Hl，2，4I噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；
4- [4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基H2，3']联吡啶 -6，-基胺；
5- {1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-p比咬画2-基胺；
]\-(5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基〉-吡咬-2-基)-乙酰胺；5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1，2，4嚅二唑-3-基}誦吡啶-2-基胺；
5-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联嘧咬-2'-基卜吡咬-2-基胺； 5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基〉-吡啶曙2-基胺；
4- [4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬曙2-基-[2，3，联吡咬-6'-基胺；
5- (l-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺；
5-{5-4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；
4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[2，3']联吡咬-6'-基胺； 4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯基
胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基]-[2，3']联吡咬-6'-基胺；
4- [4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-[2，3'联吡咬-6'-基胺；
5- {1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；
4- [4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基H2，3，联吡咬-6'-基胺；
5- {1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡啶画2-基胺；
5-(l-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧咬-2-基胺；
5-{1_[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基1-111-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺；
5-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4噍二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺;
5-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基Hl，2，司噁二唑_3-基}-吡咬-2-基胺；4- [4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[2，3']联吡啶-6'-基
胺；
5- (1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺；
4- {4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-笨基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[2,3']联吡啶-6'-基胺；
5- {5-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1,2，4广恶二唑-3-基}-吡啶-2-基
胺；
5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-嘧啶画2画基胺；
4- [4-三氟曱基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基H2，3'联吡咬-6'-基胺；
5- {2-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺；
5-{2画甲基-l-[4画三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4隱基}-嘧咬-2-基胺；
5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基
胺；
5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基
胺；
4- [4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基]-[2，3，联吡咬-6'-基胺；
5- (2-甲基-l-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡咬画2-基胺；
5-(l-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-[l，2，4三唑-3-基p比咬-2-基胺；
5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；
5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜111-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺；
5-{5-甲基-l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺；
5-(l-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2國基
胺；
5画(l-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧啶-2-基
胺；
5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基
胺；
5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；和
5-{1-[4-(3,4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO+Cw 烷基，例如下列化合物
4-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-曱磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-6-甲基-嘧啶； 2- [4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶；和
2- [2-(3-曱磺酰基-苯基)-吡咬-4-基j-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(S02)-NReRd，其中Re和Rd独立为H;任选被羟基取代的Cw烷基；任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe,其中Re 为H或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH2)m-芳基，其中m为1或2;或-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1,例如下列化合物
3- {3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-[1，2，4噁二唑-5-基}-糾酰
胺；
773- {3-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-1，2，4喁二唑-5-基}-苯磺酰胺；
4- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4喁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3- {5-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，4]喁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-辆酰
胺；
3- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-1，2，4鳴二唑-3-基}-#^酰
胺；
5曙{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，41噁二唑-5-基}-噢汾-2-磺酰胺；
5- {3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4鳴二唑-5-基}-噻吩 -2-磺酰胺；
4- {5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基H 1 ，2，4喁二唑-3-基}-
3- {5-4-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-[1 ，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基Hl,2，4j喁二唑-3-基卜笨璜酰胺；
3- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1 ，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4- {5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-1，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1,2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3- {5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基)-苯磺酰胺；
4- {5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4嗜、二唑-3-基}-糾3- {5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-辆酰胺；
4- {5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-1，2，41噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
3- {5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基Hl，2，4喁二唑-3-基}-苯磺酰胺；
4- {5-[4-(4曙氯-苯基)曙6-甲基國嘧咬-2画基]画1，2，4巧悉二唑-3-基}國^^酰胺； N-叔-丁基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-
基}-苯磺酰胺；
3- {4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺；
4- {1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；
3-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-^t
酰胺；
5- {4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺；
5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；
3- {4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-塞吩-2-磺酰胺； 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰
胺；
4- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-^t酰胺； 3-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺 3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-#^酰胺；3- {4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
4- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺； 2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑
隱5-磺酰胺；
2- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基l-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰
胺；
4- {1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基—苯磺酰
胺；
3- {1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺；
3-(l-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基卜辆酰胺；
5- {1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰
胺；
3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噢吩-2-磺酰胺； 5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰胺；
5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺； 3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧梵-2-基-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺； 5-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰
胺；
3- (l-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；
4- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺； 2-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺；
2- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰
胺；
3- {4-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
5- {4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；
5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；
5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；
4-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-苯磺酰
胺；
4- {1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；
3-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-3匿(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺；
5- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嗜啶-2-基HH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰
胺；
3-{1-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺；
5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基卜111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；
N-叔-丁基-3-(6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基l-吡啶-2-基}-#^酰胺；
3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺；
N，N-二-(2-口-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6'-甲基 -4'-(4-三氟甲基-苯基H2,2'l联吡咬-6-基I-苯磺酰胺；
^二-(2-羟基-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-^|酰胺；
N-(2-(2-[2-(2隱曱氧基-乙氧基)-乙氧基画乙氧基}-乙基)-3-[6'画甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺；N-丙酰基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基j-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
5-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸丙酰基-酰胺；
N-(2-羟基- 乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
]\，1\-二-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-碌酰胺；
5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰
胺；
3-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺； 3-(l-[4-(3,4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺；
5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺； 3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰
胺；
3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； N，N-二甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-^^酰胺；
N-异丁基-N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；
N-甲基-N-丙基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
N-节基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-笨璜酰胺；
N-苯乙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基卜苯磺酰胺；
N-环丙基曱基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺；
N-环丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
5-{4画[4-(4-氯隱3-甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基卜吡啶画2-基}-噻吩-2画磺酰胺；
3-{4-[4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺；
^叔-丁基-3-{6-4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
3-{6-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基}-苯磺酰胺； N-叔-丁基-3-(6-[4-(4-^J^苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基卜苯磺酰
胺；
3-{6-4-(4-^&-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基卜6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡咬-2-基)-苯磺酰胺；
3-{4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺；
3-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；
5-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-噻喻_2-磺酰胺；
3-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；5-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-蓉吩-2國磺酰胺；
3- {4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基卜苯磺酰胺；和
5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被羟基或d—6-烷基取代，例如下列化合物
4- (3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-笨基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰基)-吗啉；
2-{2-[3-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-吡啶-4-基卜4-三氟甲基-6-(4-三
氟甲基-苯基)-嘧啶；
2-{2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶；和
(RS)-l-(3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇。
本发明式(I)化合物也包括式(Ib)化合物
其中A、 B、 R1、 W和R3如上文式(I)所定义。<formula>formula see original document page 84</formula>
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被d-6-烷基取代； B为H、氛基，或者
为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，
任选被羟基取代的Cw-烷基，
NRaRb，其中Ra和RM虫立为H或-(CO)-Cw烷基， (S02)-OH，
画(S02)-d-6-烷基，
-(S02)-NRcRd ，其中Rc和Rd独立为 H,
任选被羟基取代的C^-烷基，
C^-卣代烷基，Ci-6-坑氧基，
任选被Cw烷氧基取代的-(CO)CK烷基， -(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，
-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或d-6-烷
氧基取代，
画(CH2)p-C3-6誦环烷基，其中p为0或1，
5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选净皮选自下列基团的取代基取代
羟基、Cw烷基、任选被羟基取代的Cw烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，NHS02-CL6-烷基，和
NHS02-NRhRi，其中Rh和RJ独立为H、 d-6-烷基、-(CO)0-d-6-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选被C^-烷基取代； R1为H、卣素、任选被羟基取代的d-6-烷基、d-6-烷氧基、C^6-卣代烷
基、(:3-6-环烷基；
R2为H、絲、卤素、Q-6-卤代烷基、d—6-烷氧基、C^-卤代烷氧基、 Cw烷基或Cw环烷基；
R3为卣素、H、 d—6-烷氧基、d—6-卣代烷基、Cw烷基、Cw环烷基、 Cj-6-卤代烷氧基，
或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 C3，8-环烷基、芳基、具有5 - 12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基卤素、羟基、C3_8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中 R1和Rm独立选自H和d—6-烷基；或者R'和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1、 2、 3、 4或5个选自下列的基团取代卤素、
羟基、CL6-烷基和C^-卣代烷基；
或者R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或卤素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被Cw烷基取代； B 为H或氰基；
R1为H、卣素、任选被羟基取代的d-6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-卤代烷
基、C3-6-环坑^S^;
R2为H、 M、卤素、d-6-卤代烷基、Cw烷氧基、C^-卤代烷氧基、C^-烷基或Cw环烷基；
R3为H、卣素、d-6-烷氧基、Cw卤代烷基、Cw-烷基和C^-卤代烷氧
基，优选F、 Cl、曱氧基、乙氧基、CF3、甲基和三氟乙氧基；或R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或卣素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C^-烷基取代； B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，
Ci-6-坑基，
NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基，
-S誦Ci-6-坑基，
(S02)-OH，
-(S02)-d—6-烷基，
-(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为 H，
任选净皮羟基取代的Cw烷基，
d，6-卣代烷基，
Ci-6-坑氧基，
任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)Cw烷基，
-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，
-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw-烷氧基取代，
-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，
5或6-元杂环烷基，-(S02)-NRfRg ，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代
羟基、d—6-烷基、任选被羟基取代的d—6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，
NHS02-CL6-烷基，和
NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基；
R1为H、囟素、任选被羟基取代的C^-烷基、d—6-烷氧基、d—6-卤代烷基、C3—6-环烷基；
R2为H、氰基、卤素、Q-6-卣代烷基、d—6-烷氧基、Cw卤代烷氧基、
Cw烷基或Cw-环烷基； R3 为H、卤素、d-6-烷氧基、d—6-卤代烷基、Cw烷基和Cw卤代烷氧基，优选F、 Cl、甲氧基、乙氧基、CF3、甲基和三氟乙氧基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或卣素。
本发明式(I)化合物包括式(Ib)化合物
其中B、 R1、 R2、 R3和R4如上文式(I)和(Ib)所定义，alkyl为烷基。在本发明的某些实施方案中，式(Iabl)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物 2-甲基-6-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶； 2-环丙基-6-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；和 2-曱基-6-(3-吡咬-4-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬。
基取代:在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为氛基，例如下列化合物3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苄腈。
在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为卤素，例如下列化合物4，6-二氟-3'-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-联苯基-3-磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为d-6-烷基，例如下列化合物2-甲基-6-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基卜4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其中W和RM虫立为H或-(CO)-d-6-烷基，例如下列化合物
-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； -{3- [6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； .{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-苯基}-嘧咬-2-基胺； .{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； -{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； .{3-[6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； -{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； -{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-吡吱-2-基1-苯基}-嘧咬-2-基胺； .{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡咬-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺； .{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基1-苯基}-吡咬-2-基胺； .{3-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； -{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-嘧咬-2-基胺； .{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； .[3-(4-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯基-吡啶 -2-基胺；和4- {3-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基卜苯基}-噻唑-2-基胺。在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代
的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(S02)-d—6-烷基，例如下列化合物2-(3，-甲磺酰基-联苯-3-基)-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ibl)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为H;任选被羟基取代的C^-烷基； d,6-面代烷基；d矿烷氧基；任选被Cw烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基； (CH2CH20)nCHRe,其中Re》H或CH2OH, n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH:s)m-芳基，其中m为1或2,芳基任选被卤素或C^-烷氧基取代；-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或l;或5或6-元杂环烷基，例如下列化合物
3'-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡吱-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；
5- {3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-吡啶-3-磺酰
胺；
5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-3-磺酰胺； 5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酸(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-酰胺；
3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸甲氧基-酰
胺；
3'-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-联苯基-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
3'-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰
胺；
3，-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基I-联苯基-3-磺酰胺； 4，6-二氟-3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基I-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 3'-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡吱-2-基-联苯基-3-磺酰胺；和N-(叔-丁氧基羰基)-N'-(4-(3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻唑-2-基)-磺酰胺。
本发明式(I)化合物包括式(Ibll)化合物
<formula>formula see original document page 91</formula>
其中B、 R1、 R2、 R3和R4如上文式(1)、 (Ib)和(Ibl)所定义，alkyl为烷基。
本发明式(I)化合物包括式(Ib2)化合物<formula>formula see original document page 91</formula>
其中b、 r1、 r2、 r3和r4如上文式(I)所定叉，alkyl为烷基。 5元或6元杂芳基可以选自下列基团咪唑基、[1，2，4]喁二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡梵基、[1，2，4三喳基、噻唑基、嘧咬基和瘗吩基，优选噻唑基、咪唑基、[1，2，4
憑二峻基、吡咬基、嘧咬基、瘗吩基和[1，2，4]三唑基。
在本发明的某些实施方案中，式(Ib2)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐 B为H或氰基，优选H; R1为d-r烷基或C^闺代烷基； R2为囟素或Ci6-卣代烷基；
R3为H、卤素、d—6-烷氧基、Cw卤代烷基、d-6-烷基和Cw卤代烷氧基；
R4为H或闺素。在本发明的某些实施方案中，式(Ib2)化合物为那些其中B为H的化合物，例如下列化合物
2-咪唑-1-基-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-甲基-吡啶；和 2-曱基-6-瘗哇-2-基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia3)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物或其可药用盐，其中所述取代基选自下列基团硝基，
任选被羟基取代的Cp6-烷基， d—6-囟代烷基，
NRaRb，其中W和RM虫立为H或-(CO)-C,-6-烷基，
-S-Ci.6-坑基，
NHS02-Ci-6-烷基，
NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-
烷基-(S02)-Cw烷基，
-(S02)-OH，
-(S02)-NReRd，其中Re和Rd独立为 H,
任选被羟基或卣素取代的d—6-烷基，任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)CL6-烷基，
(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH, n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，
-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或d—6-烷
氧基取代，
-(CH2)p画C3陽6-环烷基，其中p为0或1，
5或6-元杂环烷基，和 -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代
羟基、d-6-烷基、任选被羟基取代的d—6-烷氧基或杂芳基氧
基；
R1为d-6-烷基或C^-卣代烷基； R2为闺素或CL6-卣代烷基；
R3为H、卤素、d-6-烷lL&、 d-6-卤代烷基、C^-烷基和C^-卤代烷氧
基；
R4为H或卣素。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为硝基，例如下列化合物6-甲基-2'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶和4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其中Ra和RM虫立为H或-(CO)-Cw-烷基，例如下列化合物
5-{1-[6-环丙基-4-(4陽三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2腸基胺；
5- (l-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基
胺；
6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，;5'，3"1三联吡啶-6"-基胺；
5- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'I联吡咬-5，-基l-嘧咬-2-基胺； 6画环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，;5'，3"1三联吡咬-6"-基胺；
6- 曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6'，3"]三联吡夂-6"-基胺；
5- [6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-嘧咬-2-基胺；
6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4，;2，，3"三联吡咬-6"-基胺； 5-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基卜嘧咬-2-基胺； 6画环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，;2，，3"]三联吡咬-6"-基胺； 5-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基卜嘧啶-2-基胺；5-(l-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基胺；
4- (4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3，;5'，3"]三联吡咬-6"-基胺；
5- {2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-噻唑-4-基}-吡咬-2-基胺； 5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-嘧咬-2-基胺； 5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-[1，2，4喁二唑-3-基}-吡啶
-2-基胺；
5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬-2画基胺；
5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-嘧咬-2-基}-吡咬-2-基胺；
4- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-[2,5'联嘧咬-2'-基胺；
5- {2-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-嘧吱-4-基}-吡啶-2-基胺； 5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基1-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基
胺；
5-{5-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-瘗吩-2-基}-吡咬-2-基胺； 5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-噻吩-2-基}-嘧咬-2-基胺； 5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-痿汾-2-基}-吡啶-2-基胺； 5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡吱-2-基1-噻吩-2-基}-嘧咬-2-基胺；
5- {5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基]-噻吩-3-基}-吡啶-2-基胺； 3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'1联吡啶-2'-基]-苯基胺；
3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯基胺；
3- [6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡咬-6-基-苯基胺； N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧啶-2-基}-苯基)-乙
酰胺；
N-(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯基卜乙酰胺；
6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6'，4"三联吡咬-2"-基胺；
4- {4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-吡梵-2-基胺；
和
3-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基]-苯基胺。在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-S-Cw-烷基，例如下列化合物6-甲基-6'-(3-甲基硫烷基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为S(0)2-C^6-烷基，例如下列化合物2-(3-甲磺酰基-苯基)-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基j-嘧啶和6'-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡啶。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(S02)-NReRd,其中Re和Rd独立为H;任选被羟基或离素取代的烷基；任选被Cw-烷氧基取代的-(CO)CL6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe,其中Re为H或CH;:OH， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10;任选被卣素或C^-烷氧基取代的-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卣素或Cw烷氧基取代；-(<:112)1)-<:3-6-环烷基，其中p为0或l; 5或6-元杂环烷基，例如下列化合物
4-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺； 3-{5-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-辆酰胺；
^叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'l联吡啶-6-基-苯磺酰
胺；
]\-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺；
N-叔-丁基-3-(2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-噻唑-4-基p苯磺酰胺；
3-[6'-曱基-4，-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基]-辆酰胺； 3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡淀-2-基-嘧咬-2-基}-#^酰胺； 3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡梵-2-基]-噻唑-4-基}-絲酰胺； N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-苯磺酰胺；
N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，3'I联吡啶-5'-基-苯磺酰
胺；
3-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基-辆酰胺； N-叔-丁基-3-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺；
3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3']联吡咬-5'-基-苯磺酰胺；
3- (l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-M 酰胺；
4- 甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基}-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；
5- {1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；
2-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基卜噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基l-瘗吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
4- 曱基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺；
2-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-噻唑 -5-磺酰胺；
5- (l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基卜噻吩 -2-磺酰胺；
5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酰
胺；5國[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡吱-2'-基]-噻吩-2-磺酰胺； 5-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基I-瘗吩-2-磺酰胺； 5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基1-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酰
胺；
4一{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺；
4- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基]-苯磺酰胺； N-叔-丁基-3-[4-(3-曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-曱基-[2，4'联吡啶-2'-
基-苯磺酰胺；
5- [4-(3-曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2,4']联吡咬-2'-基I-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
3一4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'l联吡啶-2，-基-苯磺酰
胺；
5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-曱基-[2，4'联吡啶-2'-基]-噻吩-2-磺酰胺；
^(2-羟基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2，-基-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'l联吡啶-2'-基-苯磺酰胺；
3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-N-丙酰基-苯磺酰
胺；
N-(2-羟基-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，]联吡咬-6-基-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2,2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺；
N-(2-甲氧基-乙基)-3-[6，-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2，]联吡啶-6-基1-苯磺酰胺；
N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基-3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基卜^t酰胺；
N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡咬-6-基]-苯磺酰胺；
N-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-乙基}-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡吱-6-基-苯磺酰胺；
N-甲基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；
N，N-二甲基-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰胺；
N-环丙基-3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰
胺；
N-环丙基-N-甲基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2']联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；
]\-节基-3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-笨璜酰胺； N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-糾酰胺；
N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基l-苯磺
酰胺；
3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜辆酰胺； N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜
3-[6，-羟基甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基-苯磺酰胺；
3-[6'-甲基-4'-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联吡咬-6-基]-笨璜酰胺；
N-乙酰基-3-[6'-甲基-444-三氟甲基-苯基H2，2，]联吡啶-6-基]-苯磺酰
胺；
3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2']联吡啶-6-基-N-(四氢-吡喃-4-基)-^^酰胺；
3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-^t酰胺；
N-乙基-3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡咬-6-基-糾酰胺； N-丁酰基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰胺；和
N-异丁酰基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜苯磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NHSOrCw-烷基，例如下列化合物
N-{3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2，-基-苯基}-甲磺酰
胺；
N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶-2-基}-苯基)-甲磺酰胺；和
N-{3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯基}-曱磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-S02-OH，例如下列化合物:3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基-苯磺酸。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NHS02-NRhRi, 其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基，例如下列化合物
N-(叔-丁氧基羰基)-1\'-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶 -6-基-苯基}-磺酰胺；
N-(叔-丁氧基羰基)-N'-(3-(4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧咬-2-基}-苯基)-磺酰胺；
N-(3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基l-苯基卜磺酰胺；
N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶-2-基}-苯基)-磺]\，^(二甲基)-^-{3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯基}-磺酰胺。
在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或 S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、d—6-烷基、任选被羟基和杂芳基氧基取代的d—6-烷氧基，例如下列化合物
6-甲基-2'-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基l-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶； 6-曱基-2'-[3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬；
6-甲基-2'-[3-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'
联吡咬；
吗啉_4-磺酸{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基]-苯基}-酰胺；
6'-[3-(1，1-二氧代-1口6-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基-6-曱基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-[2，2'联吡啶；
6-甲基-6'-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡
啶；
6-甲基-6，-[3-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'l 联吡咬；
6-甲基-6'-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基1-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，2'联吡啶； 6'-[3-(氮杂环丁烷-l-磺酰基)-苯基-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，
联吡啶；
1-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰基}-哌啶 -4-醇；
1-{3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基1-苯磺酰基}-氮杂环丁-3-醇；
6'-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯基卜6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶；
2-(1-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰基}-哌咬-4-基氧基)-乙醇；
6-甲基-6'-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-磺酰基-苯基}-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶；和
6-曱基-6'-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基卜苯基}-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶。
本发明式(I)化合物也包括式(Ic)化合物<formula>formula see original document page 101</formula>
其中A、 B、 R1、 112和议3如上文式(1)所定义。
在某些实施方案中，本发明式(Ic)化合物为那些其中基团如下所定义的化合物及其可药用盐
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被d—6-烷基取代； B为H或氛基；
R1为卤素、任选被羟基取代的d-6-烷基、C^-烷氧基、d-6-卣代烷基、 <:3-6-环烷基；
R2为卤素、d-6-卤代烷基、d—6-烷氧基、C,—6-面代烷氧基、C^-烷基或
C3-6-环坑基;
R3为卤素、H、 Cw烷氧基、d—6-卤代烷基、CL6-烷基、C3-6-环烷基、 d-6國卤代烷氧基，
或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 Cw环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基离素、羟基、<:3.8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR"R"1，其中R1和Rm独立选自H和Cw-烷基；或者R'和R""可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1、 2、3、 4或5个选自下列的基团取代卤素、羟基、d-6-烷基和d-6-卤代烷基；
或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。
在某些实施方案中，本发明式(Ic)化合物为那些其中基团如下所定义的
化合物及其可药用盐
A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C^-烷基取代； B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，
任选被羟基取代的C^-烷基，
NRaRb,其中W和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基，
-S-C!-6-坑基，
-(S02)画OH， -(S02)-Cw烷基，
-(S02)-NReRd ，其中Rc和Rd独立为 H，
任选被羟基取代的C^-烷基，
d，6-卣代烷基，
C,-6画坑氧基，
任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)C^-烷基， -(CH2CH20)nCHRe,其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10,
画(CH2)m曙芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw烷
氧基取代，
-( 12)15-<:3-6-环烷基，其中p为0或1，)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、疏或SO;j的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代
羟基、Cw烷基、任选被羟基取代的Cw烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，
NHS02-CL6-烷基，和
NHS02-NRhRi,其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基、-(CO)0-CV6-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选被d—6-烷基取代； R1为卣素、任选被羟基取代的Cw烷基、Cw-烷氧基、C!-6-卤代烷基、 C;3-6""环坑基;
R2为卣素、d，6-卣代烷基、d-6-烷氧基、d-6-囟代烷氧基、C^-烷基或
<:3.6-环烷基；
R3为卣素、H、 Cw-烷氧基、d-6-卣代烷基、Cw-烷基、C3-6-环烷基、 d—6-卤代烷氧基，
或者为NRJRk,其中RJ和Rk独立选自下列基团
H、 C3，8-环烷基、芳基、具有5 - 12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的C^-烷基囟素、羟基、<:3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR"lT，其中 R1和Rm独立选自H和d—6-烷基；或者R'和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或^L的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1 、2、3、4或5个选自下列的基团取代卣素、羟基、Q-6-烷基和Cw-卣代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。本发明式(I)化合物包括式(Icl)化合物
103<formula>formula see original document page 104</formula>
其中b、 r1、 r2、 r3和r4如上文式(I)和(Ic)所定叉，alkyl为烷基。在某些实施方案中，本发明式(Icl)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物2-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬。
在某些实施方案中，本发明式(Icl)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其中Ra 和Rb独立为H或-(CO)-Cw-烷基，例如下列化合物5-{3-[4-三氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺和5-{3-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-3-磺酰胺。
在某些实施方案中，本发明式(Icl)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(S02)-NReRd，其中Re和Rd独立为H;任选被羟基取代的d-6-烷基；C^-闺代烷基；d_6-烷氧基；任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw-烷氧基取代；-(CH2)p-C3_6-环烷基，其中p为0或1; 5或6-元杂环烷基，例如下列化合物 3'-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；和 3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺。本发明式(I)化合物包括式(Icl l)化合物其中B、 R1、 R2、 113和议4如上文式(1)、 (Ic)和(Icl)所定义，alkyl为烷
其中B、 R1、 R2、 r3和r4如上文式(I)和(Ic)所定叉，alkyl为烷基。
所述5元或6元杂芳基可以选自下列基团咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡咯基、lH-吡唑基、吡咬基、[1，2，41三喳基、參唑基、嘧咬基和漆汾基，优选咪唑基、[1,2，4「悉二唑基、吡咬基、嘧咬基和[1，2，4]三唑基。
在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物2-(4-氟-苯基)-6-(4-吡吱-3-基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-吡咬。
在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为d—6-烷基，例如下列化合物
4-甲基-2-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基1-111-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；和
4-曱基-2-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-噢唑-5-磺酰胺。
在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NR3Rb，其
本发明式(I)化合物包括式(Ic2)化合物:中Ra和Rb独立为H或-(CO)-dXV烷基，例如下列化合物
5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-111-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；
5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-嘧啶 -2-基胺；
4- 三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，;2'，3'，三联吡啶-6"-基胺；
5- (l-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基p比啶-2-基胺；和
5曙{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-[1，2，4三唑画3-基}-吡咬-2-基胺。
在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(S02)-C,-CV 烷基，例如下列化合物2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基〉-噻唑-5-磺酰胺和2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
在某些实施方案中，式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中Re和Rd独立为H;任选被羟基取代的d(烷基；d-6-卣代烷基；C,_6-烷氧基；任选被CK烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw-烷氧基取代；-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1; 5或6-元杂环烷基，例如下列化合物
3-{5-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-1，2，4]噁二唑-3-基}-苯碌酰胺；
5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基L噻吩 -2-磺酰胺；
N-叔-丁基-3-卩-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基HH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；
2- (l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基"瘗唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；
3- {1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)漏吡啶-2-基卜lH-[1，2，4三唑-3腦基卜苯磺酰胺；
3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-^^ 酰胺-，
2- {1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑 -5-磺酰胺；
N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡啶-2，-基]-苯磺酰胺；
3-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基H2，4'联吡啶-2'-基-^t酰胺； 5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡啶
-3-磺酰胺；
N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；
4- 甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；
4-曱基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基}-噢唑-5-磺酰胺；
N-叔-丁基-3-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，4'联吡啶-2'-基-苯磺酰
胺；
]\-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺
酰胺；
1\-叔-丁基-3-4'-甲基-6，-(4-三氟甲基-苯基)-2，2，联吡啶-6-基-苯磺酰
胺；
3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺；
3-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'j联吡咬-2'-基l-笨璜酰胺；
3-4'-曱基-6，-(4-三氟甲基-苯基H2，2，联吡啶-6-基-苯磺酰胺；3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咬-2-基l-lH-咪唑-4-基卜辆酰胺； 5-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，4']联吡梵-2'-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2，-基卜瘗吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；
5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基l-噻吩-2-磺酰胺；和 5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶-2，-基]-噻吩-2-磺酰胺。
如上文所述，本发明也涉及含有式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)化合物的药用组合物，用于预防或治疗其中mGluR2的活化起作用或与mGluR2的活化有关的疾病或病症。特别的是，本发明药用组合物用于预防或治疗急性和/ 或慢性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。
本发明也涉及式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)化合物在生产用于治疗或预防其中mGluR2的活化起作用或与mGluR2的活化有关的疾病或病症的药物中的用途，特别是用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经性疾病，包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。
本发明还涉及制备式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物的方法以及通过该方法制备的式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物。
在某些实施方案中，提供制备其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XIII)化合物)的方法，该方法包括下列步骤
使式(VIII)化合物
<formula>formula see original document page 108</formula>说明书第57/285页
与式(XI)化合物反应
<formula>formula see original document page 109</formula>
(XI)
从而获得式(XIII)化合物
其中B、 R1、 R2和R3如上文式(1)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)所定义。
在另一个实施方案中，提供制备其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XIV)化合物)的方法，该方法包括下列
使式(IV)化合物
与式(XII)化合物反应
<formula>formula see original document page 109</formula>
(XII)从而获得式(XIV)化合物:
其中B、 R1、 R2和R3如上文式(1)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)所定义。
在另一个实施方案中，提供制备其中A如上文式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)
所定义的本发明式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XV)化合物)的方
法，该方法包括下列步骤使式(X)化合物
其中b、 r1、！^和rS如上文中式(1)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)所定义。用作制备本发明化合物中间体的2-氯-、2-甲磺酰基-嘧啶类的合成:
通用方法I
与式B-B(OH)2的硼酸矛汙生物反应脲途径
步骤l:于室温下，向搅拌的式(I)化合物(既可以获自商业，也可以根据下文所述制备)的有机溶剂(例如叔-丁基甲基醚)溶液中加入甲醇钠曱醇溶液，随后加入式(II)化合物的有机溶剂(例如叔-丁基曱基醚)溶液。将反应混合物于室温下搅拌约19 h，冷却，酸化并萃取(例如用乙醚萃取)。将合并的有机层洗涤并干燥(例如MgS04),蒸发得到粗品式(III)化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
步骤2:向搅拌的式III化合物(l叫)和脲(2 eq)的有机溶剂(例如MeOH) 溶液中加入浓HCl(如MeOH/HCl 10 : 1)。将反应混合物于回流条件下加热约40h，加入水，将混合物于0。C搅拌lh。过滤收集沉淀物，用水洗涤并重结晶(例如乙^/己烷)得到式IVa化合物。
步骤3:向搅拌的式IVa化合物的磷酰氯溶液中加入DMF(5 - 10滴)，将反应混合物于115。C搅拌约16h，蒸发并加入水水。将水层萃取2次(例如采用乙醚)，将合并的有机层洗涤(先用水，随后用盐7jc)，干燥(例如MgS04) 并蒸发得到式Va化合物。
步骤4:向搅拌的式Va化合物(l eq)的有机溶剂(例如2-丁酮)溶液中加入硪化钠(3.5 eq)和氩碘酸(57。/。的水溶液，1 eq)。将反应混合物于回流条件下加热16-72[1，冷却并倒入水/饱和的碳酸氢钠溶液中。将水层萃取2 次(例如采用乙醚)，将合并的有机层洗涤(先用水，随后用盐水)，干燥(例如MgS04)并蒸发。经硅胶柱色i普纯化(例如甲苯洗脱)得到式Via化合物。硫脲途径
步骤1:采用脲途径中步骤1相同的方法制备通式III化合物。
步骤2:(方案a，采用S-甲基硫脲)将搅拌的式III(l eq)化合物和S-甲基硫赈琉酸盐(l叫)的有机溶剂(例如EtOH)溶液于回流条件下加热约48 h，加入水，将混合物于0。C搅拌1 h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并重结晶(例如乙^/己烷)得到式XXVIIa化合物。
步骤2:(方案b，采用硫脲)l.)将搅拌的式III(l eq)化合物、疏脲(l eq) 和催化量(O.l - 0.5叫.)的无机酸(例如硫酸)的有机溶剂(例如EtOH)溶液于回流条件下加热约48h,加入水，将混合物于0。C搅拌1 h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并重结晶(例如乙^/己烷)得到式XXVIa化合物。
2.)向搅拌的式XXVIa化合物(1 eq.)和碱(1.2-1.3 eq.)(例如NaHC03或 Na2C03)的有机溶剂(例如DMF)溶液中加入甲基化试剂(l eq.)(例如碘甲烷或硫酸二甲酯)，将混合物于室温下搅拌2-24h。用EtOAc稀释，有机层用水和盐水洗涤，最后经Na2S04干燥。除去溶剂得到粗品残留物，将其重结晶(例如乙醚/庚烷)或经硅胶柱色语层析纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到式 XXVIIa化合物。
步骤3:向搅拌的式XXVIIa化合物(l eq.)的有机溶剂(例如二氯甲烷) 溶液中加入氧化剂(2叫.)(例如mCPBA)，将混合物于室温下搅拌约l6 h。倒入NaHCO;j饱和溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其重结晶(例如乙^/庚烷)得到纯品式XXVIIIa 化合物。
作为制备本发明化合物中间体的2-氯-、2-溴-、2-碘-和2-三氟甲磺酰基氧基-4-芳基-和-6-芳基-吡啶的合成通用方法Ia方法a农i-烷朱CP,)
咖
方案la:
泉i乙酰胺 3
催一气 R、
方案lb: 如果R"烷基丙二腈
催化，EtjNH
方案la: 如果R^CIV
(XVD 50-85% aq. H 2SO 4
或
方案lb:
如果R"烷基，环烷基:
48% HBr HOAc或ElC02H
X 、0
(IVb)X = NH，Y= CH
通用方法Ib
通用方法Ie
j^e(R"烷泉环烷^Q
EtDH 回流
X 0
QVb)X =NH，Y = CH
48% HBr
H0Ac或EC02H
通用方法Id如果R'-烷基'环烷基:
M HBr HOAc或已C02H
方法a(R1 =烷基、CF3):
步骤1方案a(R1为CF3):于室温下，向式III的1，3-二酮基-化合物(其中R1为CF3; 4艮据通用方法I步骤1所述制备)和氰基乙酰胺的质子溶剂(例如乙醇)混合物中加入为催化量(约O.l eq.)的哌咬，将混合物于回流温度下搅拌16-24 h。将反应混合物真空浓缩，然后采用冰水处理，采用1M盐酸水溶液酸化使得pHl，过滤沉淀物，用水洗涤，于60-70'C空气中干燥，得到粗品式XVI化合物，它无需进一步纯化可以直接使用(根据 /",. 1993， 25(7)， 116-117)。
步骤1方案b(R1为烷基)于室温下，向式III的1，3-二酮基-化合物(其中W为烷基；例如根据通用方法I步骤1所述条件，采用相应的通式I苯乙酮和R^羧酸衍生物制备，1991,(3」，195; Afo腦teZi. CAe附.1996， "70-力，895-907;C&附.￡>ig/. 1993， 32(^， 1151-1152; / Org. C7^附.1993， 5《f/"， 3185-3187; / F/wo/7"e C7^附.1986， J2f2)， 229-231; CW/. Fo/. ///, 387; / 爿肌C&附.1953， 75， 626和
4109; / J附.C7^附.1941， 63， 2785; C7^肌5". 1970， 703， 1088)和丙二腈(1.33 eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物中加入催化量的二乙胺(0.2 eq.)，将混合物于20-25。C搅拌约3 h。然后将混合物于回流M下加热约 16-48 h。冷却至室温后，将混合物用1M HC1稀释，搅拌30分钟，过滤沉淀物，用乙醇洗涤，60。C空气中干燥过夜得到粗品产物，将其采用乙醇/乙St/乙酸(acidic acid)研磨纯化得到纯品产物(根据/. C7^附. 1930, 7,815)。步骤2:
方案a(如果R2或R3不为CF3):将式XVI化合物在50-85%硫酸水溶液中的混合物在搅拌下加热至150-180。C 16-24 h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用水充分洗涤并于60-70。C在空气中干燥，得到粗品式IVb化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
方案b(如果R2或R3为CF3):将式XIV化合物在48%氢溴酸水溶液和乙酸或丙酸(3:2)中的混合物在搅拌下加热至140。C 4-12天。冷却至室温后，将反应混合物倒入水水中，过滤沉淀物，用水充分洗涤，溶于最小量的THF中，用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次，然后用盐水洗涤，最后经硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到粗品式IVb 化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
方法b(R1 =烷基、环烷基)
步骤1:将搅拌的式XVII的l-芳基-丙-2-烯-l-酮-化合物(其中Rl为烷基；在例如下列文献所述条件下，采用例如相应的芳基氯化锌和Rl-取代的丙烯酰氯制备rwr.J^汰1983，^/， 5181，或根据下列流程采用例如相应的芳基羧酸酯和Rl-甲醛制备l.)根据下列文献，通过甲基膦酸二甲酯和ii-BuLi的反应将芳基羧酸酯转化为2-氧代-2-芳基-乙基-膦酸二甲酯，/ Org. C7^附.1998， 6JP0， 8894-8897。 2.)才艮据下列文献所述，采用Rl-甲醛与碳酸铯进行膦酸酯的Horner-Emmons-Wadsworth反应丄C7ie附. i^W^i 1989， 503)和得自商业的l-乙氧基羰基甲基吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5K1.1 eq.)以及乙酸铵(5 eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物于回流条件下加热约16-48 h。冷却至室温后，将混合物用1M HC1和水稀释(直到pH达到l)，搅拌30min，过滤沉淀物，用水洗涤，于6(TC在空气中干燥过夜得到粗品产物，将其采用乙^/庚烷研磨纯化得到纯品通式IVb产物。
方法c(R1 =烷基、环烷基)
步骤l:将搅拌的通式I的苯乙酮、通式XIX的Rl-甲醛、氰基乙酸乙酯(均为1.0 eq.)和乙酸铵(8 eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物于回流、室温下加热约16-48 h。冷却至室温后，将混合物用1M HC1水溶液(直到 pH为l)和水稀释，搅拌30分钟，过滤沉淀物，用水洗涤，于60。C在空气中干燥过夜，得到粗品产物，将其采用乙醚/庚烷研磨纯化得到纯品通式 XVI化合物0艮据/^tw"o 1999， 5"力，195-201)。
步骤3:根据通用方法Ia方法a方案a或b完全相似的方法进行，采用通式XVI的氛基吡啶酮得到通式IVb的吡啶酮。
方法d(R1 =烷基、环烷基和CF3):
步骤l:于30。C，向搅拌的通式XX的苯甲醛和氰基乙酰胺(1.02叫) 的质子溶剂(例如EtOH)混合物中加入旅咬(0.2叫)，于30。C继续搅拌约3 -5 h(几乎完全转化为Knovenagel缩合产物)。然后加入通式XXI的 3-(Rl)-3-氧代-3-丙酸酯(1.05 eq.)，将反应物于回流下搅拌约1 - 2 h。真空除去EtOH，将残留物溶于EtOAc，用含有1N HC1的盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，于6(TC高真空千燥得到通式XXII化合物，为浅黄色泡沫状物，它无需进一步纯化可以直接使用。
步骤2:于23。C，向上面制备的通式XXII化合物的甲苯溶液中加入亚硫酰氯(6 eq.)，得到悬浮液,将混合物于80。C搅拌约1 - 2 h，然后于115。C 搅拌约4 - 5 h。冷却至100。C,向该搅拌的热溶液中緩慢加入庚烷(l - 6倍曱苯量)，搅拌过夜4吏其緩'隄冷却至23。C，搅拌冷却至S。C，过滤沉淀物，用庚烷洗涤，于60。C在空气中干燥，得到粗品通式XXIII产物，为棕色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。
步骤3: ^艮据通用方法Ia方法a方案a或b完全相似的方法进行，采用通式XXIII的氡基吡啶酮甲酸烷基酯得到通式IVc的吡啶酮。
用作制备本发明化合物中间体的氯化物、溴化物、浙匕物和三氟甲磺
酸盐的制备所有的通用方法Ia、 Ib、 Ic和Id均适用于下列氯化物、溴化物、碘化物和三氟甲磺酸盐的制备
氯化物/溴化物的制备向搅拌的式IV化合物的磷酰氯或辯酰溴(在 POBr3的情况下可以加入甲苯以有助于搅拌)混合物中加入DMF(0.3-0.4 eq.)，将反应混合物于105。C搅拌约16h，蒸发并加入冰水。过滤沉淀的固体，将其溶于有机溶剂(例如叔-丁基甲醚或乙酸乙酯)，有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涂，然后用盐水洗涤，最后经;充酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂得到粗品产物，它可以无需进一步纯化直接使用，或者经硅胶柱色镨纯化，得到纯品式V或XXIV化合物，Z为Cl或Br。
碘化物的制备根据通用方法I步骤4的完全相似方法进行，采用其中Z为Cl的式V化合物(l eq.)得到其中Z为I的式VI化合物。或者，根据丄j附.C7^附.^ c 2002， 22"56D， 14844所述方法，于110。C，采用^f匕钠(2.0 eq.)、碘化铜(1)(0.05 eq.)和N,N，-二甲基乙二胺(O.l eq.)在1,4-二氧六环中处理约1-2 h,自其中Z为Br的式V化合物可以制备其中Z为I的
式VI的;^f匕物。
三氟甲磺酸盐/酯的制备于-15至0。C之间的温度下，向通式IV化合物的吡啶或乙基二异丙基胺/二氯甲烷混合物中加入三氟甲磺酸酐(l.O — 2.0eq.)，于0。C继续搅拌0.5-16h。倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用冰冷的1M硫酸、饱和的NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，为棕色固体，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷 /EtOAc洗脱，得到纯品通式XXV的三氟甲磺酸盐/酯。
三氟甲磺酸盐/酯的制备于-15。C，向通式IV化合物的吡啶混合物中加入三氟甲磺酸酐(l.O叫.)，于0。C继续搅拌0.5-16h。倒入水水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，为棕色固体，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，得到纯品通式XXV的三氟甲磺酸盐/酯。
其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、 (Ia)、 (Ib)和(Ia)化合物的合成通用方法V:
在下列流程中，式(XIII)和(XIV)化合物为式(I)、 (Ia)、 (Ib)和(Ia)化合物，其中A为嗜、二唑，R1、 R2、 R3和R4以及B如上文中式(1)、 (Ia)、 (Ib) 或(Ia)所定义。
于室温下，向搅拌的式XI或IV的甲酸(l eq)的有机溶剂(例如DMF) 溶液中加入l，l，-皿-二咪唑(1.5eq)，将反应混合物于室温下搅拌约2h。加入式VIII或XII的N-羟基-脒(l.Seq.)，将反应混合物于柳。C搅拌约l5 h并蒸发至干。加入乙酸，将搅拌的反应混合物于回流下加热约4h，冷却并蒸发。经硅胶色谱纯化并结晶得到式XIII或XIV终产物。其中A不为哺、二哇基团的式(1)、 (Ia)、 (Ib)和(Ia)化合物的合成通用方法 VI
在下列流程中，式(XIV)化合物为式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)化合物，其中 A如上文式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)所定义但不为噁二唑基团，其中R1、 R2、 R3和B如上文式(1)、 (Ia)、 (Ib)或(Ia)所定义。<formula>formula see original document page 119</formula>于室温下，向搅拌的式X化合物(l eq.)、式XVI硼酸衍生物(1.0 一 1.5叫.) 和四(三苯膦)钯(0.02 - 0.1叫.)的有机溶剂(例如DME或二氧六环)混合物中加入1M碳酸钠水溶液(2-3eq,)，将反应混合物于回流条件下加热约18 h,冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤 2次，干燥(例如通过MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱纯化(例如 MeCl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.1)并结晶(例如二氯曱烷/MeOH/己烷)得到式 XV化合物。
式(I)化合物及其可药用盐为代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂，可以用于治疗或预防急性和/或'隄性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、i人知性疾病和记忆缺乏。其它可治疗的适应症为由于下列原因导致的脑功能受限搭桥手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部受伤、妊娠引发的缺氧、心搏停止和低血糖。其他可治疗的适应症为慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈病、ALS、 AIDS引发的痴呆、目艮损伤、视网膜病、自发性帕金森氏综合征或由于药物所引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸盐功能缺乏的疾病，例如肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。
式(I)化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药用制剂的形式用作药物。该药物制剂可以口月良给药，例如以下列形式给药片剂、包衣片剂、糖锭剂、》更和软明J^囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂。然而，给药也可以通过直肠进行，例如以栓剂形式给药，或肠胃外给药，例如以注射溶液的形式给药。式(I)化合物及其可药用盐可以采用用于药物制剂生产的药用惰性、无机或有机载体加工。可以采用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明皿嚢。用于软明皿嚢的适当的载体为例如植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和
液体多元醇类等；然而，根据活性物质的性质，在软明皿嚢的情况下，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于式(I)化合物的水溶性盐的水性注射溶液而言，可以采用辅助剂，例如醇类、多元醇类、甘油、植物油类等，但通常不需要。用于栓剂的适当的载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半固体或液体多元醇类等。
另外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、刮"未剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式(I)化合物或其可药用盐以及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目标，还包括生产此类药物的方法，该方法包括将一或多种式(I)化合物或其可药用盐和一或多种其它具有治疗价值的物质(如果需要) 与一或多种治疗惰性的栽体一起制成盖仑制剂。
剂量可以在较宽的范围内改变，当然，在特殊的病例中，它应当与个体需要符合。通常，对于所述所有的适应症而言，口服或胃肠外给药的有
效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成人而言，日剂量为每天0.7-1400mg，优选每天为7-700 mg。
本发明还涉及式(I)化合物及其可药用盐在生产药物中的用途，特别是用于控制或预防上述各种急性和/或慢性神经性疾病。
本发明化合物为II类mGlu受g抗剂。根据下述分析中的测定，化合物显示的活性为0.250 ^iM或以下，通常为0.100pM或以下，最好为O.OIO ^M或以下。下表中描述了某些优选化合物的某些特定Ki值。实施例编号123581011263334
mGlu2(,0.0740.0280.0720.0470.1000.0250.02160.0140.0170.047
实施例编号35394254555659606162
mGlu2(,0.0310.03950.1400.0600.0960扁0.05830.0320.0130扁
实施例编号63657071727374卯114138
Kj mGIu2(阔0.0290.0060.0440.0010.0560.0190.0100.0550.0060.028
实施例编号148155187210218221222223227237
Kj mGlu2(]uM)0.0490.00840.01370.0230.0030.0070.01240.0130.0340.004
实施例编号242243244247249270271272274275
Kj mGlu2(jxM)0.0420.0030.0050.0410.0090.0060.0030.0800.0040.087
实施例编号277280292294306313318320322330
Kj mGlu2(HM)0.0710.0030.0280.0130.0380.0180.0040.0160.0090.004
实施例编号334338345346350353355356357360
mGlu2(,0.0110.0010.00070.0040.0220.0030.0010.0010.0390.005
实施例编号377384390394445452
mGlu2(,0.0070.0320.0210.0030.0030.016-LY354740结合
融化后，将细胞膜悬浮于冷的含有2mM MgCl2(pH 7.4)的50mM Tris-HCl緩冲液(结合緩冲液)。在该分析中，细胞膜的终浓度为25照蛋白/ml。在各种浓度的实验化合物存在下，于室温下将细胞膜与10nM [3H-LY354740 —起培养1小时，进行抑制实验。培养后，将细胞膜过滤到Whatmann GF/B玻璃纤维滤膜上或过滤到GF/B Unifilter板上，采用冷的结合緩冲液洗涤5次。在10pM(2S，2，i ，3，/ )-2-(2，3，-二氯基环丙基)甘氨酸(DCG IV， Tocris， Ellisville， MO USA)存在下测定非特异性结合。将滤膜转移到含有获自Perkin-Elmer(波士顿，MA， USA)的10ml Ultima-gold闪烁液的塑料小瓶中，采用Tri-Carb 2500 TR计数器(Packard, Ztirich，瑞士)，通过测定液体闪烁测定放射活性。对于96-Unifilter板，加入Microscint 40闪烁液(Perkin Elmer，波士顿MA)后，采用TopCount NXT(Packard) 测定放射活性。
数据分析采用四参数对数方程和Hill常数拟合抑制曲线，得到IC5。值。
实施例A.l 2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得浅黄色固体(60%)。 MS(EI)274.1 [(M)+；mp200。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(6.96 g, 25.3 mmol)和磷酰氯(80 mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体(7.35 g， 99%)。 MS(EI)292.0 [(M)+]; mpl08。C。
实施例A.2 2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶
1) 6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(57%)。 MS(ISP)309.0 [(M+H)+]; mpl36。C。
2) 根据通用方法I，采用6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮(8.72 g， 28.3 mmol)和砩酰氯(80 mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体 (9.13 g， 98%)。 MS(EI)326.0 [(M)+〗；mp71.5。C。
实施例A.3 4-(4-氯-苯基)-2-捵-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法I，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例 A.l)(l.O g， 3.41 mmol)制备该目标化合物。获得浅绿色固体(1.27 g， 97%)。 MS(ISP)385.0 [(M+H)+I; mp 73 。C 。
实施例A.4
2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
根据通用方法I，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(1.31 g， 4.01 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(1.62 g， 97%)。 MS(ISP)419.1 [(M+H)+；mp96。C。
实施例A.5
2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬1) 4-(4-氯-苯基)-6-二氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的二氟乙酸乙酯、获自商业的4-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(49%)。 MS(EI)290.(M)+；mp210。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-二氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(5.09 g， 17.5 mmol)和磷酰氯(55 mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(5.11 g， 94%)。 MS(EI)308.1 [(M)+；mp63。C。
实施例A.6
2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧啶-2-酮根据通用方法 I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(56%)。 MS(EI)326.1 [(M)+；mpl50°C。
2) 根据通用方法I,采用4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(4.08 g， 12.5 mmol)和磷酰氯(40 mL)制备该目标化合物。获得黄色固体(4.26g，990/。)。 MS(EI)344.0 [(M)+；mp41。C。
实施例A，7
2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(38%)。 MS(EI)308.0 [(M)+]; mpl80。C。
2) 根据通用方法I ，采用4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮 (5.72 g， 18.5 mmol)和磷酰氯(60 mL)制备该目标化合物。获得白色固体 (6.04 g, 99%)。 MS(EI)326.0(M)+；mp82。C。
实施例A.8
2-氯-4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧啶-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氯-3-甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(42%)。 MS(EI)288.1 [(M)+]; mp201。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(9.07 g， 31.4 mmol)和磷酰氯(100 mL)制备该目标化合物。获得白色固体(8.68 g， 99%)。 MS(EI)306.1 [(M)+；mp卯。C。
实施例A.9 4-二氟甲基-2-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
根据通用方法I，采用2-氯-4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.5)(0.5 g， 1.62 mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(0.43 g, 66%)。 MS(ISP)399.0 [(M-H)；mp 85 。C 。
实施例A.10
2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-1 H-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟曱基-苯乙酮[CAS 号.851263-21-3]和脲制备该化合物。获得灰白色固体(54%)。 MS(EI)352.1 [(M)+；mp217。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(3-乙|^-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-111-嘧咬-2-酮(3.74 g， 10.6 mmol)和磷酰氯(35 mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体。MS(EI)370.0 [(M)+]; mp89。C。
实施例A.ll 2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶
1) 4-(4-氯-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I步骤2的方法，采用l-(4-氯-苯基)-丁烷-l，3-二酮和脲制备该化合物。获得浅红色固体 (85%)。 MS(ISP)221.(M+H)+；mp 236-239。C。
2) 根据通用方法I步骤3的方法，采用4-(4-氯-苯基)-6-曱基-111-嘧咬-2-酮(ll.O g， 50.0 mmol)和磷酰氯(20 mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体 (6.8 g， 57%)。 MS(ISP)239.0 [(M+H)+；mpll6-117。C。
实施例A.12 2-氯-4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶
1) 6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I步骤2 的方法，采用l-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-l，3-二酮和脲制备该化合物。获得浅黄色固体(14%)。 MS(ISP)255.3 [(M+H)+；mp250-252。C。
2) 根据通用方法I步骤3的方法，采用6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮(5.1 g， 20.0 mmol)和磷酰氯(10 mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(4.1 g，75%)。 MS(ISP)273争(M+H)+；mp 82-83。C。
实施例A.13 2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶
1) 2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶将2，4，6-三氯嘧啶(10.1 g， 55 mmol)、 4-氯苯基硼酸(8.6g，55mmo1)、碳酸钠(18.1 g， 171 mmol)、乙酸把(0.61 g， 2.7 mmol)和三苯膦(1.44 g， 5.5 mmol)在二甲氧基乙烷(0.5 L)/ H2O(0.1 L)中的混合物于80。C加热18 h。将冷却的混合物倒入冰水中，产物用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物采用乙St/二氯甲烷(9:l)研磨纯化，得到2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶，为灰白色固体(5.0 g， 35%)。 mp 130-132 。C。
2) 于20。C ，向2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧咬(2.6 g， 10.0 mmol)和四(三苯膦)钯(0.69 g， 0.6 mmol)的THF(IO mL)溶液中加入0.25 M环丙基氯化锌 /THF溶液(120 mL， 30 mmol;通过将60 mL 0.5 M环丙基溴化M/THF和 60 mL 0.5 M氯化锌/THF于(TC搅拌1 h，随后于20。C搅拌1 h，新鲜制备)，将混合物在氩气环境中回流3 h。于0。C緩慢加入饱和的NH4C1溶液 (20mL)后，将混合物在AcOEt和10%氯化钠溶液之间分配。干燥有才几层 (Na2S04)并真空蒸发。残留物经珪胶色语纯化，采用AcOEt /环己烷(1:19 v/v)作为洗脱液，得到2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嗜啶(1.12 g， 42%),为浅黄色固体。MS(ISP)265.1 [(M+H)+；mp70-72。C。
实施例A.14
2-氯-4-(4-氯-苯基)-嘧啶
l)将2，4-二氯代嘧啶(3.1 g， 20 mmol)、 4-氯苯基硼酸(3.0 g， 20 mmol)和四(三苯膦)钯(0.69 g， 0.6 mmol)在二曱氧基乙烷(200 mL)/饱和Na2C03溶液 (34 mL)中的混合物于80。C加热20 h。将冷却的混合物倒入冰水中，将产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物经珪胶色 i普纯化，采用乙酸乙酯/环己烷(l:2，v/v)作为洗脱液，得到目标化合物(1.82 g， 40%)为白色固体。NMR(DMSO-d6)5 7.67(d， 2 H， /= 7 Hz)， 8.19(d， 2 H， / =5 Hz)， 8.23(d， 2 H， /= 7 Hz)， 8.86(d， 2 H， /= 5 Hz)ppm; mp 2卯-292。C。实施例A.15
2-曱磺酰基-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
1) 2-甲基硫烷基-4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法 I步骤1和步骤2Q危脲途径，方案a)，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和获自商业的S-甲1^危J^P危酸盐制备该化合物。获得白色固体(98%)。 MS(ISP)339.0 [(M+H)+。
2) 根据通用方法I步骤3(硫脲途径)，采用2-曱基硫烷基-4-三氟曱基画6-(3國三氟甲基-苯基)-嘧咬(1.88 g， 6 mmol)与m-CPBA(3.365 g， 11 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.8 g， 87%)。 MS(ISP)370.9 [(M+H)+。
实施例A.16 2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟曱基-吡啶
1) 6-(4-氯-苯基)-2-氧代-4-三氟曱基-1，2-二氢-吡吱-3-甲腈根据通用方法I步骤l和方法Ia步骤l，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的 4-氯-苯乙酮和获自商业的氰基乙酰胺制备该化合物。获得黄色固体(82%)。 MS(ISP)299.1 [(M+H)+和301 [(M+2+H)+j; mp 287°C。
2) 6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-lH』比咬-2-酮根据通用方法Ia步骤2方案a，采用6-(4-氯-苯基)-2-氧代-4-三氟甲基-l，2-二氢-吡咬-3-甲腈(26,68 g， 89 mmol)和85% H2S04水溶液制备该化合物。获得白色固体(22.28 g， 91%)。 MS(ISN)272.1 [(M-H)-和274.0 [(M+2-H)-；mp220画221。C。
3) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基 -lH-吡咬-2-酮(10.0 g， 37 mmol)和磷酰氯(16.75 mL， 183 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(10.14 g， 95%)。 MS(ISP)292.1 [(M+H)+]， 294 [(M+2+H)+l和296 [(M+4+H)+。
实施例A.17 2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-笨基)-p比咬
1)2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡咬-3-甲腈根据通用方法I步骤l和方法Ia步骤l,采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-三氟曱基-苯乙酮和获自商业的氰基乙酰胺制备该化合物。获得浅黄色固体(69°/。)。 MS(ISN)331 [(M画H)；mpl97。C。2) 4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ia步骤2方案b，采用2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-吡咬-3-甲腈(42 g， 126 mmol)和48% HBr的丙酸含水溶液制备该化合物。获得白色固体(52.98g,88。/0)。 MS(ISP)308.3 [(M+H)+；mp203画204。C。
3) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-lH-吡咬-2-酮(51.5 g， 168 mmol)和磷酰氯(50 mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体(53.4 g, 98%)。 MS(ISN)384.1 [(M+OAc)'，386.0 [(M+2+OAc)1; mp 39-40。C 。
实施例A.18 2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶
根据制备溴化物的通用方法Ia至d,采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基 -111-吡咬-2-酮(实施例A.16步骤2)(7.38 g， 27 mmol)和磷酰溴(25 g， 87 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(8.92 g， 98%)。 MS(EI)334.8 [(M)+， 336.(M+2)+，338.8 [(M+4)+和339.8 [(M+6)+；mp 51-53。C 。
实施例A.19
2-溴-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬
根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.17步骤2)(15 g， 49 mmol)和磷酰溴(42 g， 146 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(18 g， quant.)。 MS(EI)368.9 [(M)+] 和370.8 [(M+2)+；mp 35-37 。C 。
实施例A.20 6-(4-氯-苯基)-2-珙-4-三氟曱基-吡啶
根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡咬(实施例A.16)(4.97 g， 17 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体 (5.39 g， 79%)。 MS(ISP)384.0 [(M+H)+和386 [(M+2+H)+。
实施例A.21
2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备琳f匕物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-p比咬(实施例A.17)(37.12 g， 114 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(33.37 g， 70%)。 MS(ISP)418.0 [(M+H)+。
实施例A.22 2画溴-6-(4-氯-苯基)-4-甲基-p比咬
1) 6-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈根据通用方法Ia 步骤l方案b，采用获自商业的乙酸乙酯、获自商业的4-氯-苯乙酮和获自商业的丙二腈制备该化合物。获得黄色固体(56。/。)。 MS(ISP)245.5 [(M+H)+
和247 [(M+2+H)+]。
2) 6-(4-氯-苯基)-4-甲基-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ia步骤2方案a，采用6-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈(7.26 g， 30 mmol)和 85% H2S04水溶液于18(TC制备该化合物。获得白色固体(4.66 g， 72%)。 MS(ISP)220.(M+H)+和222 [(M+2+H)+；mp 220-221。C。
3) 根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用6-(4-氯-苯基)-4-甲基-lH-吡啶-2-酮(1.1 g， 5 mmol)和磷酰溴(4.63 g， 16 mmol)的曱苯(9.5 mL)溶液制备该目标化合物。获得浅棕色固体(l.O g， quant.，纯度74%)。 MS(ISP)282,0 [(M+H)+，284.0(M+2+H)+和286.0(M+4+H)+]。
实施例A.23 2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
原料(E)-l-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-l-酮[CAS号.201164-24-1
于-40。C, 5分钟内向获自商业的4-碘三氟甲苯(11.76 mL， 80 mmol)的 THF(70 mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2 M的THF溶液，41.2 mL， 88 mmol)，保持内部温度低于-20。C，继续于-20至0。C搅拌40 min。加入 ZnCh(lM的THF溶液，88 mL， 88 mmol)，撤除冷浴，用7jC浴替换，将混合物升温至23。C，于23。C搅拌45min得到浅黄色悬浮液。于23。C，滴加 Pd(PPh3)4(924 mg， 1 mol。/。)和反式-丁烯酰氯(卯0/。， 9.38 mL, 88 mmol)(放热反应(!)，通过水浴冷却将内部温度保持于 35。C)，于23。C继续搅拌lh。倒入水冷的0.5NHC1,用EtOAc萃取，用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到红色油状物，将其经色谱纯化，采用庚烷至庚烷TBME(9:l)洗脱得到(E)-l-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-l-酮，为黄色液体(18.37 g， quant.， 93%纯度)。1) 4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤1，采用上述(E)-l-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-l-酮(18,35g，约80mmo1)、获自商业的l-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](21.57 g， 88 mmol)和乙酸铵(30.71 g， 398 mmol)的乙醇(80 mL)溶液制备该化合物。获得浅红色固体(11.43 g， 57%)。 MS(ISN)252.1 [(M曙H)-]。
2) 2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-p比吱根据制备氯化物的通用方法 Ia至d，采用4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(13.64 g， 54 mmol) 和磷酰氯(14.8 mL， 162 mmol)制备该化合物。获得標色固体(13.77 g， 94%)。 MS(ISP)272.(M+H)+和274.0 [(M+2+H)+]。
实施例A.24
2-氯-4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
原料(E)-:3-环丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮
步骤a)[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-膦酸二甲酯CAS号. 51638-15-4向获自商业的甲基膦酸二甲酯(26.8 mL， 247 mmol)的 THF(500 mL)溶液中加入n-BuLi(1.6 M的己烷溶液)(153.1 mL， 245 mmol)，保持内部温度低于-65。C。继续搅拌15min，然后加入获自商业的 4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(25.0 g， 122 mmol)的THF(70 mL)溶液，保持温度低于-70。C。将混合物于-78。C再搅拌30min,然后将其温热至0。C。混合物通过加入用固体氯化钠饱和的IN HC1淬灭，用TBME萃取，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到浅黄色油状物，于120。C通过Kugelrohr蒸馏(0.94 mbar)除去甲基膦酸二甲酯，得到[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯，为浅黄色液体(35.1g，970/。)。 MS(ISN)295.3 [(M-H)-。
步骤b)(E)-3-环丙基-l-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮将上述制备的[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-膦酸二甲酯(11.85 g， 40 mmol)、环丙烷甲醛 (2.99 mL， 40 mmol)和碳酸铯(13.68 g， 42 mmol)在二氧六环(80 mL)和水(l mL)中的混合物于70。C搅拌30min。冷却至23°C，加入IN HC1直到pH 为1,用TBME萃取，有机层用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到黄色油状物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷 /EtOAc 2:1洗脱，得到(E)-3-环丙基-l-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮，为黄色v
固体(7.38 g， 77%) d MS(EI)240.0 [(M)+]; mp 47-52 。C 。
1) 4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤 1，采用(E)-l-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-l-酮(2.642 g, llmmol)、获自商业的l-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5(3.249 g， 13 mmol) 和乙酸铵(4.24 g， 55 mmol)的乙醇(20 mL)溶液制备该化合物。获得浅棕色固体(0.91g，30。/。)。 MS(ISP)280.1 [(M+H)+。
2) 2-氯-4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡啶-2-酮(0.9 g， 3.2 mmol)和磷酰氯(l.O mL， 11 mmol)制备该化合物。获得灰白色固体(530 g， 55%)。 MS(ISP)298.2 [(M+H)+I和300 [(M+2+H)+；mp89調93。C。
实施例A.25 2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-吡咬
1) 4-(4-氯-苯基)-5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基-哌啶-3-曱酸乙酯根据通用方法Id步骤l，采用获自商业的4-氯苯甲醛(28.3^20111111101)、获自商业的氰基乙酰胺(17.3 g， 206 mmol)、获自商业的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(3L0 mL, 210 mmol)和哌啶(4 mL， 0.2 eq.)的EtOH(250 mL)溶液制备该化合物。获得黄色泡沫状物(80.57 g， quant.)。 MS(ISN)389.1 [(M-H)]和 391 [(M+2-H)-1。
2) 4-(4-氯-苯基)-5-M-6-氧代-2-三氟甲基-1，6-二氢-吡淀-3-甲酸乙酯根据通用方法Id步骤2，采用4-(4-氯-苯基)-5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基-哌梵-3-甲酸乙酯(80.5 g， 200 mmol)和亚硫酰氯(90 mL， 1241 mmol)制备该化合物。获得棕色固体(46.14g，630/。)。 MS(ISN)369.1 [(M-H)-和371.0 [(M+2-H)-。
3) 4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-吡吱-2-酮根据通用方法Id步骤3，采用4-(4-氯-苯基)-5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-l，6-二氢-吡啶-3-甲酸乙酯 (45.0 g， 121 mmol)和48%氢溴酸(400 mL)的乙酸(250 mL)溶液于140。C反应11天制备该化合物。获得浅棕色固体(29.43 g， 89%， 85%纯度)。 MS(ISN)272.2 [(M-H)和274.1 [(M+2-H)-。
4) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d,采用4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-吡咬-2-酮(29.5 g， 108 mmol)和砩酰氯(49.2 mL， 539 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(19.7 g, 62%)。 MS(ISP)292.1 [(M+H)+，294 [(M+2+H)+和296 [(M+4+H)+]。
实施例A.26 2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
1) 5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌咬-3-甲酸乙酯:根据通用方法Id步骤1 ，采用获自商业的4-三氟甲基苯甲醛(28.9 mL, 200 mmo1)、获自商业的氰基乙酰胺(17.5 g， 208 mmol)、获自商业的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(30.5 mL， 207 mmol)和哌咬(4 mL， 0.2 eq.)的EtOH(lOO mL)溶液制备该化合物。获得黄色泡沫状物(卯.44 g， 98%， 92%纯度)。 MS(ISN)423,1 [(M-H)]。
2) 5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-l，6-二氢-吡吱-3-甲酸乙酯根据通用方法Id步骤2，采用5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基 -4-(4-三氟甲基-苯基),底咬-3-甲酸乙酯(94.12 g，约210 mmol)和亚硫酰氯 (95 mL， 1305 mmol)制备该化合物。获得棕色固体(70.98 g， 81%)。 MS(ISN)403.1 [(M丽H)-]。
3) 6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Id步骤3，采用5-絲-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-1，6-二氢-吡咬-3_ 甲酸乙酯(70.9 g， 175 mmol)和48%氢溴酸(400 mL)的乙酸(250 mL)'溶液于 140。C反应12天制备该化合物。获得棕色固体(23.7 g， 44%， 84%纯度)。 MS(ISN)306.2 [(M-H)。
4) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-lH-吡咬-2-酮(23.7 g， 77 mmol)和磷酰氯(35.2 mL， 386 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(16.5 g， 66%)。 MS(ISP)326.1 [(M+H)+]和328 [(M+2+H)+。
实施例A.27 2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶
1)4-(4-氯-苯基)-6-甲基-lH-吡咬-2-酮[CAS号.24452-07-1根据通用方法Ib步骤1，采用获自商业的4-(4-氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号.3160-40-5(44.15g，244mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基曱基-吡啶溴化物 [CAS号.17282-40陽5](66.17 g， 269 mmol)和乙酸铵(100 g， 1297 mmol)的 EtOH(300 mL)溶液制备该化合物。获得黄色固体(52.61 g, 98%， 96%纯度)。MS(ISP)220.2 [(M+H)+和222 [(M+2+H)+；mp 212°C。
2)根据制备氯化物的通用方法Ia至d,采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-lH-吡淀-2-酮(15 g， 68 mmol)和磷酰氯(31.1 mL， 341 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(12.3^75%)。 MS(ISP)238.1 [(M+H)+]， 240 [(M+2+H)+
和242 [(M+4+H)+。
实施例A.28
2-溴-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-吡啶[CAS号.23148-57-4
根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-(4-氯-苯基)-6-曱基-lH-吡咬-2-酮(实施例A.27步骤1)(4.00 g， 18.2 mmol)和磷酰溴(15.66 g， 54.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.95 g， 57%)。 MS(ISP)28(M+H)+，284 [(M+2+H)+和286 [(M+4+H)+]; mp 92。C 。
实施例A.29 4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶
根据制备^^f匕物的通用方法Ia至d,采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡咬(实施例A.27)(10.0 g， 42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(9.4 g, 68%)。 MS(ISP)329.9 [(M+H)+和331 [(M+2+H)+。
实施例A.30
2-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶[CAS号.697739-23-4
1) 6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤1，采用获自商业的4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号. 80992-93-4(47.64 g， 222 mmol)、获自商业的1-乙^JJl&甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5j(60.21 g， 245 mmol)和乙酸铵(85.7 g， 1112 mmol)的 EtOH(275 mL)溶液制备该化合物。获得灰白色固体(48.79 g， 87%)。 MS(1SP)254.2 [(M+H)+。
2) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2画酮(20 g， 79 mmol)和砩酰氯(36.0 mL， 395 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(17.35 g， 81%)。 NMR(DMSO-d6)5 7.71(s, 1 H)， 7.73(s， 1 H)， 7.88(d， 2 H， /= 8.1 Hz)， 8.05(d， 2 H， /= 8.1 Hz)ppm。
实施例A.31 2-捵-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备^f匕物的通用方法Ia至d,采用2-氯-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.30)(2.72 g， 10 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(3.42g，940/。)。 MS(ISP)364.0 [(M+H)+；mp87-91。C。
或者，根据制备琳化物的通用方法Ia至d,采用2-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例A.48)(101.0 g， 320 mmol)、；^f匕钠(91.04 g， 608 mmol)、^(匕铜(1)(2.89 g， 5 mol。/。)和N，N'-二甲基乙二胺(3.31 mL， 11 mol%) 的二氧六环(304 mL)溶液制备该目标化合物。获得浅黄色固体(112.5 g， 100%)。 MS(ISP)364.0 [(M+H)+]; mp91-93。C。
实施例A.32
三氟-甲磺酸6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d,采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.30步骤1)(20.0 g， 79 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(28.13g，92。/。)。 MS(ISP)386.0(M+H)+。
实施例A.33
2-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
原料(E)-l-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮[CAS号."881-74-4] 向获自商业的4-三氟曱基苯甲醛(20.6 mL， 150 mmol)和获自商业的环丙基甲基酮(14.1 mL， 150 mmol)的MeOH(30 mL)溶液中加入NaOMe溶液 (5.4 M的MeOH溶液，5.55 mL， 30 mmol)(孩"文热反应)，将混合物于23。C 搅拌16 h。倒入冰中，采用固体氯化钠饱和的1N HC1(150 mL)酸化，用 TBME萃取，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色半固体(35.47 g， quant.),它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)240.2 [(M)+。
1)6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡吱-2-酮根据通用方法Ib步骤 1，采用上述(E)-l-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮[CAS号. 72881-74-4(35.09 g， 146 mmol)、获自商业的1-乙lL^羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40画5(43.14 g， 175 mmol)和乙酸铵(56.3 g， 730 mmol)的 EtOH(350 mL)溶液制备该化合物。获得浅红色固体(3(U7 g， 74%)。 MS(ISP)280.3 [(M+H)+。
2)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(5.0 g， 18 mmol)和砩酰氯(8.2 mL， 90 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(4.73 g， 88%)。 MS(ISP)298.2 [(M+H)+和300 [(M+2+H)+。
实施例A.34
三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.33步骤I)(IO.O g， 36 mmol)制备该目标化合物。获得橙色油状物(13.85g，94。/。)。 MS(ISP)412.2 [(M+H)+。
实施例A.35
4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法I，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-
嘧啶(实施例A.10)(0.74 g， 2.0 mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(0.92
g，100%)。 MS(ISP)461.0 [(M-柳mp81.5。C。
实施例A.36 4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法I，釆用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.7)(0.5 g， 1.53 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.24 g， 38%)。 MS(EI)417.9 [(M)+；mp 85 。C 。
实施例A.37 4-(4-氯-3-曱基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法I，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.8)(4.9 g， mmol)制备该目标化合物。获得浅灰色固体(0.99 g， 51%)。 MS(EI)397.9 [(M)+；mp88.5。C。
实施例A.38
2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶1) 4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号. 851262-60-7(7.26 g， 24.3 mmol)和脲制备该化合物。获得白色固体(5.42 g， 69%)。 MS(EI)322.(M)+；mpl82。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-lH-嘧咬-2-酮(4.31 g， 13.4 mmol)和磷酰氯(40 mL)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(4.47g，980/0)。 MS(EI)340.1 [(M)+]; mp53。C。
实施例A.39
2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶
1) 6-[3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基卜4-三氟甲基-lH-嘧啶-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号.851264-00-1和脲制备该化合物。获得灰白色固体(3.89g，580/0)。 MS(ISN)405.2 [(M國H)；mp228。C。
2) 根据通用方法I，采用6-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基1-4-三氟甲基-lH-嘧梵-2-酮(3.74 g， 9.21 mmol)和磷酰氯(30 mL)制备该目标化合物。获得棕色固体(3.75g，96。/。)。 MS(EI)424,0 [(M)+；mp44。C。
实施例A.40 2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶
1) 4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号. 851262-60-71(5 g， 24.7 mmol)和脲制备该化合物。获得浅黄色固体(1.84 g， 28%)。 MS(EI)268.2 [(M)+]; mp 202。C(dec.)。
2) 根据通用方法I，采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮(1.73 g， 6.45 mmol)和磷酰氯(20 mL)制备该目标化合物。获得棕色固体 (1.4g,76%)。 MS(EI)286.(M)+；mpl01。C。
实施例A.41 2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
1)4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氯-苯乙酮(5 g， 26.4 mmol)和脲制备该化合物。获得浅黄色固体(2.64 g， 40%)。 MS(EI)254.1 [(M)+；mp 277。C(dec.)。
2)才艮据通用方法I,采用4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮(2.51 g， 9.84 mmol)和砩酰氯(35 mL)制备该目标化合物。获得棕色固体(1.55 g， 58%)。 MS(EI)272.1 [(M)+I; mp 123。C(dec.)。
实施例A.42
2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶
1) 6-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(7.95g，53。/。)。 MS(ISP)309.0 [(M+H)1; mpl67。C。
2) 根据通用方法I，采用6-三氟甲基-4-(3-三氟曱基-苯基)-lH-嘧啶画2曙酮(7.85 g， 25.5 mmoI)和磷酰氯(85 mL)制备该目标化合物。获得黄色固体 (5.33 g， 64%)。 MS(EI)326.(M)+]; mp65。C。
实施例A.43
2-氯-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
1) 6-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-lH-嘧啶-2-酮根据通用方法I,采用获自商业的异丙基乙酸乙酯、获自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(5.28 g， 42%) 。 MS(ISP)283.4 [(M+H)+；mp 234。C(dec,)。
2) 根据通用方法I,采用6-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮 (5.13 g， 18.2 mmol)和磷酰氯(61 mL)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物 (3.54 g， 65%)。 MS(ISP)301.1 [(M+H)+]。
实施例A.44 2-氯-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(3-氯-苯基)-6-三氟曱基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得灰白色固体(4.94 g， 56%)。 MS(ISP)275.0 [(M+H)+]; mp 195°C。
2) 根据通用方法I，采用4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(2.44 g, 8.88 mmol)和鳞酰氯(25 mL)制备该目标化合物。获得白色固体(1.62 g，62%)。 MS(EI)292.0 [(M)十];mp89.5。C。
实施例A.45 2一氣_4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氟-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(15.5 g， 82%)。 MS(ISP)259.1 [(M+H)+]; mp 213°C 。
2) 根据通用方法I，采用4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(15.5 g, 0.06 mol)和磷酰氯(155 mL)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(16,5 g， 99%)。 MS(EI)276.1 [(M)+；mp67。C。
实施例A.46 2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶
1) 4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-lH-嘧吱-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氟-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(14.7 g， 84%)。 MS(ISP)277.0 [(M+H门；mp 171。C 。
2) 根据通用方法I，采用4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧淀-2-酮 (14.7 g， 0.053 mol)和磷酰氯(148 mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体 (15.6 g， 99%)。 MS(EI)294.0 [(M)+；mp53。C。
实施例A.47 2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶
1) 4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的乙酸乙酯、获自商业的4-氯-3-甲基-苯乙酮(25 g， 0.15 mol)和脲制备该化合物。获得灰白色固体(9.78g,28。/。)。 MS(ISN)233.3 [(M-H)-；mp 255。C(dec,)。
2) 根据通用方法I，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-lH-嘧咬-2-酮 (9.78 g, 41.7 mmol)和磷酰氯(98 mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体 (7.38 g， 70%)。 MS(ISP)253.1 [(M+H)+]; mp 131°C 。
实施例A.48 2-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备溴化物的通用方法Ia至d,采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.30步骤1)(118.1 g， 466.4 mmol)和磷酰溴(267.4 g, 933 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(109.67 g， 74%)。 MS(ISP)316.0 [(M+H)+和318.0(M+2+H)+；mp 74-76。C 。
实施例A.49 2-硤-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备琳化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.26)(10.0 g， 30.7 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(6.6 g， 41%原料和59%产物的混合物)。MS(ISP)418.0 [(M+H)+。
实施例A.50
4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-处咬
根据制备^f匕物的通用方法Ia至d,采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-吡啶(实施例A.25)(10.0 g， 34.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (5.9 g， 55%产物，45%原料)和母液(9 g， 35%产物)。MS(ISP)384.0 [(M+H)+
和386 [(M+2+H)+。
实施例A.51 2画氯-4-(3,4-二氯-苯基)誦6画甲基曙吡啶
1) (^)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号.55420-70-7]:向水冷的获自商业的3，4-二氯苯曱醛(22.5 g， 119 mmol)和2-氧代丙基膦酸二甲酯(25 g， 143 mmol)的混合物中滴加K2C03(32.9 g， 238 mmol)的水(30.0 mL)溶液，于5。C继续15min。将混合物倒入饱和的NaHC03溶液中，用TBME 萃取2次，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到粗品 (￡>4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(26.7 g， 104%)，为浅黄色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)215.2 [(M+H)+，217.1 [(M+2+H)+]和 219(M+4+H)+。
2) 4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤1，采用上述(￡>4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-埽-2-酮(26.7 g， 124 mmol)、获自商业的 l-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5(33,6 g， 137 mmol)和乙酸铵(47.8 g， 621 mmol)的EtOH(150 mL)溶液制备该4匕合物。获得浅棕色固体(25,4 g， 81%)。
MS(ISP)254.1 [(M+H)+，256.2 [(M+2+H)+和258.0[(M+4+H)十]。
3)根据制备氯化物的通用方法Ia至d,采用上述4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-lH-吡咬-2-酮(25.4 g， 100 mmol)和磷酰氯(45.6 mL， 500 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(23.7 g， 87%)。 MS(ISP)272.1 [(M+H)+，274.0 [(M+2+H)+，276.0 [(M+4+H)+和278.0 [(M+6+H)+。
实施例A.52
4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶
根据制备^f匕物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6画曱基-吡淀(实施例A.51)(20.0 g， 73.4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (17.2 g， 80%产物，20%原料)和第二批产物(6.0 g， 60%产物)。MS(ISP)364.0 [(M+H)+，366 [(M+2+H门和368 [(M+4+H)+。
实施例A.53
2-氯-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
1) (J )-l-(4-三氟甲基-苯基)-戊-l-烯-3-酮CAS号.863970-08-5]:向4-(三氟甲基)苯甲醛(2.74 mL， 20 mmol)和2-丁酮(8，97 mL， 100 mmol)的 EtOH(20 mL)和H2O(0.8 mL)混合物中加入Ba(OH)2*H2O(100 mg， 2.6 mol%)，将混合物回流l h。倒入冰水中，采用IN HCl酸化至pH 1，用 TBME萃取，有机层用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粗品(￡)-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-烯-3-酮，为黄色半固体(4.65 g， 102%)，它无需进一步纯化可以直接使用。
2) 6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤1 ，采用上述(￡>1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-烯-3-酮(4.65 g， 20.4 mmol)、获自商业的l-乙氧基羰基曱基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](5.52 g， 22.4 mmol) 和乙酸铵(7.85 g， 102 mmol)的EtOH(25 mL)溶液制备该化合物。获得白色固体(1.15 g， 21%，额外的3.6 g， 66%浅棕色残留物)。MS(ISP)268.3 [(M+H)+。
3) 根据制备氯化物的通用方法Ia至d,采用上述6-乙基-4-(4-三氟曱基一苯基)誦lH-吡吱-2-酮(4.6 g， 17.2 mmol)和磷酰氯(7.85 mL， 86.1 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(2.2 g， 44°/。)。 MS(ISP)286.1 [(M+H)+]和288.0(M+2+H)+。
实施例A.54 2-乙基-6-碘-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.53)(2.2 g， 7.7 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.1 g， 62%产物，38%原料)。MS(ISP)378.0 [(M+H)+。
实施例A.55
三氟-甲磺酸4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基酯根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.23步骤1)(6.33 g， 25 mmol)和三氟甲磺酸酐(5.0 mL， 30 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.61 g， 17%)。 MS(ISP)386.0 [(M+H)+。
实施例A.56
三氟-甲磺酸4-苯并[1 ，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-曱基-吡咬-2-基酯
1) 4-苯并l，3间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤1，采用获自商业的3，4-(亚甲二氧基)亚苄基丙酮(25 g， 131.4 mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基曱基-吡啶溴化物[CAS号. 17282画40-5(35.58 g， 144.6 mmol)和乙酸铵(50.7 g， 657 mmol)的EtOH(150 mL)溶液制备该化合物。获得棕色固体(1.2 g， 4%)。 MS(ISP)230.1 [(M+H)+]。
2) 根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述4-苯并[1，3
间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-lH-吡咬-2-酮(1.2 g， 5.23 mmol)和三氟甲磺酸酐(1.04 mL， 6.28 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(1.13 g， 60%)。 MS(ISP)362.1 [(M+H)+]。
实施例A.57 2-溴-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(实施例A.23步骤1)(25.32 g， 100 mmol)和磷酰溴(86.0 g， 300 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(29.27 g， 93%)。MS(ISP)316.0 [(M+H门和318.0 [(M+2+H)+。
实施例A.58 2-碘-4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据制备硃f匕物的通用方法Ia至d，采用2-溴-4-甲基-4-(4-三氟甲基画苯基)-吡咬(实施例A.57)(29.0 g， 92 mmol)、碘化钠(27.5 g， 183 mmol)、碘化铜(1)(0.874 g, 5 moP/。)和N，N'-二甲基乙二胺(1.3 mL， 10 mol。/o)的二氧六环(150 mL)溶液制备该目标化合物。获得浅黄色固体(32.72 g， 98%)。 MS(ISP)364.2 [(M+H)+I。
实施例A.59
三氟-甲磺酸4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基酯
1) 5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS号.473537-32-5将获自商业的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(30.0 g， 125 mmol)溶于DMSO(250 mL)和MeOH(125mL)，然后加入氢氧化钾(85。/。， 18.1 g, 274 mmol)，将得到的深红色溶液于23'C搅拌7天。将混合物倒入1N HC1(350 mL)和水(1500 mL)中，将该悬浮液搅拌lh，然后过滤沉淀，用冷水洗涤，将结晶在空气中于60。C干燥过夜，得到5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(28.98 g，卵 %),为黄色固体。MS(ISN)235.1 [(M-H)-;mp56。C。
2) 1-溴-5-甲氧基-2-硝基-4-三氟曱基-苯于65。C，将上述制备的5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(28.9 g， 122 mmol)分次加入快速搅拌的亚硝酸叔誦丁基酯(24.4 mL， 206 mmol)和CuBr2(41.0 g， 184 mmol)的 MeCN(200mL)混合物中。加入完成后，于65。C继续搅拌lh。将反应混合物冷却至室温并倒入1N HC1(300 mL)，用TBME萃取两次，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到棕色油状物，将其结晶得到l-溴 -5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(36.34 §，99%)，为浅棕色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。
3) 5-曱氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈将上述制备的1-溴-5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(17.1 g， 57 mmol)和CuCN(5.36 g， 60 mmol)的NMP(60 mL)混合物加热至150。C并在氩气环境下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并倒入1NHC1，用TBME萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗品5-甲氧基-2-硝基-4-三氟曱基-千腈(14.76 g， 105%)，为棕色固体，可以将其直接用于下一步骤。MS(ISP)264.1 [(M+NH/)+。
4) 2-絲-5-甲氧基-4-三氟甲基-节腈将铁粉(14.7 g， 263 mol)以小份量分次加入搅拌的上述制备的研细的的5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-节腈 (14.53 g， 59 mmol)的MeOH(75 mL)和HC1 37 %(100 mL)悬浮液中。通过水浴将内部温度保持在40和60。C之间。将得到的棕色溶液于5(TC搅拌1 h。将混合物倒入冰冷的水中(200 mL)。过滤沉淀的固体，用水洗涤，将其溶于沸腾的EtOH(140mL)中，加入活性炭(3勺)，将混合物回流30min。将该热溶液过滤，蒸发EtOH得到甲氧基-4-三氟甲基-爷腈(7.35 g， 58 %)，为棕色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)217.2 [(M+H+)+I。
5) 3-曱氧基-4-三氟甲基-千腈[CAS号.447_93-8将上述制备的2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-千腈(7.08 g， 33 mmol)溶于加热至95。C的DMF(75 mL)中，然后采用注射器緩慢滴加亚硝酸异戊基酯(6.75mL,49mmo1)，同时将反应温度升高至106。C(放热反应)。将反应混合物于95'C再搅拌15 min，然后冷却至室温，用水和TBME萃取，有机层经硫酸镁千燥，过滤并蒸发溶剂。于1.6mbar和120。C通过真空蒸馏纯化，得到浅黄色液体，该溶液仍然含有异戊醇和DMF，然后将其经快速色谱纯化，采用正-庚烷和乙酸乙酯洗脱，得到3-甲氧基-4-三氟甲基-爷腈(4.0g，61。/。)为无色液体。 MS(EI)201.M+]。
6) 3-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲醛于-10。C，向上述制备的3-甲氧基-4-三氟甲基-千腈(3.95 g， 20 mmol)的甲苯(60 mL)溶液中滴加DIBAH(20。/o的甲苯溶液，约1.2 M， 17.7 mL; 22 mmol)，保持温度低于-5。C。于-5。C至0°C 继续搅拌1 h。倒入2M HC1，用EtOAc稀释，剧烈振摇3 min，加入盐水，再次振摇，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到3-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(3.76g，91。/。)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可以直接4吏用。MS(EI)204.2 [M+。
5)("-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮将上述制备的3-甲氧基-4-三氟曱基-苯甲醛(3.76 g， 18 mmol)和获自商业的2-氧代丙基膦酸二曱酯(3.2 mL， 22 mmol)混合物冷却至0。C ，然后加入1<:2(:03(5.09 g， 37 mmol) 的水(20 mL)混合物，将混合物于0。C搅拌2 h。倒入饱和NaHC03-sol中，用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到 (￡>4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.06 g，卯％)，为浅黄色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)244.2 [M+。
6) 4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-lH-吡啶-2-酮根据通用方法 Ib步骤1，采用上述制备的(￡)-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.03 g， 16.5 mmol)、获自商业的1-乙氧基M甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](4.47 g， 18.1 mmol)和乙酸铵(6,36 g， 82.5 mmol)的EtOH(20 mL) 混合物制备该化合物。获得黄色固体(3.6 g， 77%)。 MS(ISP)284.1 [(M+H)+。
7) 根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述4-(3-曱氧基誦4-三氟甲基醫苯基)-6國曱基國lH-吡咬画2画酮(2.66 g， 9.0 mmol)和三氟甲磺酸酐 (1.9 mL， 10.8 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(3.25 g， 83%)。 MS(ISN)474.1 [(M+OAc丁。
实施例A.60
2-氯-4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法 I,采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的2-氟-4-三氟曱基-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(9.95g，90。/。)。 MS(ISP)327.1 [(M+H)+； mp 132.5°C。
2) 根据通用方法I，采用4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮(9.84 g, 0.03 mol)和磷酰氯(50 ml)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(9.99g，960/0)。 MS(ISN)341.2 [(M-H)；mp47。C。
实施例A.61 2-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
1) 4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧咬-2-酮根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的2,4-二氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白色固体(10,3g，900/0)。 MS(ISP)309.1 [(M+H)+；mpl64。C。
2) 根据通用方法I，采用4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-lH-嘧啶-2-酮(10.2 g， 0.033 mol)和磷酰氯(50 ml)制备该目标化合物。获得浅黄色固体 (10.6 g， 98%)。 MS(ISP)327.0 [(M+H)+；mp69.5。C。
实施例A.62
三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基酯根据制备三氟曱磺酸盐/酉旨的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-嘧咬-2-酮(实施例A.12，步骤1)(3.0 g， 12 mmol)、三氟甲磺酸酐(2.4 ml， 14 mmol)和二异丙基乙基胺(4.1 ml, 24 mmol)的DCM(24 ml) 溶液制备该目标化合物。获得棕色固体(4.42 g， 97%)。 MS(ISP)387.1 [(M+H)+；mp74.5。C。
实施例A.63
三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯基)-吡咬-2-基酯
1) (E)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮将获自商业的4-三氟甲氧基-苯甲醛[CAS号.659-28-9](20 g， 95 mmol， 95%纯度)和获自商业的2-氧代丙基膦酸二曱酯(16.5 mL， 114 mmol)的混合物冷却至0°C，然后加入 K2C03(26.17 g， 189 mmol)的水(100 mL)混合物，将混合物于0。C搅拌2 h。倒入饱和NaHC03溶液，用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，经石克酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到(￡>4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.35 g， 69%， 77%纯度)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可以直接使用。 MS(ISP)231.1 [(M+H)+]。
2) 6-曱基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib步骤 1，采用上述(￡>4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.0 g， 64 mmol， 77% 纯度)、获自商业的1-乙氧基羰基曱基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5(17.3 g， 70 mmol)和乙^#(24.6 g， 319 mmol)的EtOH(80 mL) 混合物制备该化合物。获得浅黄色固体(13.56 g， 79%)。 MS(ISP)270.3 [(M+H)+。
3) 根据制备三氟曱磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述6-甲基-4-(4-三氟曱氧基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(3.23 g， 12 mmol)、二异丙基乙基胺(4.1 ml， 24 mmol)和三氟曱磺酸酐(2.4 mL， 14 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色油状物(4.47 g， 93%)。 MS(ISP)402.2 [(M+H门。实施例A.64
三氟-甲磺酸6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯
1) 3-曱基-4-三氟甲基-苯甲醛于-10。C，向3-甲基-4-三氟甲基-千腈 [CAS号.871571-28-7](9.2 g， 49.7 mmol)的甲苯(130 ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(20%的甲苯溶液，约1.2 M， 44.8 ml， 54.2 mmol)，保持内部温度低于-5。C，于-5。C至0。C继续搅拌lh。倒入2MHC1中，用乙酸乙酯稀释，剧烈振摇3min，加入盐水，再次振摇，分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发。粗品产物经小v^柱过滤，采用乙酸乙酯洗脱得到3-甲基-4-三氟甲基-苯甲醛(9.1 g，97%)，为浅黄色液体。
2) (￡>4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮将上述3-甲基-4-三氟甲基-苯甲醛(9.1 g， 48.3 mmol)和获自商业的2-氧代丙基膦酸二曱酯(8.46 mL， 58.0 mmol)的混合物冷却至0°C ，然后加入K2C03(13.37 g， 96.7 mmol) 的水(16 mL)混合物，将混合物于(TC搅拌2 h。倒入饱和NaHC03溶液并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到(￡>4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(12.7 g， 115%，约80。/。纯度)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)229.(M+H)+。
3) 6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮根据通用方法Ib 步骤1，采用上述(￡)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(12.7 g， 55.7 mmol,约80%纯度)、获自商业的l-乙M羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5(15.07 g， 61.2 mmol)和乙酸铵(21.45 g， 278 mmol)的EtOH(60 mL)混合物制备该化合物。获得灰白色固体(10.35经，70%)。 MS(ISP)268.2 [(M+H)+。
4) 根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-lH-吡咬-2-酮(3.5 g， 13.1 mmol)、p比咬(50 ml)和三氟甲磺酸酐(2.59 mL， 15.7 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(5.1 g, 98%)。 MS(ISP)400.0 [(M+H)+I。
实施例A.65
2-溴-6-(四氢-吡喃-2-基氧基曱基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 1)2-溴-6-溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶将2-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例A.48)(34g，64.5mmol，纯度60%)、 N-溴琥珀酰亚胺(11.5 g， 64.5 mmol)和过氧化二苯甲酰(1.04 g， 5 molo/o)的CC14(200 ml)混合物采用500 W agrolamp照射并回流8 h。冷却至室温，过滤琥珀酰亚胺，用CH2Cl2洗涤并完全蒸发得到棕色油状物(43 g， NMR显示为原料、产物和双溴代原料的混合物)，可以将其直接用于下一步骤(HPLC纯度约24%)。
2) 乙酸6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基甲酯将上述粗品2-溴-6-溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(43 g，纯度24 %, 26.1 mmol)和乙酸钠 (4.29 g， 52.3 mmol)的乙酸(100 ml)混合物回流3 h。冷却至室温，用水和 AcOEt萃取，有机层用饱和NaHC03洗涂，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经珪胶柱色i普纯化，采用正-庚烷/AcOEt得到乙酸 6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基甲酯(6.05g，49。/0，纯度为80%),为浅棕色固体。MS(ISP)374.1 [(M+H)+。
3) [6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基]-甲醇于23°C，向上述乙酸 6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基甲酯(5.0 g， 13.4 mmol，纯度为80%)的甲醇(IO ml)溶液中加入催化量的甲醇钠溶液(0.4 ml， 2.16 mmol)(pH约为 9)，将混合物于23。C搅拌30 min。倒入乙酸中，用AcOEt萃取2次，用饱和NaHC03溶液洗涤，经石克酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经珪胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/AcOEt洗脱得到[6-溴-4-(4-三氟甲基 -苯基)-吡咬-2-基-甲醇(4.2 g， 95%，纯度81%)，为白色固体。MS(ISP)334.1 [(M+H)+。
4) 于23。C，向上述[6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-曱醇(4.2 g， 95%，纯度81%)和3，4-二氢-2H-吡喃(1.4 ml， 15.4 mmol)的DCM(20 ml)溶液中加入催化量的p-TsOH*H2O(10 mg)，将混合物于23。C搅拌l8 h。然后再次加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.7 ml， 7.68 mmol),于23。C继续搅拌2 h。将全部反应混合物直接应用硅胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/AcOEt洗脱得到目标化合物(4.59 g, 100%, 93%纯度)，为浅黄色油状物。MS(ISP)418.2 [(M+H)+。
腈类的合成
通用方法IIZ = C1(V) Z = Br OUW) Z = 0Tf (XXV) Z = I (V I)
方案a:将搅拌的化合物V、 VI、 XXIV或XXV(l eq)、氰化钾(2 eq) 和二-三苯膦-氯化钯(0.02 eq.)在有机溶剂(例如DMF)中的混合物于回流条件下加热约lh，冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(例如MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(例如乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如乙@4/己烷)，得到式VII化合物。
方案b:将搅拌的式VI或XXIV化合物(l eq.)和氰化铜(1)(1.03 - 1.1叫.) 在有机溶剂(例如DMF、 DMA或NMP)的混合物中在氩气环境中于130 -150。C加热2-16h，冷却，用7jc稀释，过滤，将固体溶于乙酸乙酯，用乙酸乙酯和水/氨(l:l)萃取，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(例如庚烷乙酸乙酯)得到式VII化合物。
实施例B.l 4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例A.1)(1.8 g， 6.14 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(1.16 g， 67%)。 MS(EI)283.1 [(M)+；mpl23.5。C。
实施例B.2
4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)誦嗜咬(实施例A.2)(3.0 g， 9.18 mmol)制备该目标化合物。获得浅橙色固体 (1.96 g， 67%)。 MS(EI)317.1 [(M)+I; mp70。C。
实施例B.34-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II方案a,采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)画嘧啶(实施例A.5)(1.0 g， 3.24 mmol)制备该目标化合物。获得浅红色液体 (0.58 g， 60%)。 MS(ISP)298.(M-H)。
实施例B.4
4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬(实施例A.lO)(l.O g， 2.70 mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.7 g， 72%)。 MS(ISN)361.2 [(M画H)；mp U0.5。C。
实施例B.5 6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡咬-2-曱腈
根据通用方法II方案b，采用2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡咬(实施例A.18)(6.0 g， 18 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(3.67 g， 74%)。 MS(EI)281.9 [(M)+和284.0 [(M+2)+；mp 71-74°C 。
实施例B.6
4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲腈
根据通用方法II方案b，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬(实施例A.19)(3.7 g， 10 mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(2.46 g: 78%)。 MS(EI)316.1 [(M)+；mp97-100。C。
实施例B.7
4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.7)(2,0 g， 6.11 mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(1.69 g， 87%)。 MS(ISP)319.1 [(M+H)+；mp 153.5。C。
实施例B.8
4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II，采用2-氯-4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧淀(实施例A.8)(1.5 g， 4.88 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0，92 g， 63%)。 MS(ISN)296.2 [(M-H)]; mpl59.5。C。实施例B，9 4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例 A.ll)(l.O g, 4.18 mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.68 g, 71%)。 MS(ISN)228.1 [(M-H)]; mpl45。C。
实施例B.10
6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲腈
根据通用方法II，采用2-氯-4_甲基-6-(4-三氟-苯基)-嘧啶(实施例 A.12)(1.0 g， 3.67 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(0.66 g， 68%)。 MS(ISN)262.1 [(M-H)j; mpl02。C。
实施例B，ll
4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈根据通用方法II，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-
嘧啶(实施例A.38)(0.2 g, 0.59 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体
(0.17 g， 88%)。 MS(EI)331.1 [(M)+；mp 82.5。C 。
实施例B.12
6一甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-曱腈
根据通用方法II方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 (实施例A.31)(2.32 g， 6.4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.28 g， 76%)。 MS(ISP)263.0 [(M+H)+。
实施例B,13
N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡咬-2-基)-笨璜酰胺
根据通用方法II方案b，采用3-(6-渙-吡咬-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺 (实施例F.6步骤1)(3.12 g， 8 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色油状物 (1.05 g， 39%)。 MS(ISP)316.1 [(M+H)+。
N-羟基-脒的合成实施例C.l
4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧咬-2-曱脒
将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈(实施例B.1)(0.5 g， 1.76 mmol)、盐酸羟胺(0.45 g, 6.48 mol)和碳酸钠(0.37 g， 3.53 mol)在水(10 mL)和乙醇(lO mL)中的混合物于回流下加热2 h。部分除去乙醇，将混合物于室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物 (0.53 g， 94%),为浅棕色固体。MS(ISP)316.9 [(M+H)+]; mp 243。C 。
实施例C.2
N一羟基—4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧梵-2-甲脒将搅拌的4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.2)(1.0 g， 3.15 mmol)、盐酸羟胺(0.81 g， 11.7 moI)和碳酸钠(0.67 g， 6.32 mol) 在水(15 mL)和乙醇(15 mL)中的混合物于回流下加热2 h。部分除去乙醇，将混合物于室温下搅拌0.5h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物(1.08g，98。/。)，为浅棕色固体。MS(ISP)351.(M+H)+；mp224。C。
实施例C.3 6-^^-N-羟基-烟脒(nicotinamidine)
将搅拌的获自商业的2-^J^5-^J^-吡啶[CAS号.4214-73-71(5.0 g, 42 mmol)、盐酸羟胺(17.5 g， 0.25 mol)和碳酸钠(31.1 g， 0.29 mol)在水(95 mL) 和乙醇(21 mL)中的混合物于回流下加热6h。将反应混合物倒入水(150 mL) 中，采用乙酸乙酯萃取(4 x 100 mL)。将合并的有机层用盐水(150 mL)洗涤，千燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色镨纯化(乙酸乙酯 /MeOH/NH4OH 4:l:0.5)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)，得到6-tJ^-烟酰胺(1.39 g)和目标化合物(1.42 g， 22%)为灰白色固体.MS(EI)152.(M)+；mp 300 °C。
实施例C.4
2-#^-^羟基-嘧咬-5-曱脒
将搅拌的获自商业的2-M-5-^J^嘧啶[CAS号.1753-48-6(1.39 g， 11.6 mmol)、盐酸羟胺(1.61 g， 23.2 mol)和碳酸钾(4.8 g, 34.7 mol)在乙醇(57 mL)中的混合物于回流下加热3h。将反应混合物蒸发并经硅胶柱色语纯化 (二氯曱烷/MeOH 9:1)得到目标化合物(1.28g， 72%)，为灰白色固体。 MS(EI)153.1 [(M)+；mp218。C。
实施例C.5
2-#^-]\-羟基-吡咬-4-甲脒
将搅拌的获自商业的2-M-4-^-吡啶[CAS号.42182-27-4](1.0 g， 8.39 mmol)、盐酸羟胺(1.17 g， 16.8 mmol)和碳酸钠(0.89 g， 8.39 mol)在水(8 mL)和乙醇(16mL)中的混合物于回流下加热3h。将反应混合物蒸发，加入水(10 mL)，将混合物于室温下搅拌lh。过滤收集沉淀物得到目标化合物 (0.87 g， 68%),为灰白色固体。MS(EI)152.0 [(M)+；mpl88。C。
实施例C.6
6-(4-氯-苯基)-N-羟基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲脒
将6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡淀-2-甲腈(实施例B.5)(3.6 g， 13 mmol)、盐酸羟胺(3.275 g， 47 mmol)和碳酸钠(2.7 g， 47 mmol)在EtOH(60 ml)和水 (60ml)中的混合物在氩气环境下于100。C搅拌4h。蒸发EtOH，将混合物用水稀释，于0。C搅拌1 h。过滤粗品产物并在HV中干燥得到纯品目标化合物，为浅黄色固体(3.54 g, 88%)。 MS(ISP)316.(M+H)+和318 [(M+2+H)+；mpl80-186。C。
实施例C.7
6一(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡咬-2-甲脒
将N-叔-丁基-3-(6-^-吡咬-2-基)-笨镜酰胺(实施例B.13)(1，03 g， 3.27 mmol)、盐酸羟胺(794 mg， 11.4 mmol)和碳酸钠(692 mg， 6.53 mmol)在 EtOH(20 ml)和水(20 ml)中的混合物在氩气环境下于IO(TC搅拌2 h。蒸发 EtOH，将混合物用水稀释，于0。C搅拌1 h。过滤粗品产物并在HV中干燥得到纯品目标化合物，为白色固体(850 mg， 75%)。 MS(ISP)349.3 [(M+H)+。
羧酸的合成
通用方法m
(VII) (DO
将搅拌的化合物VII(l eq)在l:l的37%盐酸和有机溶剂(例如二氧六环) 混合物中的溶液或者在50%硫酸水溶液中的溶液于回流条件下加热约2_ 18 h，冷却，倒入水中，用乙醚萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(例如MgS04)并蒸发。粗品产物通过结晶进一步纯化(例如乙^/己烷) 得到式IX化合物。
实施例D.l 4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I,采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈(实施例 B.1)(0.35 g， 1.23 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.31 g， 83%)。 MS(EI)302.0 [(M)+；mp 133 。C 。
实施例D.2
4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实施例B.2)(0.83 g， 2,62 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.70 g， 80%)。 MS(ISN)335.(M-H)匿；mpl54.5。C。
实施例D.3
4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-曱酸
根据通用方法I，采用4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲腈(实施例B.3)(0.20 g， 0.67 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.14 g，66%)。 MS(ISN)317.(M-柳mpl63.5。C。
实施例D.4
4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸根据通用方法I，采用4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
-2-甲腈(实施例B.4)(0.66 g， 1.83 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固
体(0.55 g， 79%)。 MS(ISN)379.(M)+j; mpl20。C。
实施例D.5 6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
根据通用方法I，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-曱腈(实施例 B.5)(0.53 g， 1.88 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.484 g， 87%)。 MS(ISN)300.1 [(M-H)"和302.0 [(M+2-H)]; mp>250°C。
实施例D.6
4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈(实施例B.7)(1.61 g， 5.06 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(1.25 g, 73%)。 MS(ISN)335.3 [(M-H)]; mp 126°C。
实施例D.7
4_(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈(实施例B,8)(0.89 g， 2.99 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.85 g， 90%)。 MS(ISN)315.(M醫H)；mpl27。C。
实施例D.8
4_甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.10)(0.56 g， 2.13 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.29 g， 48%)。 MS(ISN)281.1 [(M画H)-。
实施例D.9
4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-曱酸根据通用方法I,采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲腈(实施例B.ll)(0,164 g, 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.13 g， 73%)。 MS(ISN)351.1 [(M+H)+]; mp 130。C 。
实施例D.10 4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.9)(0.58 g， 2.53 mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.15 g， 24%)。 MS(ISN)247.3 [(M-肌mp 105.5 。C。
实施例D.ll
6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡淀-2-甲酸
根据通用方法I，采用6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲腈(实施例 B.12)(0.60 g， 2.29 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.291 g， 45%)。 MS(ISN)280.(M-H)]。
实施例D.12 4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲酸
根据通用方法I，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲腈(实施例B,6)(0.60 g， 2.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.272 g， 43%)。 MS(ISN)334.3 [(M-H)-]。
溴代-和氯代衍生物(偶合配对物)的合成
Z = Br (XXIV)
Z = OTf (XXV)
Z = X02M e (XXVIII)
通用方法IVa(C，N连接)
在搅拌下，将式V、 VI、 XXIV、 XXV或XXVIII(l叫)化合物、吡咯、吡唑或咪唑衍生物(1.5叫)和碳酸钾或氢化钠(l eq)在有机溶剂(例如DMF或NMP)中的混合物于130-150。C加热直到分析(例如薄层层析或HPLC) 显示式VI化合物转化完全，冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤2次，干燥(如MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如乙酸乙酯/己烷)得到式X 化合物。
通用方法IVb(C，C连接A - Suzuki偶合)
在搅拌下，于室温下向式V、 VI、 XXIV或XXV(l eq.)化合物、硼酸衍生物(l.l eq.)和四(三苯膦)钯(0.03 eq.)的有机溶剂(例如1，2-二甲氧基-乙烷)混合物中加入1M碳酸钠溶液(2.Seq.)，将反应混合物于80 -卯。C加热约23h，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤2次，干燥(例如MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如二氯甲烷/己烷)得到式X化合物。
通用方法IVc(C，C连接B - Negishi偶合)
方案a:于-65。C，向搅拌的偶合配对物(碘化物或溴化物)(l叫.)的有机溶剂(例如THF)溶液中加入异-丙基氯化镁或溴化镁(1-2M的THF溶液， 1.05-1.1 eq.)，将混合物于-45-0。C搅拌约45 min，加入氯化锌或溴化锌 (1M的THF溶液，1.1 - 1.3 eq.)。将反应混合物于室温下搅拌约45 min，加入式V、 VI、 XXIV或XXV化合物(l叫.)和四(三笨膦)钯(O.Ol - 0.03叫.)，将反应混合物于50°C搅拌1-16 h，冷却，倒入冰冷的饱和的NaHC03 溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(例如 MgSO》并蒸发。粗品产物经>^柱色镨进一步纯化(甲苯)得到式X化合物。
方案b:于-65至-40。C,向搅拌的式VI或XXIV化合物(l eq.)的有机溶剂(例如THF)溶液中加入异-丙基氯化镁或溴化镁(l -2M的THF溶液， 1.05-1.1 eq.),将混合物于-45至-10。C搅拌约45 min，加入氯化锌或溴化锌(1M的THF溶液，1.1 - 1.3 eq.)。将反应混合物于室温下搅拌约45 min，加入偶合配对物(溴化物、碟化物或三氟甲磺酸盐)(l - 3叫.)和四(三苯膦)钯 (0.01 - 0.03叫.)，将反应混合物于5(TC搅拌1 - 16 h，冷却，倒入冰冷饱和的NaHC03溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(例如MgS04)并蒸发。粗品产物经珪胶柱色镨进一步纯化(甲苯)得到式x化合物。
实施例E.l
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.98 g， 3.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.66 g， 4.50 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.78 g， 59%)。 MS(EI)438.0(M)+；mp 184.5。C。
实施例E.2
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嗜咬
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(1.17 g， 4.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.88 g， 6.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.23g，76。/0)。 MS(EI)404.0 [(M)+；mp247。C。
实施例E.3
2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.65 g， 2.0 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44 g， 2.20 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.66 g， 73%)。 MS(EI)446.0 [(M)+；mp 134。C。
实施例E.4
2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.59 g, 2.0 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0,44 g, 2.20 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.71g，86。/0)。 MS(EI)413.9 [(M)+；mpl46。C。
实施例E.5
4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVc方案a，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.3)(1.21 g， 3.15 mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034-86-7(765 mg， 3.2 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.53 g, 45%) MS(ISP)369.8 [(M+H)+；mpl51。C。实施例E.6
2-(2-氣-p比咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVc方案a，采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-
嘧咬(实施例A.4)(1.47 g， 3.52 mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No.
153034-86-7](860 mg 3.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.70 g，
49%)。 MS(ISP)404.1 [(M+H)+；mpl44.5。C。
实施例E.7
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa,采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.5)(1.0 g， 3.24 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.71 g， 4.86 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.98g，72Yo)。 MS(ISP)420.9 [(M+H)+； mp 147°C。
实施例E.8
2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb ，采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例A.5)(0.5 g， 1.62 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.42 g， 2.20 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0,54 g， 78%)。 MS(EI)430.0(M)+；mp 98.5 。C。
实施例E.9
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例A,10)(0.5 g， 1.35 mmo l)和获自商业的4-溴-咪唑(0.30 g， 2.02 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.47 g, 72%)。 MS(ISP)483.0 [(M+H)+；mpl47.5。C。
实施例E.10
2-(2-氯-p比咬-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVc方案a,采用2-硪-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-
嘧咬(实施例A.9)(0.43 g， 1.07 mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No.
153034-86-71(263 mg， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.20 g48%)。 MS(ISP)386.0 [(M+H)+；mpl43.5。C。
实施例E.ll
2-(4-溴-吡唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa ，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.98 g， 3.0 mmol)和获自商业的4-溴-他哇(0.66 g， 4.50 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.83g，59。/。)。 MS(ISP)437.0(M+H)+；mp 175.5。C。
实施例E.12 2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例 A.11)(1.91 g， 8.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(1.76 g， 12.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.76g，980/。)。 MS(ISP)349.1 [(M+H)+；mp 176-178。C。
实施例E.13
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.12)(2.73 g， 10.0 mmo l)和获自商业的4-溴-咪唑(2.21 g， 15.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(3.20 g， 84%)。 MS(ISP)383.0 [(M+H)+； mp 166画168。C。
实施例E.14
2一(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶(实施例 A.13)(0.80 g， 3.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.66 g， 4.50 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.71g，63。/。)。 MS(ISP)375.1 [(M+H)+。
实施例E.15
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-嘧啶(实施例A.14)(0.90 g， 4.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.88 g， 6.0 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.09 g， 81%)。 MS(ISP)335.1 [(M+H)+；mp 166-168。C 。实施例E.16
2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬根据通用方法IVa，采用2-甲磺酰基-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例A.15)(1.1 g， 3 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.70 g， 4 mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.96 g， 66%)。 MS(ISP)485.2 [(M+H)+。
实施例E.17
2-环丙基-6-(4-碘-咪喳-l-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVa,采用2-氯-6-环丙基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例A.33)(1.0 g， 3 mmol)和获自商业的4-碟-咪唑(0.782 g, 4 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(1.44g，93。/。)。 MS(ISP)456.2 [(M+H)+。
实施例E.18
2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVa,采用2-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.30)(1.0 g， 3.7 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.857 g， 4.4 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.98g，62。/。)。 MS(ISP)430.2 [(M+H)+。
实施例E.19
2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪喳-l-基)-4-三氟甲基-吡啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟曱基-吡啶(实施例 A.16)(10.14 g， 35 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(8.081 g， 42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.80 g， 18%)。 MS(ISP)450.0 [(M+H)+和452 [(M+2+H)+。
实施例E.20
2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVb，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.19)(3.0 g， 8 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.954 g， 10 mmol)制备该目标化合物。获得橙色油状物(3.28 g， 91%)。 MS(ISP)446.0 [(M+H)+和 448.0 [(M+2+H)+。
实施例E.21
2-(3-溴-苯基)-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯(实施例A.32)(1.0 g， 2.6 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.573 g， 2.85 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(l.OO g， 98%)。 MS(ISP)392.0 [(M+H)+和394.0 [(M+2+H)+。
实施例E.22
2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-p比咬
根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯(实施例A.34)(1.0 g， 2.43 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸 (0.573 g， 2.85 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.91 g， 89%)。 MS(ISP)418.1 [(M+H)+和420.(M+2+H)+。
实施例E.23
2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVa,采用2-渙-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.19)(2.22 g， 6 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28 g， 6.6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.70 g, 86%, 92%纯度)。MS(ISP)484.2 [(M+H)+。
实施例E.24 5'-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，3'联吡啶
根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯(实施例A.32)(2.0 g， 5.2 mmol)和获自商业的3-溴-吡咬-硼酸[CAS 号.452972-09-07(或者才艮据r"m^flfrwi 2002， 5《(77)， 3323或5);"^e^s 2003,(7)， 1035，采用获自商业的3，5-二溴吡咬制备)(1.152 g, 5.7 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.70 g， 83%)。 MS(ISP)393.0 [(M+H)+和 395.0 [(M+2+H)+]。
实施例E.25
5'-溴-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'联吡啶
根据通用方法IVb，采用三氟-曱磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基酯(实施例A.34)(2.0 g， 4.86 mmol)和获自商业的3-溴-吡咬-硼酸 [CAS号.452972國09-07(或者根据T^m/i^/wi 2002, 5S(77人3323或Sj;"^m/s 2003，(7人1035，采用获自商业的3，5-二溴吡啶制备)(1.079 g， 5.34 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.55 g， 76%)。 MS(ISP)419.1 [(M+H)+]和421.0 [(M+2+H)+。
实施例E.26 6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶
根据通用方法IVc方案b，采用2-硤-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(1.09 g， 3.0 mmol)、 i-PrMgBr/ZnBr2和获自商业的2，6画二溴吡啶(2.13 g， 9 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.826 g， 70%)。 MS(ISP)393.0 [(M+H)+]和394.8 [(M+2+H)+。
实施例E.27
2'-氯-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'l联吡啶
根据通用方法IVc方案a，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例A.19)(1.11 g， 3.0 mmol)、获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034画86画7](740 mg， 3.1 mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目标化合物。获得白色固体(0.601 g， 50%)。 MS(ISP)403.3 [(M+H)+和405.2 [(M+2+H)+]。
实施例E.28
2'-氯-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶
根据通用方法IVc方案a，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯(实施例A.32)(3.0 g， 7.8 mmol)、获自商业的2-氯-4-碘-吡啶 [CAS No. 153034画86-7](1.92 g， 8.0 mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目标化合物。获得白色固体(1.50 g， 55%)。 MS(ISP)349.2 [(M+H)+I和351 [(M+2+H)+。
实施例E.29
2'-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶
根据通用方法IVc方案a，采用三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基酯(实施例A，34)(2.7 g， 7.0 mmol)、获自商业的2-氯-4-碘-他咬[CAS No. 153034-86-7(1.62 g， 6.8 mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目标化合物。获得白色固体(0，75 g， 30%)。 MS(ISP)375，(M+H)+和377.1 [(M+2+H)+]。实施例E.30 4-(4-氯-苯基)-2-(4-硤-咪唑-l-基)-6-甲基-吡咬
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.27)(2.3 g， 10 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.248 g， 12 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(2.1 g， 55%)。 MS(ISP)396.0 [(M+H)+。
实施例E.31
5'-溴-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-[2，3']联吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.29)(2.15 g， 6.5 mmol)和获自商业的3-溴-吡啶-硼酸CAS号. 452972-09-07(或者根据r"ni/^^/Awi 2002， 5S(77人3323或5y"幼e^s 2003,(7)， 1035，采用获自商业的3，5-二溴吡咬)(1.448 g， 7.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.35 g， 57%)。 MS(ISP)358.9 [(M+H)+，360.9 [(M+2+H)+I和363.0 [(M+4+H)+I。
实施例E.32
2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-笨基)-2-^-6-甲基-吡啶(实施例 A.29)(1.5 g， 5 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.005 g， 5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.15 g， 8.4%)。 MS(ISP)358.0 [(M+H)+]， 360.0 [(M+2+H)+和362.2 [(M+4+H)+。
实施例E.33
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVc，采用4-(3-乙氡基-4-三氟甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲
基-嘧啶(实施例A.35)(0.99 g， 2.14 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固
体(0.35 g， 36%)。 MS(EI)447.1 [(M)+]; mpl45.5。C。
实施例E.34
2-(3-溴-苯基)-4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.10)(0.25 g， 0.67 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.17 g， 0.85 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.32 g， 97%)。 MS(EI)492.0,+]; mpl08。C。
实施例E.35
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.6)(0.50 g, 1.45 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.32 g， 2.18 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.34 g， 51%)。 MS(EI)455.1 ,+；mp 164.5 。C。
实施例E36
2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例A.6)(0.50 g， 1.45 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.38 g， 1.89 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0,31 g， 46%)。 MS(EI)464.0， 466,0 [(M)+；mplll。C。
实施例E.37
2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.7)(0,50 g， 1.53 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.40 g， 1.99 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.71g，83。/。)。 MS(EI)447.(M)+。
实施例E.38
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVc，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧咬(实施
例A.36)(1.11 g， 2.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.47 g，
44%)。 MS(ISP)406.1 [(M+H)+]; mpl84.5。C。
实施例E.39
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.7)(0.50 g， 1.53 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.34 g， 2.31 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体((U8g，57。/0)。 MS(ISP)439.0(M+H)+；mp 225.5 。C。实施例E.40
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶根据通用方法IVa,采用2-氯-4-(4-二氯-3曙甲基-苯基)-6画三氟甲基画嘧啶(实施例A.8)(0.50 g， 1.63 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.36 g， 2.45 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.52 g， 76%)。 MS(ISP)419.0 [(M+H)+；mp 229.5 。C。
实施例E.41
2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-二氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.8)(0.50 g， 1.63 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.425 g， 2.12 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.34 g， 49%)。 MS(ISN)426.2 [(M-H)詞；mp95.5。C。
实施例E.42
2'-氯-6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联嘧啶
根据通用方法IVc，采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.4)(1.0 g， 2.39 mmol)和2，4-二氯-嘧啶(0.356 g, 2.39 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.49g，500/0)。 MS(EI)404.1 [(M)+]; mpl52。C。
实施例E.43
4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVc，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶
(实施例A.37)(0.94 g, 2.36 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0,49
g，54%)。 MS(ISP)384.1 [(M+H)+；mpl43。C。
实施例E.44
2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.ll)(l.O g， 4.18 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.09 g， 5.43 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.5 g， 33%)。 MS(ISP)361.0 [(M+H)+； mp 123 。C。
实施例E.454-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-曱基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A，11)(0，24 g, 1.0 mmol)和获自商业的2-氯-吡^-4-硼酸(0.21 g, 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.23g，73。/。)。 MS(ISP)316.1 [(M+H)+； mp 175。C。
实施例E.46
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.12)(0.27 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(0.21 g, 1.3 mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.175 g， 50%)。 MS(ISP)350.4 [(M+H)+；mpl47。C。
实施例E.47
2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.12)(0.5 g， 1.83 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.48 g， 2.39 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.11g，150/。)。 MS(ISP)395.0 [(M+H)+； mp 102.5。C。
实施例E.48
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa ，采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)4-三氟甲基 -嘧咬(实施例A.38)(0.68 g， 2.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.44 g， 3.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.79 g， 88%)。 MS(ISP)452.9(M+H)+；mpl91。C。
实施例E.49
2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嘧咬(实施例A.38)(0.68 g， 2.0 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44 g， 2.20 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.23 g， 25%)。 MS(EI)462.1 [(M)+]; mpl02.5。C。实施例E.50
2-(2-氯-吡吱-4-基)-4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嗜咬(实施例A.38)(0.68 g， 2.0 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(0.35 g， 2.2 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.33 g， 39%)。 MS(ISP)418.3 [(M+H)+；mpl05.5。C。
实施例E.51
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例A.40)(0.40 g， 1.4 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.31 g， 2.1 mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.54 g， 97%) 。 MS(ISP)399.0 [(M+H)+；mpl57争5。C。
实施例E.52
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例A.40)(0.401 g， 1.4 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(0.286 g， 1.82 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(O.ll g， 22%)。 MS(ISP)364.1 [(M+H)+；mp 92 °C 。
实施例E.53
2-(3-溴-苯基)-4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例A.40)(0.401 g， 1.4 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.366 g， 1.82 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.13g，23。/。)。 MS(ISP)409.2 [(M+H)+]。
实施例E.54
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85 g， 2.0 mmol)和获自商业的4-溴-咪哇(0.44 g， 3.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.83 g， 78%)。 MS(ISP)535.0 [(M+H)+；mpl59。C。
实施例E.55
2画(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基j-6-三氟甲基画
嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85 g， 2.0 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44 g， 2.19 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.97 g， 80%)。 MS(EI)544.1 [(M)+I; mpl22。C。
实施例E.56
2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙^J0-4-三氟曱基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85 g， 2.0 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(0.35 g， 2.22 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.71 g， 70%)。 MS(EI)501.(M)+]; mpl38。C。
实施例E.57
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.42)(0.65 g, 2.0 mmo l)和获自商业的4-溴-咪唑(0.44 g， 3.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.64g，730/。)。 MS(ISP)439.1 [(M+H)+； mp 158.5。C。
实施例E.58
2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.42)(0.65 g， 2.0 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44 g， 2.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.43 g， 48%)。 MS(EI)448.0 [(M)+；mp 102.5。C。
实施例E.592-(2-氣-p比咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVb ，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.42)(0.65 g， 2.0 mmol)和获自商业的2-氯-吡梵-4-硼酸(0.35 g， 2.22 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.59 g， 73%)。 MS(ISP)404.0 [(M+H)+I; mpl47。C。
实施例E.60
2-(4-溴-2-甲基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa,采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.65 g， 2.0 mmol)和获自商业的4-溴-2陽甲基画咪唑(0.48 g， 3.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.73 g， 81%)。 MS(ISP)451.0 [(M+H)+]; mpl74。C。
实施例E.61
2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3,4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4 g， 1.46 mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.32 g， 2.18 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0,33g,59。/0)。 MS(ISP)385.0 [(M+H)+；mp 219.5。C。
实施例E.62 2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.38 g， 1.89 mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.23 g， 40%)。 MS(ISP)394.9 [(M+H)+]; mp 132.5。C。
实施例E.63
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧啶
才艮据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4 g, 1.46 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(0.3 g， 1.9 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.15g，29。/。)。 MS(ISP)350.2 [(M+H)+]; mp 155°C。实施例E.64
2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.12)(0.4 g， 1.47 mmol)和获自商业的4画溴誦2画甲基陽咪唑(0.35 g， 2.17 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.41 g， 70%)。 MS(ISP)399.0 [(M+H)+；mpl80。C。
实施例E.65
2-(3-氯-[l,2，4三唑-l-基)画4画甲基-6-(4國三氟甲基画苯基)曙嘧啶根据通用方法IVa,采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.12)(0.4 g， 1.47 mmol)和获自商业的3-氯-lH-[l，2，4三唑(0.22 g， 2.17 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.36 g， 72%)。 MS(ISP)340.0 [(M+H)+；mpl37.5。C。
实施例E.66
2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-异丙基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.43)(0.4 g， 1.33 mmol)和获自商业的4-渙-咪唑(0.29 g， 2.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.5 g， 91%)。 MS(ISP)413.1 [(M+H)+； mp 185°C。
实施例E.67
2-(4-碘-5-甲基-咪唑-l-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.33 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-碘-5-甲基-咪唑(0.25 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.43 g， 85%)。 MS(ISP)498.8 [(M+H)+]; mp202。C。
实施例E.68
2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧淀(实施例A.2)(1.31 g， 4.0 mmol)和获自商业的4-碟-咪唑(0.85 g， 4.4 mmol)制备该目标化合物。获得粉红色固体(1.88 g, 97%)。 MS(ISP)485.3 [(M+H)+；mp 194 °C。
实施例E.69 4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-曱基-嗜咬
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(1.67 g， 7.0 mmol)和获自商业的4-碟-咪唑(2.04 g， 10.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(1.97g，71。/。)。 MS(ISP)397.1 [(M+H)+；mp 184 。C。
实施例E.70
4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(1.76 g， 6.0 mmol)和获自商业的4-碟-咪唑(1.28 g， 6.6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色产物(2.59 g， 96%)。 MS(ISP)451.0 [(M+H)+]; mp 258 。C。
实施例E.71
2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯^>嘧咬(实施例A.12)(2.34 g, 8.58 mmol)和获自商业的4-碟-味峻(2.50 g， 12.9 mmo l)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.67g，72Vo)。 MS(ISP)431.1 [(M+H)+； mp 167。C。
实施例E.72
4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.44)(3.12 g， 10.6 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.27 g， 11.7 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(4.0 g， 83%)。 MS(ISP)451.0(M+H)+；mp 202 。C。
实施例E.73
2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基画嘧啶(实施例A.38)(2.04 g， 6.0 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28 g, 6.6mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(2.83 g， 95%)。 MS(ISP)499.3 [(M+H)+；mpl90。C。
实施例E.74
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.7)(1.97 g， 6.0 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28 g， 6.6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(2.67g，920/。)。 MS(ISP)485.1 [(M+H)+；mp 223 。C。
实施例E.75
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(3.83 g, 14.0 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(4.07 g， 21.0 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(1.41 g， 24%)。 MS(ISP)431.0 [(M+H)+]; mp 224.5 。C。
实施例E.76
4一(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例A.47)(3.5 g， 13.8 mmol)和获自商业的4-捵-咪唑(2.95 g， 15.2 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(2.67g，92。/。)。 MS(ISP)485.1 [(M+H)+； mp 223 。C。
实施例E,77
2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶
根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例A.47)(3.84 g， 15.2 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(3.2 g， 15.9 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.87g，51。/。)。 MS(ISP)375.(M+H)+； mpl08。C。
实施例E.78
4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-硪-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.46)(1.50 g， 5.1 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.48 g， 7.63 mmol)制备该目标化合物。获得淺红色固体(2,23 g, 97%)。 MS(ISP)452.9 [(M+H)+]; mp 206 °C。
实施例E.79
4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.5 g， 5.4 mmol)和获自商业的4-珙-咪唑(1.58 g， 8.15 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.23 g, 95%)。MS(ISP)435.0 [(M+H)+；mp 235°C。
实施例E.80
2画(4-溴-噻唑-2画基)-6曙甲基-4曙(4-三氟曱基画苯基)誦吡啶根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例A.31)(4.0 g， 9.36 mmol)和获自商业的2，4-二溴-噻唑(2.53 g， 10.41 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(1.22 g, 31%)。 MS(ISP)399.1 [(M+H)+和401.1 [(M+2+H)+。
实施例E.81
2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-笨基)-p比咬根据通用方法IVb，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.26)(65%)、 2-碘-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 A.49)(35%)(5.5 g， 4.62 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.02 g， 5.1 mmol) 的混合物制备该目标化合物。获得白色固体(1.43 g， 69%)。 MS(ISP)446.0 [(M+H)+和448 [(M+2+H)+]。
实施例E.82 2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-吡咬(实施例 A.50)(9 g，约35%纯度，约8.2 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.80 g， 9 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.7 g， 50%)。 MS(ISP)412.0 [(M+H)+]， 414.1 [(M+2+H)+和416.1 [(M+4+H)+]。
实施例E.83
2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡淀(实施例A,31)(10.89 g， 30 mmol)和获自商业的2，4-二氯嘧啶(4.47 g， 30 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(7.2 g， 68%)。 MS(ISP)350.2 [(M+H)+和352 [(M+2+H)+。
实施例E.84
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-吡啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.51)(3.5 g， 12.8 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.99 g， 15.4 mmol)制备该目标化合物。获得浅灰色固体(0.90 g， 16%)。 MS(ISP)430.0 [(M+H)+j， 432.1 [(M+2+H)+和434.0 [(M+4+H)+]。
实施例E.85 2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.52)(5.5 g，约60%纯度，约9 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.82 g, 9.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.3 g， 36%)。 MS(ISP)391.9 [(M+H)+，394.0 [(M+2+H)+，396.0 [(M+4+H)+和398.0 [(M+6+H)+。
实施例E.86
2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVb，采用2-硪-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(1.00 g， 2.75 mmol)和获自商业的5-溴塞吩-2-硼酸(0.570 g， 2.75 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.480 g， 43%)。 MS(ISP)398.0 [(M+H)+]和400.0(M+2+H)+]。
实施例E.87
2-(5-溴-瘗吩-2-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡咬(实施例 A.52)(1.0 g,约80%纯度，约2.75 mmol)和获自商业的5-溴噻吩-2-硼酸 (0.568 g， 2.75 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.480 g， 46%)。 MS(ISP)397.9 [(M+H)+，400.0(M+2+H)+，402.(M+4+H门和404.2 [(M+6+H)+。实施例E.88
2-(4-溴-噻吩-2-基)-6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬根据通用方法IVc方案b，采用2-硪-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例A.31)(4.0 g， 9.36 mmol)和获自商业的2，4-二溴漆吩(2.518 g， 10.41 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.12 g， 54%)。 MS(ISP)398.0 [(M+H)+和400.0 [(M+2+H)+。
实施例E.89
2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据通用方法IVb，采用4-(3,4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.54)(2.1 g，约62%纯度，约3.45 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.693 g， 3.45 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(l.O g， 71%)。 MS(ISP)406.2 [(M+H)+1和408.(M+2+H)+。
实施例E.90
2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-笨基)-p比咬
根据通用方法Iba，采用三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 -2-基酯(实施例A.55)(1.6 g， 4.15 mmol)和获自商业的3-溴苯硼酸(0.751 g， 3.74 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(1.39 g， 85%)。 MS(ISP)392.0 [(M+H)+和394.1 [(M+2+H)+。
实施例E.91
4-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基-2-(3-溴-苯基)-6-甲基-吡啶根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸4-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡咬-2-基酯(实施例A.56)(1.1 g, 3.04 mmol)和获自商业的3-溴苯硼酸(0.6U g， 3.04 mmol)制备该目标化合物。获得无色胶状物(0.44 g， 39%)。 MS(ISP)368.0 [(M+H)+]和370.0 [(M+2+H)+。
实施例E.92
2-(3-氯-l，2，4三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVa,采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.17)(1.628 g， 5.0 mmol)和获自商业的3-氯-lH-(l，2，4)三唑(0.776 g， 7 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.651 g， 84%)。 MS(ISP)393.1[(M+H)+和395 [(M+2+H)+I。
实施例E.93
2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法IVa，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例A.26)(2.0 g， 6.14 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.31 g， 6.75 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(l.卯g，82。/。)。 MS(ISP)484.1 [(M+H)+]。
实施例E.94 2，-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶
根据通用方法IVb,采用2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.58)(5.45 g， 15 mmol)和获自商业的2-氯吡咬硼酸(2.48 g， 15.75 mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(3.82 g， 73%)。 MS(ISP)349.2 [(M+H)+
和351 [(M+2+H)+。
实施例E.95 2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-吡啶
根据通用方法IVa,采用2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶(实施例 A.22)(0.94 g， 3.0 mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.71 g， 3.3 mmol)制备该目标化合物。获得黄色胶状物(0.2138，18%)。 MS(ISP)396.0 [(M+H)+。
实施例E.96
6'-溴-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2，]联吡啶
根据TetraAW/wi丄e股^ 1996， J7(7"， 2537和通用方法IVc方案b, 采用2-碘-4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.58)(5.81 g， 16 mmol)、 n-BuLi/ZnBr2和获自商业的2，6-二溴吡啶(5.31 g, 22,4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.34 g， 37%)。 MS(ISP)393.0 [(M+H)+和395.0 [(M+2+H)+。
实施例E.97
2-氯-4-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜嘧啶根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.58)(2.55 g， 7.0 mmol)、 i-PrMgCl/ZnCl2和获自商业的2，4-二氯代嘧咬(1.08 g， 7.21 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.896 g，37%)。 MS(ISP)350.3 [(M+H门和352 [(M+2+H)+。
实施例E.98
2'-碘-4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'l联吡啶
根据制备琳f匕物的通用方法Ia至d，采用2'-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，联吡咬(实施例E.27)(0.403 g， 1,0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.436g,880/0)。 MS(ISP)495,(M+H)+j。
实施例E.99
2'-氯-4-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-曱基-[2，4'联吡啶根据通用方法IVb ，采用三氟-甲磺酸4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基酯(实施例A.59)(2.0 g， 5.0 mmol)和获自商业的2-氯吡咬硼酸(0.758 g， 5.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.50 g， 82%)。 MS(ISP)379.2 [(M+H)+和381 [(M+2+H)+。
实施例E.100
2-(6-溴-吡咬-2-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据Tetra/^t/AWi 1996， 37(75)， 2537和通用方法IVc方案b，
采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.4)(0.900 g， 2.15 mmol)、 n-BuLi/ZnBr2和获自商业的2，6-二溴吡啶(0,510 g， 2.15 mmol)制备该目标化合物。获得黄色油状物(0.658 g， 60%， 88%纯度)。MS(ISP)447.8 [(M+H)+]和450.0 [(M+2+H)+。
实施例E.101
2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶
根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.46)(1.50 g， 5.1 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.23 g， 6.12 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.23 g， 58%)。 MS(EI)416.0 [(M)+；mp 103 。C。
实施例E.102 2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.50 g， 5.42 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.31 g， 6.52 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.17g，54。/。)。 MS(EI)395.9， 397.9 [(M)+；
mp m。c。
实施例E.103
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.5 g， 5.42 mmol)和获自商业的2-氯-吡咬-4-硼酸(1.02 g， 6.48 mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.49 g， 26%) 。 MS(ISP)354.2 [(M+H)+；mpl38.5。C。
实施例E.104
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例A.46)(1.5 g， 5.09 mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.96 g， 6.1 mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.51 g， 27%)。 MS(ISP)372.0 [(M+H)+]; mpl51.5。C。
实施例E.105
2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧吱(实施例A.60)(1.50 g， 4.35 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.96 g， 4.78 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.23 g， 61%)。 MS(EI)466.0 [(M)+I; mpl09。C。
实施例E.106
2-(3-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2，4-二氯-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.61)(1.50 g， 4.58 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.01 g， 5.03 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.26 g， 61%)。 MS(EI)447.9 ,+]; mpl24.5。C。
实施例E.107
2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2画氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基画嘧咬(实施例A.61)(1.50 g， 4.35 mmol)和获自商业的2-氯-吡梵-4-硼酸(0.75 g, 4.8 mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.64 g， 35%)。 MS(ISP)422.0 [(M+H)+]; mpl46。C。
实施例E.108
2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVc，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱
基-嘧啶(实施例A.10)(0.99 g， 2.14 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固
体(0.35 g， 36%)。 MS(EI)447.1 [(M)+]; mpl45.5。C。
实施例E.109
2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例A.6)(1.79 g， 5.19 mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.15 g， 5.73 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.94 g， 39%)。 MS(EI)464.0， 466.0 [(M)+I; mplll。C。
实施例F.l
N-叔-丁基-5-(4,4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺
酰胺
于-78。C,向搅拌的获自商业的5-溴-N-叔-丁基-噻吩-2-磺酰胺(16,9 g， 56.7 mmol)和获自商业的硼酸三异丙基酯(39.4 g, 0.21 mol)的THF(500 mL) 溶液中滴加丁基锂(1.6 M的己烷液，131 mL， 0.21 mol)，滴加应保证温度不超过-65。C。将混合物于-78。C搅拌3h，随后于-20。C加入水(500 mL)。分层，水相用乙醚萃取(4 x 200 mL)，随后加入2N HC1(120 mL)。酸性水层用乙酸乙酯萃取(3 x 200 mL)，将合并的有机层干燥(MgS04)并蒸发得到浅棕色胶状物(12.3 g， 83%),将其溶于甲苯(400 mL)。加入频哪醇(16.6 g， 0.14 mol) 和对-甲苯磺酸(0.27 g， 1.41 mmol)，将反应混合物于回流下加热3 h并蒸发得到浅棕色油状物。加入己烷(50mL)，将混合物于室温下搅拌30min。过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到目标化合物，为灰白色固体(9,3g， 57%)。 MS(EI)345.2 [(M)+]; mpl27。C。
实施例F.23-氨磺酰基-苯硼酸
步骤1)于-78。C ， 3分钟内向搅拌的获自商业的3-溴苯硼酸曱基二乙醇胺酯(5 g， 17.6 mmol)的THF(150 mL)溶液中滴加n-BuLi(1.6 M的己烷液， 11.0 mL， 17.6 mmol)，将混合物于-78。C搅拌15 min，然后通入气体二氧化硫(约7.5 g， 117 mmol)，立即产生沉淀，内部温度升高至40°C。将混合物温热至室温，搅拌1 h。在氮气环境下通过过滤分离沉淀的亚磺酸锂，用 THF洗涤，在HV干燥得到白色固体(5.1 g，纯度95%， 100%收率)(根据 5/卯fg.C7^肌2005， "， 2305-2312)。
步骤2)将N-氯琥珀酰亚胺(1.015 g， 7.6 mmol)加至上述制备的3-(6-甲基-[1，3，6，2二氧杂氮杂硼杂环戊烷-2-基)-苯亚碌酸锂(2 g， 7.27 mmol)的 CH2C12(14 mL)悬浮液中，将混合物于室温下搅拌2 h。加入25%氬氧化铵溶液(1.09 mL， 14.5 mmol),将混合物于室温下再次搅拌2 h，然后完全蒸发得到目标化合物，为灰白色固体(1.38 g， 94%)(根据C7^附. 2005， "， 2305-2312)。 MS(ISP)200.4 [(M-H)]。
实施例F.3
3-氨磺酰基-吡咬-5-硼酸
步骤l)将3-溴吡咬-5-硼酸[CAS号.452972-09-71(10 g， 50 mmol)和N-曱基二乙醇胺(5.9 g， 50 mmol)在甲苯(50 mL)中的混合物于23。C搅拌24 h，然后完全蒸发，用庚烷研磨得到2-(5-溴-吡咬-3-基)-6-甲基-[l，3，6,2]二氧杂氮杂硼杂环戊烷(14,1 g， 100%),为灰白色固体。MS(ISP)285.0 [(M+H)+。
步骤2)于-78。C， 3分钟内向搅拌的上述2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-曱基画[1，3，6，2]二氧杂氮杂硼杂环戊烷(5 g， 17.6 mmol)的THF(150 mL)溶液中滴加n-BuLi(1.6M的己烷液，11.0 mL， 17.6 mmol)，将混合物于-78。C搅拌15 min，然后通入气体二氧化硫(约7.5g，117mmo1),立即产生沉淀，内部温度升高40。C。将混合物温热至室温，搅拌l h。在氮气环境下通过过滤分离沉淀的亚磺酸锂，用THF洗涤，在HV干燥得到白色固体(5.5 g，纯度 88%， 100%收率)(才艮据3/^/. OieOT. 2005， "， 2305-2312)。
步骤3)将N-氯琥珀酰亚胺(0.937 g， 7,01 mmol)加至上述制备的5-(6-甲基-[1，3，6，2二氧杂氮杂硼杂环戊烷-2-基)-吡咬-3-亚磺酸锂(2 g， 7.24 mmol)的CH2Cl2(14 mL)悬浮液中，将混合物于室温下搅拌2 h。加入25%氢氧化铵溶液(l.OO mL， 13.4 mmol),将混合物于室温下再次搅拌2 h，然后完全蒸发得到目标化合物，为灰白色固体(1.28 g, 88%)(根据Af^/. C7w附.2005， /J， 2305-2312)。 MS(ISP)201.4 [(M-H)。
实施例F.4 3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯硼酸
步骤1)3-溴-笨璜酸2，2-二甲基-丙基酯将获自商业的3-溴苯磺酰氯(10 g，39mmol)和2,2-二甲基-l-丙醇(5.18g，59mmol)冷却至IO'C,然后加入吡咬(6.3mL，78mmo1)，将混合物于23。C搅拌18 h。反应混合物用乙酸乙酯和柠檬酸(5%)萃取，乙酸乙酯层用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到3-溴-苯磺酸2,2-二甲基-丙基酯(11.48 g， 96%)，为灰白色固体，它无需进一步纯化可以直接^f吏用。
步骤2)于-78。C ，向上述制备的3-溴-M酸2，2-二甲基-丙基酯(9.83 g， 32 mmol)和硼酸三异丙基酯(13.4 mL， 58 mmol)的THF(45 mL)溶液中加入 n-BuLi(1.6 M的己烷液，20 mL， 32 mmol)，保持内部温度低于-65。C。于 -78。C继续搅拌lh,然后加入更多的n-BuLi(4.0 mL， 6,4 mmol)，于-78。C 继续挽掉30 min。将反应混合物采用1MH2SO4溶液(40mL)淬灭，将其快速温热(7K浴)至约20。C，挽掉10 min。采用EtOAc稀释，分层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为白色固体(9.00 g，103%)。 MS(ISN)271.4 [(M-H)。
实施例F.5
2-(2，5-二甲基-吡^l-基)-吡咬-4-硼酸
步骤1)4-溴-2-(2，5-二甲基-吡d基)-吡啶向获自商业的2-M-4-溴吡啶(3.254 g， 19 mmol)和乙酰甲基丙酮(2.5 mL， 21 mmol)的甲苯(40 mL) 溶液中加入对-甲笨璜酸单水合物(36 mg， 1 mol%)，回流1小时，然后安装迪安斯达克榻分水器，再回流1小时。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和饱和NaHC03溶液萃取3次，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁千燥，过滤并蒸发溶剂得到棕色液体，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷和乙酸乙酯得到4-溴-2-(2，5-二甲基-吡d基)-吡啶(2.30 g， 50%)，为黄色液体。MS(ISP)251,1 [(M+H门和253.0 [(M+2+H)+]。
步骤2)于-78。C,向上述制备的4-溴-2-(2，5-二曱基-吡d基)-吡啶(1.95 g， 7.77 mmol)和硼酸三异丙基酯(2.68 mL， 11.6 mmol)的THF(40 mL)溶液中加入n匿BuLi(1.6 M的己烷液，4.85 mL, 7.77 mmol)，保持内部温度寸氐于 -65°C。于-78。C继续搅拌1 h，然后加入更多的硼酸三异丙基酯(2.68 mL， 11.6 mmol)和n-BuLi(4.85mL， 7.77 mmol),于-78。C继续搅拌1 h。将反应混合物采用1MNaH2P04溶液淬灭，将其快速温热(水浴)至约20°C，搅拌 10min。采用EtOAc稀释，分层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为黄色泡沫状物(2.1g，100。/o，80。/o纯度)，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISN)215.3 [(M-H)-。
实施例F.6
N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡淀-2-基)-笨璜酰胺步骤1)3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-笨璜酰胺于卯。C、氩气环境下，将获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(5.142 g， 20 mmol)、获自商业的 2，6画二溴吡啶(14.2 g， 60 mmol)和Pd(PPh3)4(1.156 g， 5 mol。/。)在DME(80 ml) 和碳酸钠水溶液(l M, 40 ml, 40 mmol)中的混合物搅拌18 h。反应混合物采用水和乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。粗品产物经快速层析纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到3-(6-溴-吡咬-2-基)-N-叔-丁基-^t酰胺(6.60g，89。/。)，为黄色固体。MS(ISP)369.1 [(M+H)+和371.0 [(M+2+H)+I。
步骤2)将上述3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(4.6 g， 12 mmol)、六丁基二锡烷(9.9 ml， 19 mmol)和Pd(PPh3)4(144 mg， 1 mol。/o)在甲苯(135 ml)中的混合物于80。C搅拌18 h。蒸发溶剂，粗品产物直接经快速层析纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到目标化合物(1.66g，23。/。)，为黄色油状物。MS(ISP)580.7 [(M+H)+。
实施例F.7
6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-吡咬-2-甲脒乙酸盐
于23°C，向6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡咬-2-甲脒(实施例 C.7)(830 mg， 2.38 mmol)的乙酸(IO ml)混合物中加入乙酸酐(0.34 ml， 3.57mmol)，将混合物于23。C搅拌10 min，然后加入10%钯炭(84 mg, 0.79 mmol)，于23。C将混合物氬化(1 bar氢)24 h。过滤催化剂，用乙酸洗涤，蒸发溶剂得到目标化合物(1.38^148%，含有过量乙酸)，为浅黄色油状物，它无需进一步纯化可以直接使用(c/O 附附ww. 1996， 26(2"， 4351)。 MS(ISP)333.1 [(M+H)+。
实施例G，l
2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶于0。C，向搅拌的2-(4-殃-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)陽嘧咬(实施例E.68)(0.48 g， 1.0 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22 mL， 1.22 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15min,加入三丁基氯化锡(0.43 g， 1.33 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h，倒入饱和的氯化铵溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经珪胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.27 g， 42%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)649.2 [(M+H)+]。
实施例G.2
4-(4-氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-嘧啶于0°C，向搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.70)(0.45 g， 1.0 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22 mL， 1.22 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43 g， 1.33 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 16 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2 x 50 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.29 g， 47%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)615.3 [(M+H)+]。
实施例G.3
4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶于0°C，向搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.69)(0.40 g， 1.0 mmol)的THF(7 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22 mL， 1.22 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15min，加入三丁基氯化锡(0.43 g， 1.33 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL),干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.47 g， 84%),为浅黄色油状物。MS(ISP)561.2 [(M+H)+]。
实施例G.4
4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶于0°C，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-硤-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.75)(0.43 g， 1.0 mmol)的THF(7 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22 mL， 1.22 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43g，:L33mmo1)，将反应混合物于室温下搅拌5 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.55 g， 92%),为浅黄色油状物。MS(ISP)593.2 [(M+H)+。
实施例G.5
4-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶于0。C，向搅拌的2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 (实施例E.71)(0.43 g, 1.0 mmol)的THF(7 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22 mL， 1.22 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43 g， 1.33 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经>^快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.55 g， 93%),为浅黄色油状物。MS(ISP)595.3 [(M+H)+]。
实施例G.6
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
于0。C，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-嘧咬(实施例E.74)(1.46 g， 3.0 mmol)的THF(21 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，3.6 mL， 3.6 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌 15min,加入三丁基氯化锡(1.27 g， 3.9 mmol),将反应混合物于室温下搅拌 16 h，倒入饱和的氯化铵溶液(70 mL),用乙酸乙酯萃取(2xl00mL)。将合并的有机层釆用盐水洗涤(70mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物在氧化铝柱上经快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.47 g， 24%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)649.2 [(M+H)+]。
实施例G.7
4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶
于0°C，向搅拌的2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.73)(1.49 g， 3.0 mmol)的THF(21 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(lM的THF溶液,3.6 mL， 3.6 mmol)。将反应混合物于 0。C搅拌15min，加入三丁基氯化锡(1.27 g， 3.9 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16 h，倒入饱和的氯化铵溶液(70 mL)，用乙酸乙酯萃取 (2xl00mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(70mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物在氧化铝柱上经快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.33g，17。/。)，为浅棕色油状物。MS(ISP)663.3 [(M+H)+。
实施例G.8
4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶于0'C，向搅拌的4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.76)(1.03 g， 2.51 mmol)的THF(20 mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，3.05 mL， 3.05 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌 15min，加入三丁基氯化锡(1.14 g， 3.5 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 15 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物在氧化铝柱上经快速色镨进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(1.19 g, 83%)，为黄色油状物。MS(ISP)575.3 [(M+H)+。
实施例G.93-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基I-苯硼酸
于-WC,向2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 E.21)(4.00 g， 10.2 mmol)和硼酸三异丙基酯(2.23 g， 11.8 mmol)的THF(60 mL)溶液中加入n-BuLi(1.6 M的己烷液，6.50 mL， 10.4 mmol)，保持内部温度低于-65。C。于-78。C继续搅拌45 min，再次加入硼酸三异丙基酯(l.ll g， 5.9 mmol)和n-BuLi(1.6 M的己烷液，3.25 mL， 5.2 mmol)，于-78。C继续搅拌30 min。加入1M饱和的NaH2P04*2H20溶液，用固体氯化钠饱和，采用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂得到目标化合物，为黄色固体(4,39g，96。/。)。 MS(ISP)358.2 [(M+H)+；mp 140。C(dec.)。
实施例G.10
3- [4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯硼酸
于-78。C,向2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 E.90)(1.23 g， 3.13 mmol)的TBME(80 mL)溶液中加入n-BuLi(1.6 M的己烷液，3.2mL，5.0mmo1)，保持内部温度低于-60。C(约3 min)，于-78。C继续搅拌25 min，十夬速力口入硼酸三异丙基西旨(1.5 mL， 6.27 mmol)，寸吏得内部温度升高至-60。C，于-78。C继续搅拌20min。将混合物通过加入1M NaH2P04*2H20溶液淬灭，撤除冷浴，将混合物温热至0°C，于0。C搅拌 10 min。用EtOAc和盐7jc稀释，用EtOAc萃取3次，将合并的有机层经 Na;jS04干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为浅棕色泡沫状物(1.20 g， 70.5%,纯度65.8%)，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)358.2 [(M+H)+]。
实施例G.ll
2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶于0。C ，向2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例E.23)(4.83 g， 10 mmol)的THF(50 mL)溶液中快速加入 i-PrMgCWLiCl(l M的THF溶液，11 mL， 11 mmol)，将混合物于0。C搅拌 15 min。然后加入Bu3SnCl(3.25 mL， 12 mmol),撤除冷浴，将混合物于23°C 搅拌14 h。倒入饱和NH4C1溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其通过快速珪胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc 4:1洗脱得到黄色油状物(4.42 g， 62%,约90。/。pure)。 MS(ISP)647.3 [(M+H)+。
实施例G.12
2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶于0°C ，向2-(4-珙-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.93)(1.2 g， 2.48 mmol)的THF(15 mL)溶液中快速加入 i陽PrMgOLiCl(l M的THF溶液，3.0 mL， 3.0 mmol)，将混合物于0。C搅拌 15min。然后加入Bu3SnCl(0.94 mL， 3.48 mmol)，撤除冷浴，将混合物于 23。C搅拌48 h。倒入饱和NH4C1溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其经氧化铝(中性)柱色i普纯化，采用庚烷/二氯甲烷洗脱，得到黄色油状物(1.7 g， 106%，约卯％纯度)。MS(ISP)648.3 [(M+H)+。
实施例G.13
4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶于0°C，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.78)(0.9 g， 2.0 mmol)的THF(14 ml)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，2.44 ml， 2.44 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.87 g， 2.67 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 16 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30 ml)，用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.42 g， 34%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)616.9 [(M+H)+。
实施例G.14
4-(4-氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶于0。C ，向搅拌的4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.79)(0.87 g， 2.0 mmol)的THF(14 ml)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，2.44 ml， 2.44 mmol)。将反应混合物于0。C搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.87 g， 2.67 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色"i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.69 g， 58%),为浅黄色油状物。MS(ISP)598,7 [(M+H)+]。
实施例H.l
2- 氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺
于0。C(水水浴)，向搅拌的获自商业的叔-丁胺(5.03 g， 68,8 mmol)的饱和的NaHC03溶液(35 mL)和乙酸乙酯(17 mL)溶液中加入2-氯-噻唑-5-磺酰氯溶液[CAS号.88917-11-7(5.0 g， 22.9 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2h，加入乙酸乙酯(50mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取(50mL)。合并的有机层用2N HC1溶液(40 mL)和盐水(40 mL)洗涤，干燥(MgS04) 并蒸发得到目标化合物(4.9g，84。/0)，为黄色固体。MS(ISN)253.1 [(M-H)-， mp 75。C。
实施例H.2
5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-酰胺
于0°C，向获自商业的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(478 mg， 5 mmol)和 Et3N(0.75 mL， 5 mmol)的THF(50 mL)溶液中分次滴加5-溴-吡咬-3-磺酰氯 [CAS号.65001-21-0根据丄Org. C7^附.1989， 5"2),389)(1.28 g， 5 mmol), 将混合物于23°C搅拌1 h。通过采用5%柠檬酸中和处理反应物，用EtOAc 萃取，用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅棕色固体，将其用庚烷/乙醚研磨纯化得到目标化合物，为白色固体(1.25 g,82%)。 MS(ISP)309.2 [(M+H)+，311.1 [(M+2+H)+I; mpll2。C。
实施例H.3
3- 溴-N-甲氧基-^t酰胺
于0°C，向获自商业的甲氧基胺盐酸盐(1.96 g， 23.4 mmol)和2 M Na2C03溶液(20 mL， 40 mmol)的THF(100 mL)溶液中分次滴加获自商业的3-溴苯磺酰氯(2.5 g， 9.8 mmol)，将混合物于23。C搅拌18 h。将反应物用 7K稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅棕色固体，将其与1M NaOH(10 mL)的二氧六环(10 mL)溶液回流30 min 以裂解二磺酰基化的产物。冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到浅棕色固体，将其用庚
烷/乙醚研磨纯化得到目标化合物，为浅黄色固体(1.30 g， 50%)。 MS(ISN)264.0 [(M-H)和266.0 [(M+2-H)。
实施例H.4 3-溴-N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-^t酰胺
于5°C ，向获自商业的2-氨基-2-曱基-1-丙醇(8.91 g， 100 mmol)的二氧六环(20 mL)溶液中加入获自商业的3-溴苯磺酰氯(2.88 mL， 20 mmol)，将混合物于23°。剧烈搅拌1 h。倒入1N HC1，用EtOAc稀释，分离各相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为白色固体(5.47 g， 89%)。 MS(ISN)306.1 [(M-H)和308.2 [(M+2-H)]; mp 138。C。
实施例H.5
2- 氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺
于0。C(冰浴)，向搅拌的获自商业的叔-丁胺(3.76 mL， 35.5 mmol)的饱和的NaHC03溶液(30 mL)和乙酸乙酯(50 mL)溶液中加入获自商业的2-氯 -4國甲基-噻唑-5-磺酰氯[CAS号.292138-59-1(5.0 g， 21.5 mmol)溶液。将反应混合物于室温下搅拌16h，随后加入乙酸乙酯(50mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取(50 mL)。将合并的有机层用2N HC1溶液(40 mL)和盐水(40 mL)洗涤，干燥(MgS04)并蒸发得到目标化合物(4.57 g， 79%),为黄色固体。 MS(ISN)267.3 [(M-H)-]。
实施例1.1
3- {4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.6)(1.0 g， 2.5 mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯硼酸(实施例F.4)(1.09 g, 4.0 mmol)制备3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-^^酸2，2-二甲基-丙基酯。获得灰白色固体(1.28 g， 86%)。 MS(ISP)595.7 [(M+H)+]; mp 168.5°C。
2) 将搅拌的3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶-2-基卜^Mt酸2，2-二甲基-丙基酯(1.27 g， 2.13 mmol)、 37%HC1(12.5 ml)和二氧六环(12.5 ml)混合物于回流下加热19 h，蒸发至干。向粗品产物中加入乙醚(50 ml),将混合物于室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物并干燥得到3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酸盐酸盐，为白色固体(1.08g，900/。)。 MS(ISN)524.0 [(M-H)；mp 407。C(dec.)。
3)将搅拌的3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡咬-2-基}-^^酸盐酸盐(0.14 g， 0.25 mmol)、亚硫酰氯(2 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)于回流下加热2 h并蒸发至干，得到目标化合物，为浅黄色固体 (0.145， 100%)它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)543.1 [(M)+；mp
m。c。
实施例1.2
3-[6'-甲基-4，-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基-^t酰氯于23。C，向3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2']联吡咬-6-基-辆酸 (实施例345)(2.0 g， 4.25 mmol)的DMF(20 mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(1.54 mL， 21.25 mmol)，将混合物于23。C搅拌2 h，然后再次加入SOCl2(1.54 mL， 21.25 mmol)，将混合物于23。C搅拌1 h。用EtOAc稀释，倒入冰冷的半饱和的NaHC03溶液中，分离各相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为灰白色固体(2.0&98%)，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)489.2 [(M+H)+和491.1 [(M+2+H)+。
实施例1.3
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰氯
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(1.35 g， 3.02 mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯硼酸(实施例F.4)(1.31 g， 4.81 mmol)制备3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸2，2-二甲基-丙基酯。获得白色固体(1.43 g， 80%)。 MS(ISP)594.6 [(M+H)+；mpl57。C。
2) 将搅拌的3'-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸2，2-二甲基-丙基酯(1.42 g， 2.39 mmol)、2M丙醇钠溶液(3 ml， 6 mmol)、 2-(二乙基^J0-乙石克醇(0.37 g， 2.75 mmol)和二氧六环(15 ml)的混合物于回流下加热24 h并蒸发。加入水(40 ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2x50 ml)。合并的有机层用水洗涤(50 ml)。合并水层，用2NHC1酸化，用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。合并后两个有机层，用盐水洗涤(50ml)，千燥(MgS04)并蒸发得到粗品3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基l-联苯基-3-磺酸，为棕色固体(0.91 g, 51%)。加入亚硫酰氯(20 ml)和DMF(4滴)，将混合物于回流下加热搅拌4 h，蒸发并经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为浅棕色固体(0.43g，33。/。)。 MS(ISP)542.2 [(M)+；mp 176。C。
本发明式I化合物的实施例实施例1
4-(4-氯-苯基)-2-咪唑-l-基-6-三氟曱基-嘧啶
根据通用方法rVa,采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.15 g， 0.5 mmol)和获自商业的咪唑(0.034 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.063g，390/0)。 MS(EI)324.1 [(M)+；mpl75。C。
实施例2
3画{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[1，2，41喁二唑-5-基}-辆酰
胺
根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲脒 (实施例C，1)(0.16 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-氨磺酰基-苯甲酸(0.1 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.l g， 43%)。 MS(ISP)482.1 [(M+H)+1; mp273。C。
实施例3
2-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例A.2)(0.16 g， 0.5 mmol)和获自商业的咪唑(0.034 g, 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.07g，39。/Q)。 MS(EI)358.0[(M)+；mpl62。C。
实施例4
2-吡tl-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬
根据通用方法IVa ，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬(实施例A.2)((U6 g， 0.5 mmol)和获自商业的吡咯(0.067 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.04 g， 22%)。 MS(EI)357.0 [(M)+]; mp 120.5°C。
实施例5
2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实
施例A.2)(0.16 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-(lH-咪唑-4-基)-吡啶[CAS号.
51746-85-11(0.073 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(O.ll g，
49%)。 MS(ISP)436.1 [(M)+；mp200.5。C。
实施例6
4-(4-氯-苯基)-2-吡^l-基-6-三氟甲基-嘧啶
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A,1)(0.15 g， 0.5 mmoI)和获自商业的吡1^(0.067 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.12g，74。/。)。 MS(EI)323.(M)+]; mpl28.5。C。
实施例7
4- (4-氯-苯基)-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例
A.1)(0.15 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-(lH-咪唑-4-基)-吡啶[CAS号. 51746-85-1](0.073 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.09 g， 45%)。 MS(EI)401.1 [(M)+；mp228。C。
实施例8
4_{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-[1,2，41喁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺
根据通用方法V，采用2-M-N-羟基-吡咬-4-甲脒(实施例C.5)(0.11 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.1)(0.15 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.018 g， 9%)。 MS(ISP)419.0 [(M+H)+；mp 223.5 。C。
实施例9
5- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-[1，2，4喁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15 g， 1.0 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-曱酸(实施例D.1)((U5 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.05 g， 24%)。 MS(ISP)419.0 [(M+H)+；mp211。C。
实施例10
3- {3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4喁二唑-5-基}画苯磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-曱脒(实施例C.2)(0,176 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-氨磺酰基-苯甲酸 (0.1 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(O.ll g， 42%)。 MS(ISN)514.1 [(M-H)；mp205。C。
实施例11
5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基Hl，2，4j喷、二唑-3-基卜吡咬-2-基胺
根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15 g， 1.0 mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-甲酸(实施例D.2)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.13 g， 24%)。 MS(ISP)453.1 [(M+H)+；mp218.5。C。
实施例12
4- {5-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-[1，2,4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法V，采用2-M-N-羟基-吡咬-4-甲脒(实施例C.5)(0.11 g， 0.75 mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)_6-三氟曱基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.2)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.13 g， 57%)。 MS(ISP)453.1 [(M+H)+；mp223.5。C。
实施例13
5- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧淀-2-基-111-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.l)(0.44 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.031g，7。/0)。 MS(ISP)451.0 [(M+H)+；mp286。C。
5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺盐酸盐(l:2)
采用MeOH-HCl和乙醚处理所逸喊制备该盐。获得浅黄色固体。mp 305 。C。
实施例14
5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基l-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.2)(0.40 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.095g，230/。)。 MS(ISP)417.3 [(M+H)+]; mp254。C。
5_{1_[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺
盐酸盐(1:2)
采用MeOH-HCl和乙醚处理所逸喊制备该盐。获得为白色固体。mp 314。C。
实施例15
4-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4喁二唑-3-基}-苯磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16 g， 0.75 mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2画曱酸(实施例D.2)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.026 g， 10%)。 MS(ISN)514.2 [(M画H)]; mp302'C。
实施例16
3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-1，2，4喁二唑_3-基}-
根据通用方法V,采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 卯00-88-71(0.16 g， 0.75 mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.2)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.099 g， 38%)。 MS(ISN)514.1 [(M-H)；mp204。C。
实施例17
4- {5-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[l，2，4j噁二唑-3-基卜辆酰
胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-21(0.16 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.1)(0.15 g, 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.038 g， 16%)。 MS(ISN)480.1 [(M-H)]; mp289.5。C。
实施例18
3-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基卜[1，2，4噍二唑-3-基}-苯磺酰
胺
根据通用方法V,采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 卯00-88-7(0.16 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.1)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0，18 g， 75%)。 MS(ISN)480.1 [(M画H)-；mp231。C。
实施例19
5- (l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-吡唑-4-基)-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.11)(0.44 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#J^-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22 g, 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.027g，6。/。)。 MS(ISP)451.1 [(M+H)+；mp206。C。
实施例20
5-{5-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺
根据通用方法V,采用2-M-N-羟基-嘧咬-5-甲脒(实施例C.4)(0.115 g， 0.75 mmol)和4_(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-!2-甲酸(实施例 D.2)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.14 g， 62%)。MS(EI)453.1 [(M)+]; mp216。C。
实施例21
5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-5-基}-p比咬-2-基胺
根据通用方法V,采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-甲脒(实施例C.2)(0.176 g， 0.5 mmol)和获自商业的6-iJ^-烟酸(0.07 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.055 g， 24%)。 MS(ISP)453.1 [(M+H)+]; mp205。C。
实施例22
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟曱基-嘧咬-2-甲脒 (实施例C.1)(0.16 g， 0.5 mmol)和获自商业的6-#^-烟酸(0.07 g， 0.5 mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.059 g， 28%)。 MS(ISP)418.9 [(M+H)+]; mpl91。C。
实施例23
5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-[1，2，4噁二唑-5-基}-蓉喻-2-碌酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-甲脒(实施例C.2)(0.176 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨磺酰基-噻吩-5-甲酸[CAS号.7353-87-9](0.104 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.12g， 460/0)。 MS(ISN)520.1 [(M-H)；mp258.5。C。
实施例24
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[1，2,4「悉二唑-5-基}-噻吩画2画磺酰胺
根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲脒 (实施例C.1)(0.16 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨磺酰基-瘗吩-5-曱酸[CAS 号.7353-87-9(104 mg， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体 (0.085 g， 35%)。 MS(ISN)486.1 [(M-H)]; mp236.5。C。实施例25
4- (4-氯-苯基)-2-(4-吡咬-4-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例
A.1)(0.15 g， 0.5 mmol)和4-(lH-咪唑-4-基)-吡咬CAS号.51746-87國3(0.073 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.15 g， 76%)。 MS(ISP)402.3 [(M+H)+]; mp 269 。C 。
实施例26
5- {3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-
嘧咬(实施例E.3)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.124 g， 54%)。 MS(ISP)461.1 [(M+H)+；mp 205。C。
实施例27
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.21 g, 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.14 g， 66%)。 MS(ISP)427.0 [(M+H)+；mp 171。C 。
实施例28
4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-4-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法V，采用获自商业的N-羟基-4-吡啶曱脒[CAS号. 1594-57-6(0.103 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.1)(0.15 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.088 g， 44%)。 MS(ISP)404.1 [(M+H)+；mpl87.5。C。
实施例29
4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡淀-3-基-[l，2，4噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法V，采用可用的N-羟基-3-吡啶甲脒[CAS号. 1594-58-7(0.103 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-曱酸(实施例D.1)(0.15 g, 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.092 g，46%)。 MS(ISP)404.(M+H)十；mpl68.5。C。
实施例30
4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-[2，3，]联吡咬-6，-基胺根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.5)(0.185 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4,5，5-四甲基 -1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.18 g, 85%)。 MS(ISP)428.0 [(M+H)+]; mp 227°C 。
实施例31
4- [4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-[2，3'I联吡啶-6'-基胺根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-
苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.202 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.18 g， 80%)。MS(ISP)462.0 [(M+H)+；mp 226。C。
实施例32
5- {1-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基I-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-二氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.7)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.64 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.031g，7。/Q)。 MS(ISP)433.3 [(M+H)+；mp253.5。C。
5-{1-[4-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺盐酸盐(1:2)
采用MeOH-HCl和乙醚处理所逸喊制备该盐。获得灰白色固体。mp 298.5°C。
实施例33
2-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.08 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.154 g， 69%)。 MS(ISP)446.3[(M+H)+]; mpl94。C。
实施例34
4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶根据通用方法VI，釆用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-吡吱硼酸(0.08 g， 0.65 mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.12 g， 57%)。 MS(ISP)412.3 [(M+H)+]; mpl62。C。
实施例35
4- {5-[4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基1-[1，2，4喁二唑-3-基}-
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-21(0.16 g， 0.75 mmol)和6-二氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸(实施例D.3)(0.16 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.096 g， 39%)。 MS(ISP)498.3 [(M+H)+]; mp307。C。
实施例36
5- {5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15 g， 1.0 mmol)和6-二氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸(实施例DJ)(0.16 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.066 g， 30%)。 MS(ISP)435.1 [(M+H)+；mp219。C。
实施例37
2-吡咬-3-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.2)(0.33 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.184 g， 1.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.03g，8。/。)。 MS(ISP)370.1 [(M+H)+； mp 134。C。
实施例38
4-二氟甲基-2-吡咬-4-基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬根据通用方法IVb,采用2-氯-4-(4-二氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.5)(0.31 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-吡咬硼酸(0.184 g， 1.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.086 g， 24%)。 MS(ISP)352.3 [(M+H)+； mp 132.5°C。
实施例39
2- 吡咬-4-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.2)(0.33 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-吡咬硼酸(0.184 g， 1.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.034g，9。/0)。 MS(ISP)370.0 [(M+H)+； mp 153.5。C。
实施例40
3— {5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜[1，2，4]喁二唑-3-基}-笨璜酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯曱脒[CAS号. 9000-88-7(0.16 g， 0.75 mmol)和6-二氟曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2画甲酸(实施例D.3)(0.16 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.12 g， 49%)。 MS(ISP)498.3 [(M+H)+；mp217.5。C。
实施例41
5- {3- [4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.8)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.035 g， 16%)。 MS(ISP)443.3 [(M+H)+；mp 191。C。
实施例42
2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧
啶
根据通用方法IVc，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.3)(0.45 g， 1.0 mmol)和2，6-二甲基-4-碘-吡啶[CAS号. 22282-67-3(0.23 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.057 g，12%)。 MS(ISP)474.2 [(M+H)十；mpl59。C。
实施例43
5-{1-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.12)(0.14 g， 0.4 mmol)和获自商业的2画氨基-5-(4,4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.088 g， 0.4 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.045g，31。/。)。 MS(ISP)363.1 [(M+H)+；mp206-208。C。
实施例44
4- (4画氯國苯基)-6誦甲基-2-(4画吡咬國3-基-咪唑-l醫基)曙嘧啶根据通用方法VI,采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
(实施例E.12)(0.14 g， 0.4 mmol)和获自商业的3-吡^^-硼酸(0.049 g， 0.4 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.027 g， 19%)。 MS(ISN)346.1 [(M-H)；mpl79-181。C。
实施例45
5- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶
(实施例E.12)(0.28 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.04 g， 13%)。 MS(ISP)364.0 [(M+H)+；mp 264画266。C 。
实施例46
5-(l-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基
胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.08 g， 26%)。 MS(ISP)397.3 [(M+H)+；mp 230-232。C。
实施例47
5-(l-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-嘧咬-2-基
胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4,4，5,5國四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧咬(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.093 g， 29%)。 MS(ISP)398.0 [(M+H)+]; mp 267-269°C。
实施例48
4- 甲基-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯
基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31 g， 0.8 mmol)和获自商业的3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.16 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.012 g， 4%)。 MS(ISP)382.3 [(M+H)+；mp 208-210。C 。
实施例49
5- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧
咬(实施例E.14)(0.30 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4,5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.08g，26。/。)。 MS(ISP)389.3 [(M+H)+；mp220-222。C。
实施例50
4- (4-氯-苯基)-6-环丙基-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-嘧淀根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧
咬(实施例E.14)((U5 g， 0.4 mmol)和获自商业的3-(4,4,5，5画四甲基画l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.08 g， 0.4 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.015g，100/0)。 MS(ISP)374.0 [(M+H)+；mp 180-182。C。
实施例51
5- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧
啶(实施例E.14)(0.30 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.093g，37。/。)。 MS(ISP)3卯.3 [(M+H)+；mp238画240。C。
实施例525-{1-[4-(4-氯-苯基)-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(4-氯-苯基)-嘧啶(实施例 E.15)(0.27 g， 0.8 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18 g， 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.083 g， 30%)。 MS(ISP)349.3 [(M+H)+I; mp 188-190。C。
实施例53
5-(l-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-硤-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.16)(0.卯g， 1.86 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.491 g， 2.23 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.2卯g，34。/。)。 MS(ISP)451.1 [(M+H)+；mp262。C。
实施例54
5-(l-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-
基胺
根据通用方法VI，采用2-环丙基-6-(4-碘-咪唑-l-基)-4-(4-三氟甲基國苯基)-吡啶(实施例E.17)(1.0 g， 2.2 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.628 g， 2.85 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.180 g， 46%)。 MS(ISP)422.2 [(M+H)+；mp 233-235 。C。
实施例55
2-咪唑-l-基-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
在实施例E.18的制备中，目标化合物作为副产物获得。获得白色固体 (0.08 g， 21%)。 MS(ISP)304.1 [(M+H)+；mpl58-160。C。
实施例56
5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-氯-苯基)-6-(4-硪-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡咬(实施例E.19)(1.35 g， 3.0 mmol)和获自商业的2-^-5-(4，4，5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.792 g， 3.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.750 g, 60%) 。 MS(ISP)416.3 [(M+H门和418 [(M+2+H)+；mp 196。C(dec.)。
5-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡咬-2-基HH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺盐酸盐(1:2)
采用MeOH-HCl和乙醚处理所述碱制备该盐。为白色固体。mp >255°C。
实施例57
2-(4-氯-苯基)-6-(4_吡咬-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡咬根据通用方法VI，采用2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基画吡啶(实施例E.19)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.32 g， 2.6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.Oll g， 3%)。 MS(ISP)401.2 [(M+H)+和403 [(M+2+H)+。
实施例58
5-(l-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡淀-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基
胺
根据通用方法VI，采用2-(4-殃-咪唑-l-基)-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.18)(0.33 g， 0.77 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.203 g， 0.92 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(O.IOO g， 33%)。 MS(ISP)396.1 [(M+H)+；mp 224-226 。C。
实施例59
2-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.20)(0.525 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.16 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.083 g， 19%)。 MS(ISP)445.2 [(M+H)+；mpl64-166。C。
实施例60
5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.20)(0.525 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.286 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g，220/0)。 MS(ISP)460.2 [(M+H)+；mpl70画172。C。
实施例61
2-甲基-6-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.21)(0.392 g， 1.00 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.122 g, 0.99 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080 g， 27%)。 MS(ISP)391.1 [(M+H)+1; mp89-106°C。
实施例62
5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.21)(0.300 g， 0.77 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.219 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得白色泡沫状物(0.15 g， 48%)。 MS(ISP)406.2 [(M+H)+；mp 68-90。C。
实施例63
2-环丙基-6-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.22)(0.392 g， 0.72 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.115 g， 0.93 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120 g， 40%)。 MS(ISP)417.3 [(M+H)+]; mp 100-104。C。
实施例64
5-{3-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬(实施例E.22)(0.30 g， 0.55 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.219 g， 0.94 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.250 g， 80%)。 MS(ISP)432.3 [(M+H)+]; mp 130-135。C。
实施例655-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基画苯基)-吡咬(实施例E.23)(0.525 g， 1.09 mmol)和获自商业的2-氨基 -5隱(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.286 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.148g，33。/。)。 MS(ISP)450.2 [(M+H)+]; mp 245-247 。C。
实施例66
5- (l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-嘧啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.525 g， 1.09 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.287 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.100g，24。/。)。 MS(ISP)451.1 [(M)+；mp >250。C。
实施例67
6- 甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，3，;5'，3"]三联吡吱-6"-基胺根据通用方法VI，采用5'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'联吡啶
(实施例E.24)(0.15 g， 0.38 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.092 g, 0.42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.085 g， 54%)。 MS(ISP)407.2 [(M+H)+；mp 161-177。C。
实施例68
5- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，联吡咬-5'-基I-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用5，-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，3'联吡啶
(实施例E.24)(0.15 g， 0.38 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.093 g， 0.42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.035g，220/。)。 MS(ISP)408.3 [(M+H)+；mp 248-252。C。
实施例69
6- 环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，;5',3"三联吡咬-6"-基胺根据通用方法VI，采用5'-溴-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3']联吡咬(实施例E.25)(0.15 g， 0.36 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.087 g， 0.40 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080g，51。/0)。 MS(ISP)433.3 [(M+H)+；mp207画209。C。
实施例70
5- {3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡
咬(实施例E.21)(0.150 g， 0.39 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧咬(0.093 g， 0.42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g，640/。)。 MS(ISP)407.(M+H)+]; mp215-217。C。
实施例71
6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6，，3"]三联吡吱-6"-基胺根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶
(实施例E.26)(0.150 g， 0.38 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四曱基 -1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.092 g， 0.42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080g，51。/0)。 MS(ISP)407.3 [(M+H)+；mp208-211。C。
实施例72
5-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基]-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基H2，2'联p比啶 (实施例E.26)(0.150 g， 0.38 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嗜啶(0.092 g， 0.42 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080g,57。/。)。 MS(ISP)407.3 [(M+H)+；mp 219-222。C。
实施例73
4-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基]-苯磺酰胺根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，2'联吡啶 (实施例E.26)(0.150 g， 0.38 mmol)和获自商业的4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3，2I二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-^^酰胺[CAS号.214360-51-7(0.142 g， 0.42 mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.070 g， 44%)。 MS(ISP)470.0 [(M+H)+j; mp215-227。C。实施例74
4- 三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4，;2'，3"三联吡吱-6"-基胺根据通用方法VI，采用2'-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'
联吡啶(实施例E.27)(0.286 g， 0.75 mmol)和获自商业的2-^Jl-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.234 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.343 g， 97%)。 MS(ISP)461.3 [(M+H)+；mp 194-196。C。
实施例75
6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，;2'，3"三联吡咬-6"-基胺根据通用方法VI，采用2'-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶 (实施例E.28)(0.300 g， 0.86 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.246 g, 1.26 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.140 g， 40%)。 MS(ISP)407.2 [(M+H)+；mp 172-l卯。C。
实施例76
5- [6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基]-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2'-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡啶
(实施例E.28)(0.300 g， 0.86 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.247 g， 1.26 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.110g，310/。)。 MS(ISP)408.3 [(M+H)+]; mp>245。C。
实施例77
6- 环丙基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4，;2'，3"三联吡咬-6"-基胺根据通用方法VI，采用2，-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡
啶(实施例E.29)(0.300 g， 0.80 mmol)和获自商业的2-氩基-5-(4，4,5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.229 g， 1.17 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.060 g， 17%)。 MS(ISP)433.1 [(M+H)+；mp 172-174°C。
实施例78
5-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡咬-2'-基卜嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2'-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶(实施例E.29)(0.300 g， 0.80 mmol)和获自商业的2-tJ^5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.230 g， 1.17 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.100g，28。/0)。 MS(ISP)434.1 [(M+H)+；mp242-245。C。
实施例79
2-甲基-6-(3-吡咬-4-基-苯基)-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶
根据通用方法VI ，采用三氟-甲磺酸6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶
-2-基酯(实施例A.32)(0.250 g， 0.65 mmol)和3-吡夂-4-基-苯硼酸[CAS号.
337536-25-1](0.143 g， 0.71 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.lOl g，
40%)。 MS(ISP)391.1 [(M+H)+；mpl43-147。C。
实施例80
5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡梵-2-基胺根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-硪-咪唑-l-基)-6-甲基-吡啶 (实施例E.30)(0.200 g， 0.51 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.122 g， 0.62 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.035 g， 19%)。 MS(ISP)362.3 [(M+H)+和364 [(M+2+H)+]; mp 230-233 。C 。
实施例81
4- (4-氯-苯基)-6-曱基-[2,3，;5'，3"三联吡咬-6"-基胺根据通用方法VI，采用5，-溴-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3'联吡咬(实施
例E.31)(0.600 g， 1.6 mmol)和获自商业的2-tJ^5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.404 g， 1.8 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.180 g， 29%)。 MS(ISP)373.2 [(M+H)+J和375 [(M+2+H)+；mp 188-192 。C。
实施例82
5- {3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡吱-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-吡啶(实施
例E.32)(0.075 g， 0.20 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.051 g, 0.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.035 g， 45%)。 MS(ISP)373.2 [(M+H)+和375 [(M+2+H)+；mp 197-199 。C。实施例83
3'-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.20)(0.223 g, 0.5 mmol)和获自商业的3-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺[CAS号.486422-08-6(0.283 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.125 g， 43%)。 MS(ISP)523.3 [(M+H)+；mp 176-179 。C。
实施例84
4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基H2，3，联吡啶根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.5)(0.185 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.08 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.018 g， 9%)。 MS(ISP)413.1 [(M+H)+；mp226。C。
实施例85
4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基H2，3，]联吡啶根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.6)(0.202 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-吡咬硼酸(0.08 g， 0.65mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.013 g， 6%)。 MS(ISP)447.0 [(M+H)+；mp247。C。
实施例86
4- [4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[2，4，联吡啶根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟曱基-
嘧咬(实施例E.5)(0.185 g, 0.5 mmol)和获自商业的4-吡咬硼酸(0.08 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.06 g， 29%)。 MS(ISP)413.0 [(M+H)+；mpl93。C。
实施例87
5- {1-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑画4画基}-吡咬-2画基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嗜啶(实施例E.9)(0.24 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^ -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.038 g， 15%)。 MS(ISP)495.3 [(M+H)+； mp 266.5。C。
实施例88
4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[2,3'联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI ，采用2-(2-氯-吡夂-4-基)-4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.10)(0.19 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.021 g， 9%)。MS(ISP)444.4 [(M+H)+]; mp 210°C。
实施例89
4- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基Hl,2,4噁二唑-3-基}-苯碌酰胺
根据通用方法V，釆用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2(0.16 g， 0.75 mmol)和4-(3-乙|tJ^4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-曱酸(实施例 D.4)(0.19 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.114g，410/。)。 MS(ISP)560.2 [(M+H)+；mp250.5。C。
实施例90
5- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基Hl，2,4喁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15 g， 1.0 mmol)和4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.4)(0.19 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.076 g， 31%)。 MS(ISP)497.3 [(M+H)+]; mp 216°C。
实施例91
3-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4噁二唑-3-基}-苯碌酰胺
根据通用方法V,采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯曱脒[CAS号. 9000-88-7](0.16 g， 0.75 mmol)和4-(3-乙|Li^4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嗜咬-2-甲酸(实施例D.4)((U9 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.05 g， 18%)。 MS(ISP)560.0 [(M+H)+；mp 227。C。
实施例92
4- [4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[2，3'联吡啶 -6'-基胺
根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.33)(0.224 g, 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g, 0.65 mmol) 制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.155 g， 61%)。 MS(ISP)506.1 [(M+H)+；mp222。C。
实施例93
5- {3-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-吡吱-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.34)(0.25 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0，14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.157 g， 62%)。 MS(ISP)505.3 [(M+H)+]; mp208。C。
实施例94
5-{1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI ，釆用2-(4-溴-咪唑-l -基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例35)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基画5画(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.065g，280/0)。 MS(ISP)469.2 [(M+H)+； mp 309°C。
实施例95
N-(5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-吡咬-2-基)-乙酰胺将搅拌的5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑 -4曙基}-吡啶-2-基胺(实施例13)(0.314 g， 0.7 mmol)的乙酸酐(6 ml)溶液于 120。C加热lh。向冷却的反应混合物中加入乙醚(IO ml)，过滤收集沉淀物并干燥得到目标化合物，为浅黄色固体(0.29 g， 84%)。 MS(ISP)493.3 [(M+H)+；mp314。C。
实施例96
5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-
基胺
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.36)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基画5-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.19g，79。/。)。 MS(ISP)479.0 [(M+H)+]; mp212。C。
实施例97
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.37)(0.13 g， 0.29 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.083 g， 0.38 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.07g，52Vo)。 MS(ISP)461.3 [(M+H)+；mpl79。C。
实施例98
4_{5-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[1，2，4卩悉二唑-3-基}-苯磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒ICAS号. 4476-10-2(0.16 g, 0.74 mmol)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸 (实施例D.6)(0.17 g, 0.50 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.042 g，16%)。 MS(ISP)516.1 [(M+H)+]; mp302.5。C。
实施例99
3_{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-[1，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7(0.16 g， 0.74 mmol)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸 (实施例D.6)(0.17 g， 0.50 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.055 g，21%)。 MS(ISP)516.1 [(M+H)+]; mp258。C。
实施例100
5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，41噁二唑-3-基}-吡咬画2-基胺
根据通用方法V,采用2-^J^-N-羟基-嘧咬-5-甲脒(实施例C.4)(0.114 g， 0.75 mmoI)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.6)(0.17 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(O.ll g， 49%)。 MS(ISP)453.1 [(M+H)+；mp227。C。
实施例101
5-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联嘧咬-2'-基l-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2'-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，4'
联嗜啶(实施例E.42)(g, 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.17g，。/。)。 MS(ISP)463.1 [(M+H)+]; mp236.5。C。
实施例102
5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基〉-吡啶-2-
基胺
根据通用方法VI,采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.39)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-tJ^5-(4，4，5，5國四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.022g，10。/。)。 MS(ISP)451.(M+H)+；mp282.5。C。
实施例103
4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[2,3'联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI,采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.38)(0.20 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.15 g， 63%)。 MS(ISP)462.1 [(M+H)+]; mp 224.5°C。
实施例104
5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l画基)-4画(4-氯-3画甲基國苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.40)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基漏5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.096g，45。/Q)。 MS(ISP)431.2 [(M+H)+]; mp 276 。C。
实施例105
5-{3-[4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.41)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.13g，60。/Q)。 MS(ISP)441.1 [(M+H)+；mpl68.5。C。
实施例106
3-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[1，2，4噁二唑-3-基}-笨磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16 g， 0.74 mmol)和4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬國2誦甲酸(实施例 D.7)(0.16 g， 0.50 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.046 g， 19%)。 MS(ISP)496.2 [(M+H)+；mp 246。C 。
实施例107
5-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-[1，2，41噁二唑-3國基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法V，釆用2-^-N-羟基-嘧咬-5-甲脒(实施例C.4)(0.114 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.7)(0.16 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(O.ll g， 52%)。 MS(ISP)433.2 [(M+H)+；mpl99.5。C。实施例108
4- [4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-[2，3']联吡吱-6'-基胺根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三
氟甲基-嘧啶(实施例E.43)((U9 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.16g，72。/。)。 MS(ISP)442.3 [(M+H)+； mp 207 。C。
实施例109
5- {3-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-苯基}-吡梵-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施
例E.44)(0.18 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.090g, 480/0)。 MS(ISP)373.0 [(M+H)+；mpl68.5。C。
实施例110
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.44)(0.18 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3,2國二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.055g，290/。)。 MS(ISP)374.1 [(M+H)+；mp228。C。
实施例111
4-{1-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基j-lH-咪唑-4-基)-苯基
胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.1)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(0,032g， 14%)。 MS(ISP)450.1 [(M+H)+]; mp270。C。
实施例112
4-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-[2，3'联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-曱基-嘧啶(实施例E.45)(0.158 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.032 g， 17%)。 MS(ISP)374.0 [(M+H)+]; mp 199。C。
实施例113
4- [4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3，联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯
基)國嘧咬(实施例E.46)(0.175 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.021 g， 10%), MS(ISP)408.3 [(M+H)+；mp232。C。
实施例114
{3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯-4-基}-曱醇根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的4-羟基甲基-苯基-硼酸 (0.09 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.199 g， 54%)。 MS(ISP)475.1 [(M+H)+；mpl71。C。
实施例115
5- {3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟曱基-苯基)-6-甲基-嘧
咬(实施例E.47)(0.175 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.021g，100/。)。 MS(ISP)408.3 [(M+H)+；mp290。C。
实施例116
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬(实施例E.47)(0.197 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-^-5-(4，4，5，5-四甲基 -l，3，2画二氧杂糊杂环戊坑-2-基)p比咬(0.14 g， 0.65 mmo l)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.097 g, 48%)。 MS(ISP)407.3 [(M+H)+]; mp 224。C。
实施例117
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯-4-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.3)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2画二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.13 g， 0.59 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.174g，76。/。)。 MS(ISP)460.3 [(M+H)+；mpl86。C。
实施例118
4國{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧淀-2-基-[1,2，4鳴二唑-3-基}-^^
酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2(0.12 g， 0.55 mmol)和4-甲基-6-(4誦三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸 (实施例D.8)(0.104 g， 0.37 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0，025 g， 15%)。 MS(ISP)462.4 [(M+H)+；mp326。C。
实施例119
5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.49)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.174 g， 73%)。 MS(ISP)475.1 [(M+H)+； mp 207。C。
实施例120
5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI,釆用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.48)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^ -5隱(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.084 g， 36%)。 MS(ISP)465.3 [(M+H)+； mp 2卯。C。
实施例121
4-[4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-[2，3，]联吡咬-6'-基胺
根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.50)(0.15 g， 0.36 mmol)和获自商业的2-#J^ -5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.103 g， 0.47 mmol) 制备该目标4匕合物。获得浅黄色固体(0.144 g， 84%)。 MS(ISP)476.0(M+H)+J; mp223。C。
实施例122
5-{1-[4-甲基-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基j-lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4國甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.51)(0.20 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基國5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.034 g， 17%)。 MS(ISP)411.0 [(M+H)+； mp 247.5°C。
实施例123
5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-嘧咬-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.51)(0.20 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.022 g， 11%)。 MS(ISP)412.4 [(M+H)+； mp 248°C。
实施例124
5_{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-嘧啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧吱(实施例E.49)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.186 g， 78%)。 MS(ISP)476.1 [(M+H)+；mp 244 。C。
实施例125
5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.48)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^ -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.168g，72。/。)。 MS(ISP)466.1 [(M+H)+； mp 297。C。
实施例126
3- {5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜[1，2，4]喷、二唑-3-基}-辆
酰胺
根据通用方法V,采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒CAS号. 9000-88-7](0.16 g， 0.74 mmol)和4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-甲酸 (实施例D.8)(0.14 g， 0.50 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.097 g， 42%)。 MS(ISP)462.(M+H)+；mp240.5。C。
实施例127
5-{5-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡啶 -2画基胺
根据通用方法V，采用2-M-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.15g， 1.0 mmol)和4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸(实施例D.8)(0.14 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.075 g, 38%)。 MS(ISP)399.3 [(M+H)+j; mp 216.5。C。
实施例128
4- {5-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4喁二唑-3-基}-苯磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.14 g， 0.65 mmol)和4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基画嘧咬-2-甲酸(实施例D.9)(0.175 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.147 g， 56%)。 MS(ISN)528.3 [(M画H)；mp 261 。C。
实施例129
3- {5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[l，2，4I喁二唑-3-基}-苯磺酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7(0.14 g， 0.65 mmol)和4-(3画甲基-4画三氟甲基-苯基)_6-三氟甲基-嘧咬-2-曱酸(实施例D.9)(0.175 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.15 g， 57%)。 MS(ISN)528.3 [(M-H)-]; mp223.5。C。
实施例130
5-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[1，2，司噁二唑_3-基}-吡啶-2-基胺
根据通用方法V，采用2-iL^-N-羟基-嘧咬-5-曱脒(实施例C.4)(0.152 g， 1.0 mmol)和4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例 D.9)(0.175 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.157 g， 67%)。 MS(ISP)467.1 [(M+H)+；mp223。C。
实施例131
4- [4-甲基-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3']联吡吱-6，-基胺根据通用方法VI，采用2-(2-氯-p比咬-4-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲
基-苯基)-嘧啶(实施例E.52)(0.11 g, 0.27 mmol)和获自商业的2-氨基 -5陽(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.079 g， 0.36 mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.021 g， 18%)。 MS(ISP)422.1 [(M+H)+]; mpl88。C。
实施例132
5- {3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基
胺
根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-嘧咬(实施例E.53)(0.11 g, 0.3 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5画四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.087 g， 0.4 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.028 g， 22%)。 MS(ISP)421.1 [(M+H)+；mp153 °C。
实施例133
5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-苯基)-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙lL&)-4-三氟甲基-苯基卜6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.273 g， 0.5 mmol)和获自商业的 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.20 g， 73%)。 MS(ISP)559.2 [(M+H)+；mp220。C。
实施例134
5-(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧咬-2-基)-lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-[3-(2，2,2-三氟國乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.54)(0.268 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13 g， 0.6mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.056 g， 20%)。 MS(ISP)549.2 [(M+H)+；mp285。C。
实施例135
4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基H2，3'联吡夂-6'-基胺
根据通用方法VI,采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.56)(0.25 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.21 g， 77%)。 MS(ISP)560.0 [(M+H)+；mp223。C。
实施例136
4誦{5-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基]-[1，2，4噍二唑-3-基}-辆酰胺根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476画10-2(0.16 g， 0.75 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6画甲基画嘧咬-2画甲酸(实施例D.10)(0.124 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.032 g， 15%)。 MS(ISN)426.1 [(M画H)；mp297。C。
实施例137
5-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡啶-2-基
胺
根据通用方法V，采用2-M-N-羟基-嘧咬-5-甲脒(实施例C.4)(0.152 g， 1.0 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-甲酸(实施例D.10)(0.124 g， 0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.024 g， 13%)。 MS(ISP)365.3 [(M+H)+；mp258。C。
实施例138
5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-苯基)-嘧咬-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.273 g， 0.5 mmol)和获自商业的 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.19 g， 68%)。 MS(ISP)560，2 [(M+H)+；mp250。C。
实施例139
5-(l-[4-三氟曱基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-l-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.57)(0.22 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基隱5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.106&47%)。 MS(ISP)452.0 [(M+H)+； mp 223 。C。
实施例140
5- {3- [4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟曱基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧咬(实施例E.58)(0.2 g， 0.45 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12 g， 0.54 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.14g，68。/。)。 MS(ISP)461.3 [(M+H)+；mpl62。C。
实施例141
4- [4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3'联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-
苯基)-嘧啶(实施例E.59)(0.202 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.19g，81。/。)。 MS(ISP)462.0 [(M+H)+；mpl96。C。
实施例142
5陽{2-甲基-l-[4-三氟甲基-6國(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶画2-基画lH曙咪唑-4國基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(4-溴-2-甲基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.60)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0,13 g， 0,6 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(O.ll g，47%)。 MS(ISP)465.(M+H)+； mp285。C。
实施例143
5- {2-甲基-l-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-2-甲基-咪哇-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.60)(0.23 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧咬(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.135g，58。/0)。 MS(ISP)466.3 [(M+H)+； mp 286.5。C。
实施例144
5曙(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬(实施例E.61)(0.16 g， 0.42 mmol)和获自商业的2-氨基曙5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.12 g， 0.54 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.043g，260/。)。 MS(ISP)398.1 [(M+H)+；mp255.5。C。
实施例145
5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4画二氯-苯基)-6画甲基-嘧啶(实施例E.61)(0.16 g， 0.42 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12 g， 0.54 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.06g，360/0)。 MS(ISP)397.1 [(M+H)+；mp213。C。
实施例146
4- [4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-[2，3'联吡咬-6'-基胺根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-
嘧咬(实施例E.63)(0.15 g， 0.43 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4,5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12 g， 0.54 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.11g，63。/0)。 MS(ISP)408.4 [(M+H)+；mp205。C。
实施例147
5- {3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶
(实施例E.62)(0.2 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-絲-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(O.ll g， 54%)。 MS(ISP)407.4 [(M+H)+；mp 170,5°C。
实施例148
2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4三喳-l-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧
啶
根据通用方法IVa,采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例A，2)(0.16 g， 0.5 mmol)和4-(lH-[l，2，4-三唑-3曙基)-吡啶[CAS号. 14803-99-7](0.075 g， 0.51 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.096 g， 44%)。 MS(ISP)437.3 [(M+H)+；mp248。C。
实施例149
2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧
啶根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.2)(0.16 g， 0.5 mmol)和3-(lH-[l，2，4卜三唑-3-基)-吡啶[CAS号. 23195-63-31(0.075 g， 0.51 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.095 g，44%)。 MS(ISP)437.3 [(M+H)+；mpl卯。C。
实施例150
5-{2-甲基-1-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-2-甲基-咪唑-l-基)-4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.64)(0.2 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(O.ll g， 55%)。 MS(ISP)411.0 [(M+H)+； mp 227'5。C。
实施例151
5画(l-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基HH-[l，2,4三唑-3-基p比咬-2醫基胺
根据通用方法VI，采用2-(3-氯-[1，2，4三唑-1-基)-4画甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.65)(0.17 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5隱(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.032 g， 16%)。 MS(ISP)398.1 [(M+H)+； mp 244 。C。
实施例152
5-(l-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-
基胺
根据通用方法VI,采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-异丙基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧梵(实施例E.66)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-#J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14 g, 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.125 g， 59%)。 MS(ISP)425.3 [(M+H)+；mp 274.5 。C。
实施例1535-(l-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基卜嘧咬-2-
基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪哇-1-基)-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.66)(0.21 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氮基-5-(4,4，5，5画四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧咬(0.14 g， 0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.052 g， 24%)。 MS(ISP)426.1 [(M+H)+；mp 277 。C。
实施例154
5画{5-甲基-l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基画苯基)-嘧啶-2國基-lH國咪唑4誦基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-5-曱基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.67)(0.25 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基 -5画(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13 g， 0.6 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0，12 g， 50%)。 MS(ISP)465.1 [(M+H)+； mp 252 。C。
实施例155
3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基
根据通用方法VI ，采用2-(3-溴画苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基譯苯基)曙嘧啶(实施例E.3)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.48 g， 83%)。 MS(ISP)580.3 [(M+H)+；mp 200 。C 。
实施例156
N-叔-丁基-3-H-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-苯磺酰胺
根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.404 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.51 g， 88%)。 MS(ISP)581.3 [(M+H)+]; mp211。C。实施例157
3'- [4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺向水冷并搅拌的3'-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例155)(0.38 g， 0.65 mmol)的二氯曱烷(5 mL)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌 lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.31 g， 90%)。 MS(ISN)522.3 [(M-H)T, mp 267°C 。
实施例158
3- {4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺
向水冷并搅拌的N-叔-丁基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺(实施例156)(0.4 g， 0.69 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5mL),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0,31g，90。/0)。 MS(ISN)523.(M-H)-；mp237。C。
实施例159
4- (l-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜辆
酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.68)(0.48 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-4-U-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜^t酰胺。获得浅棕色固体(0.043 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-^t酰胺(0.043 g)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中加入TFA(1.5mL),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(2mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体
(0.029 g, 6%)。 MS(ISP)514.3 [(M+H)+]; mp292。C。
实施例160
3-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜M
酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.68)(0.73 g， 1.5 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基^i^ 酰基)-苯基硼酸(0.46 g， 1.8 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜m-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.128 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.128 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.079g，10。/。)。 MS(ISP)514.3 [(M+H)+；mpl98。C。
实施例161
5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(0.45 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4,5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-痿吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.2 mmol) 制备N-叔-丁基-5-(3-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅棕色固体(0.44g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.44 g)的二氯甲烷(7 mL)溶液中加入 TFA(7mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0,2g，38。/。)。 MS(ISN)528.0 [(M-H)-；mp204。C。
实施例1625-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基國苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.404 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.l)(0.41 g， 1.2 mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.24 g， 41%)。MS(ISN)585.2 [(M-H)-； mp237。C。
实施例163
5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩醫2画磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基國苯基)-嘧啶(实施例E.68)(0.73 g， 1.5 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62 g, 1.8 mmol)制备5-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.43g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基V瘗吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.43 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色谙纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.062g，8。/。)。 MS(ISN)518.3 [(M-H)I; mp281。C。
实施例164
5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺
向冷却并搅拌的5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-瘙吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例162)(0.2 g， 0.34 mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色语纯化(庚烷/乙酸乙S旨)得到目标化合物，为灰白色固体(0.12 g， 67%)。 MS(ISN)529.3 [(M-H)；mp 262。C。
实施例1653'-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-曱基-嘧咬(实施例E.47)(0.39 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.4 g， 76%)。 MS(ISP)526.3 [(M+H)+]; mpl63。C。
实施例166
3'-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基l-联笨基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例E.44)(0.11 g， 0.3 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸 (0.09 g， 0.35 mmol)制备3'-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0，16g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.16 g)的二氯曱烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.083，63%)。 MS(ISP)436.1 [(M+H)+；mp221。C。
实施例167
3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯基-3-磺酰胺向冷却并搅拌的3'-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例165)(0.3 g， 0.57 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.24 g，^%)。 MS(ISP)570.3 [(M+H)+；mp224.5。C。
实施例168
3-{4-[4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基}-辆酰胺 l)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.46)(0.29 g， 0,83 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-笨基棚酸(0,26 g, 1.0 mmo l)制备^叔-丁基-3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-^酰胺。获得浅棕色固体(0.23g),随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(4-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.23 g)的二氯曱烷(4 mL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至千，经快速色镨纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.081， 21%)。 MS(ISP)471.(M+H)+]; mp 218.5°C 。
实施例169
5-{3-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基
酰胺
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.414 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基漏5-(4，4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻喻-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.22 g， 40%)。 MS(ISN)550.2 [(M-H)—；mp 197.5°C。
实施例170
5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E，5)(0.37 g, 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.2 mmol)制备 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-吡咬-2-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.25g), It^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-瘗汾-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.25 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色i普纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.13 g，26%)。 MS(ISN)495.2 [(M-H)I; mp290。C。
实施例171
5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-硪-咪唑-l-基)-6-三氟曱基曙嘧啶(实施例E.70)(0.68 g， 1.5 11 1101)和]\-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62 g， 1.8 mmol)制备 5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基HH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.52g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-(l-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.52 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(4 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，经快速色i脊进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷) 得到目标化合物，为浅黄色固体(0.045 g， 6%)。 MS(ISN)484.2 [(M-H)-； mp 284 。C。
实施例172
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.47)(0.39 g, 1.0 11111101)和]^-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.2 mmol)制备 ]\-叔-丁基-5-{3-4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧吱-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.16g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的^叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.16 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，经快速色傳进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.098 g， 21%)。 MS(ISP)476.0(M+H)+;mp 225 。C。
实施例173
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基卜苯基}-蓉吩-2-磺酰胺1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.44)(0.36 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g, 1.2 mmol)制备N-叔-丁基一5-{3-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.14g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.14 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，经快速色傳进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯曱烷/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.087g，200/0)。 MS(ISP)442.(M+H)+；mp227。C。
实施例174
5陽{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺向冷却并搅拌的5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻汾-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例169)(0.175 g， 0.32 mmol)的二氯甲烷(4 mL) 溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.12g，75。/。)。 MS(ISN)494.1 [(M-H)；mp226。C。
实施例175
4-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜糾酰胺
1) 根据通用方法VI,采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基 -嘧咬(实施例E.70)(0.68 g， 1.5 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.46 g， 1.8 mmol)制备N-叔-丁基-4-U-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.26g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-U-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.26 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA 1.(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(3 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh,过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并千燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.073 g，10%)。 MS(ISN)478.0 [(M-H)；mp324。C。
实施例176
3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧吱-2-基-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.69)(0.40 g, 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0,39 g， 1.5 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-曱基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.103g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺(0.103 g)的二氯曱烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.046 g， 11%)。 MS(ISP)426.0 [(M+H)+I; mp 275°C。
实施例177
3-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟曱基 -嘧啶(实施例E.70)(0.68 g， 1.5 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.46 g， 1.8 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧吱-2-基]-lH-咪喳-4-基)-^t酰胺。获得浅黄色固体(0,34g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.34 g)的二氯曱烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至千，加入饱和的 NaHC03溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.24 g， 34%)。 MS(ISN)478.0 [(M-H)；mp225。C。
实施例1783'-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.4)(0.41 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3'-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.47g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.47 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液 (5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.31 g， 63%)。 MS(ISN)488.1 [(M陽H)；mpl65。C。
实施例179
3- {4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜吡啶-2-基}-^^酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-三氟曱基 -嘧啶(实施例E，5)(0.37 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3-H-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧梵-2-基-吡咬-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.41 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺(0.41 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.31 g， 63%)。 MS(ISN)489.1 [(M-H)國];mpl82。C。
实施例180
4- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧梵-2-基]-lH-咪唑-4-基卜辆酰胺 l)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-嘧
啶(实施例E.69)(0.40 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.39 g， 1.5 mmoI)制备N-叔-丁基-4-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.64g)，随后将其去保护。2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺(0.64 g)的二氯甲烷(7 mL)溶液中加入TFA(7 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.051 g， 12%)。 MS(ISP)426.1 [(M+H)+；mp312。C。
实施例181
2-(l-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑 -5-磺酰胺
1) 将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例G.1)(0.265 g， 0.41 mmol)、 2-氯-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.115 g， 0.45 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.028 g， 0.024 mmol)的甲苯(5 mL)混合物于回流下加热15 h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(5 mL)，加入水(20 mL),水层用乙酸乙酯萃取(2x30 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经快速色i普纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-U-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.081),为浅棕色固体。Mp281。C。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-:2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.075 g)的二氯曱烷(3 mL)溶液中加入TFA(SmL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.(B7 g， 18%)。 MS(ISN)519.0(M-H)-；mp 264。C 。
实施例182
2-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰
胺
l)将搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例G.2)(0.28 g， 0.46 mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.128 g， 0.5 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.032 g， 0.028 mmol)的甲苯(5mL)混合物于回流下加热15 h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(5 mL)，加入水(20 mL),水层用乙酸乙酯萃取(2x30 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酉旨)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-(l-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基 -嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-瘗唑-5-磺酰胺(0.094)，为浅棕色固体。Mp 261°C。
2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-U-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-虔唑-5-磺酰胺(0.088 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速硅胶色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(THF/己烷)，得到目标化合物，为浅棕色固体(0.03 g， 14%)。 MS(ISN)485.(M-H)-]; mp 263。C。
实施例183
4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧梵-2-基-lH-咪唑-4-基)-辆酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.39 g， 1.5 mmol)制备N-叔-丁基-4-(l-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-^^酰胺。获得浅棕色固体(0.2 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的1\"叔-丁基-4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬 -2-基-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.2 g)的二氯甲烷(4 mL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(2mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.075 g， 16%)。 MS(ISP)460.(M+H)+；mp323。C。
实施例184
3-{1-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-糾酰胺 l)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.39 g， 1.5 1加01)制备]\-叔-丁基-3-{1-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-^t酰胺。获得浅黄色固体(0.19g)，随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.19 g)的二氯甲烷(4 mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(3 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.13 g, 28%)。 MS(ISP)460.2 [(M+H)+；mpl86。C。
实施例185
3-(l-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.72)(0.68 g， 1.5 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.46 g， 1.8 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(3-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜M酰胺。获得浅黄色固体(0.2 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[6-(3-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜^t酰胺(0.2 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh,过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.1g，14。/。)。 MS(ISP)580.2 [(M+H)+；mp204.5。C。
实施例186
5-(l-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺根据通用方法VI,釆用4-(3-氯-苯基)-2-(4-硪-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.72)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.27g，650/。)。 MS(ISP)417.(M+H)+；mp248。C。
实施例187
5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基卜111-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟曱基-嘧咬(实施例E.72)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-^&-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.26 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.27 g， 65%)。 MS(ISP)418.1 [(M+H)+；mp 281 。C 。
实施例188
5-U-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪哇-4-基)-噻吩-2-磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-硤-咪唑-l-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.72)(0.68 g， 1.5 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62 g， 1.8 mmol)制备 5-(l-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酸叔曙丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.4g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-U-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.4 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯曱烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.036g，5。/。)。 MS(ISP)486.2 [(M+H)+；mp280。C。
实施例189
3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-吡啶-2-基}-糾酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-甲基-嗜咬(实施例E.45)(0.32 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 11111101)制备3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧梵-2-基-吡咬-2-基卜M酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.47g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-吡啶-2-基}-^t酸叔-丁基酰胺(0.47 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.2， 46%)。 MS(ISP)437.1 [(M+H)+]; mp224。C。实施例190
5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基l噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-珙-咪峻-l-基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.69)(0.40 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.2 mmol)制备N-叔 -丁基-5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅棕色固体(0.15g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的^叔-丁基-5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基l噻吩-2-磺酰胺(0.15 g)的二氯曱烷(4 mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h,过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色镨进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为浅棕色固体(O.Ol g, 2%)。 MS(ISP)432.3 [(M+H)+；mp 281 。C 。
实施例191
5-(l-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺
酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-瘗吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g， 1.3 mmol) 制备1\-叔-丁基-5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.08g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶 -2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺(0.08 g)的二氯曱烷(3 mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(3 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谙进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.014 g， 3%)。 MS(ISP)466.1 [(M+H)+；mp277。C。实施例192
5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-吡咬-2-基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-甲基-嘧啶(实施例E,45)(0.22 g， 0,7 mmol)和N-叔-丁基-5-(4,4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.l)(O.M g， 0.9 mmol)制备 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.12g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩_2-磺酸叔-丁基酰胺(0.12 g)的二氯甲烷(4 niL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5inL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色镨进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.036 g, 12%)。 MS(ISP)443.2 [(M+H)+；mp 232.5 。C 。
实施例193
3'-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基l-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嗜咬 (实施例E.62)(0.39 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g, 1.2 11111101)制备3，-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.54g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基1-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.54 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL),将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液 (5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速珪胶色谦进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚) 得到目标化合物，为白色固体(0.16， 34%)。 MS(ISP)470.1 [(M+H)+；mp 206.5 。C。
实施例194
3-{4-4-(3，4画二氯画苯基)-6謂曱基画嘧吱-2-基卜吡吱画2-基}-辆酰胺1) 根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-甲基 -嘧啶(实施例E.63)(0.35 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3-(4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.54g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基卜^Pt酸叔-丁基酰胺(0.54 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶 (乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.175， 37%)。 MS(ISP)471.2 [(M+H)+； mp202.5。C。
实施例195
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基]-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.62)(0.39 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻喻-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g， 1.3 mmoI)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0,39g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.39 g)的二氯曱烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h,过滤收集沉淀物，经快速色镨进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/庚烷)，得到目标化合物，为浅棕色固体(0.054 g， 11%)。 MS(ISP)476.0 [(M+H)+； mp 238 。C。
实施例196
5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺 l)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g， l.3 mmol)制备 5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.22g),随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.22 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO; 溶液(5inL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色i普进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.024 g， 5 %)。 MS(ISP)477.1 [(M+H)+I; mp267。C。
实施例197
5-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用2画(2-氯-吡咬-4-基)-6曙甲基-4-(4-三氟-苯基)曙嘧啶(实施例E.46)(0.35 g， 1.0 11 1101)和]\-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g， 1.3 mmol)制备 5-{4-[6-曱基-4-(4-三氟-苯基)-嘧啶-2-基卜吡咬-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.2^)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.21 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色镨进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.073 g， 15%)。 MS(ISP)477.(M+H)+；mp263.5。C。
实施例198
3-(l-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺 l)根据通用方法VI,采用4-(3,4-二氯-苯基)-2-(4画碘-咪唑-l-基)-6画曱基 -嘧咬(实施例E.74)(0.37 g， 0.86 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.33 g， 1.29 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(3,4-二氯-苯基)-4-甲基 -嘧淀-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.23 g)，随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-^t酰胺(0.23 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.18g,46。/。)。 MS(ISP)460.1 [(M+H)+；mp210。C。
实施例199
4-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嗜咬-2-基l-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碟-咪唑-l-基)-6-曱基 -嘧咬(实施例E.74)(0.37 g, 0.86 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.33 g， 1.29 mmol)制备N-叔-丁基-4-(l-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基 -嘧咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.2g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-4-{1-6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0,2 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.13g，33。/。)。 MS(ISP)460.(M+H)+；mp282.5。C。
实施例200
2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺 l)将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-曱基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶 (实施例G.3)(0.45 g， 0.80 mmol)、 2-氯-蓬唑-5-碌酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.225 g, 0,88 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.056 g， 0.048 mmol)的甲苯(IO mL)混合物于回流下加热15 h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(10mL)，加入水(40mL),水层用乙酸乙酯萃取(2x60 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(60 mL)，千燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.1 g)，为浅棕色固体。
2)向冷却并搅拌的1\-叔-丁基-2-{1-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.1 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速硅胶色谙纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.016g，50/0)。 MS(ISP)433.2 [(M+H)+；mp255.5。C。
实施例201
2-{1-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰
胺
1) 将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧淀(实施例G.4)(0.55 g， 0.93 mmol)、 2-氟-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.26 g， 1.0 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.064 g， 0.055 mmol)的甲苯(10 mL)混合物于回流下加热15 h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(IO mL)，加入水(40mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2x60 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(60 mL)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经快速色傳纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基 -嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.23 g)，为浅棕色固体。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺(0.23 g)的二氯甲烷(4 mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经快速珪胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.028g，6。/Q)。 MS(ISP)467.1 [(M+H)+；mp230。C。
实施例202
3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酰胺 l)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.37)(0.40 g, 0.89 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.275 g， 1.07 mmol)制备3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g)，随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，经快速色镨进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0,34g，72。/0)。 MS(ISN)522.2 [(M-H)-；mp241。C。
实施例203
3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧吱-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.38)(0.4 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3-(4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嗜咬-2-基-吡啶-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色泡沫状物(0.41 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡啶 -2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.41 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，经快速色i脊进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.28g，54。/。)。 MS(ISP)523.(M-H)-；mp247。C。
实施例204
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬(实施例E.37)(0.40 g， 0.89 mmol)和N曙叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-瘙吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.40 g， 1.16 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧梵-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g)，！^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟曱基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.39 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.24g，51。/。)。 MS(ISN)527，9 [(M-H"; mp203°C。
实施例205
5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-噻吩-2-磺
酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.38)(0.405 g, 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噢吩-2-磺酰胺(实施例卩.1)(0.45 g， 1.3 mmol) 制备5-{4-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色泡沫状物(0.41g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基1-吡啶 -2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(4 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h,过滤收集沉淀物，经快速色语进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷) 得到目标化合物，为灰白色固体(0.2g，38。/。)。 MS(ISN)528.9(M-H)-；mp 266 。C。
实施例206
3'-[4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.49)(0.46 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 11111101)制备3，-[4-(3-甲基4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.52 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.52 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCCV溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，经快速色语进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷 /MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.29 g， 54%)。 MS(ISP)536.(M-H)；mp205。C。
实施例207
5-{3-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩國2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.49)(0.46 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g, 1.3 mmol)制备1\-叔-丁基-5-{3-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅棕色固体(0.46g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的斗叔-丁基-5-{3-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基j-苯基卜噻汾-2-磺酰胺(0.46 g)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷 /MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0,21 g， 38%)。 MS(ISN)542.1 [(M-H)；mp216。C。
实施例208
5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-瘗吩-2-磺酰胺
l)将搅拌的4-(3，4-二氯-笨基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例G.6)(0.46 g， 0.71 mmol)、获自商业的5-溴漆吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(0.23 g， 0.78 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.049 g， 0.042 mmol)的甲苯 (8mL)混合物于回流下加热15 h，加入己烷(10mL)，将混合物于室温搅拌 1 h。过滤收集沉淀物并干燥得到5-{1-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-111-咪唑-4-基}-瘗吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.34 g)，为白色固体。
2)向冷却并搅拌的5-{1-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧梵-2-基HH-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.34 g)的二氯曱烷(6 mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经硅胶柱色i普纯化(二氯甲烷/MeOH/ NH4OH 80:10:l)并结晶(MeOH/乙醚)得到目标化合物，为浅黄色固体(0.23 g, 62%)。 MS(ISN)520.(M-H)T， mp 282。C(dec.)。
实施例209
5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-噢喻-2-磺酰胺
1) 将搅拌的4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例G.7)(0.33 g， 0.5 mmol)、获自商业的5-溴漆吩 -2-N-叔-丁基磺酰胺(0.16 g， 0.55 mmol)、四(三苯基画膦)钽(0.035 g， 0.03 mmol)的甲苯(6mL)混合物于回流下加热15h,加入庚烷(10mL)，将混合物于室温下搅拌l h。过滤收集沉淀物并干燥得到5-{1-4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基L噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺 (0.24 g)，为浅黄色固体。
2) 向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 -2-基1-111-咪喳-4-基}-漆吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，经硅胶柱色谱纯化(二氯曱烷/MeOH/ NH4OH 80:10:l)并结晶(MeOH/ 乙醚)得到目标化合物，为浅黄色固体(0.14 g， 52%)。 MS(ISN)532.3 [(M-肌mp260。C。
实施例210
4-(4-氯-苯基)-2-4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪喳-1-基-6-甲基-嘧啶将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶(实施例G.3)(0.47 g， 0.84 mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜(0.22 g， 0.92 mmol)、四(三苯基-膦)4巴(0.058 g， 0.05 mmol)的曱苯(8 mL)混合物于回流下加热15h。于室温下加入己烷(10mL)，将混合物搅拌lh。过滤收集沉淀物，用庚烷洗涤并干燥得到目标化合物(0.33 g， 92%)，为灰白色固体。 MS(ISN)423.(M-H)；mp 233。C。
实施例211
4-(l-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(3,4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.74)(0.485 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1,2 mmol)制备N-叔-丁基-4-(l-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.08 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-U-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基HH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺(0.08 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(2.5 mL)和MeOH(2.5 mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物，用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.058 g， 11%)。MS(ISN)512,3 [(M-H)；mp334。C。
实施例212
4-{1_[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI ，采用2-(4-碘-咪唑-l -基)-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.73)(0.50 g， 1.0 mmol)和获自商业的4-(叔画丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 11111101)制备]\-叔-丁基-4-{1-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜笨璜酰胺。获得浅黄色固体(0.057g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-U-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.057 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入TFA(2 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(2.5 mL)和MeOH(2.5 mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.038 g, 7%)。 MS(ISN)526.5 [(M-H)]; mp 287。C。
实施例213
3- {1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬(实施例E.73)(0.50 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(3-甲基-4陽三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪喳-4-基—苯磺酰胺。获得灰白色固体(0.118g)， ft^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基I-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.128 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(2.5 mL)和MeOH(2.5 mL)。将混合物于室温搅拌30min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0.077 g， 15%)。 MS(ISN)526.4 [(M-H)；mpl80。C。
实施例214
4- (3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧
啶(实施例G.4)(0.45 g， 0.76 mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜(0.20 g， 0.83 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.053 g， 0.046 mmol)的甲苯(8 mL)混合物于回流下加热15h。于室温下加入庚烷(10mL)，将混合物搅拌lh。过滤收集沉淀物，用庚烷洗涤并干燥得到目标化合物(0.27 g， 78%),为灰白色固体。MS(ISP)459.2 [(M+H)+]; mp213。C。
实施例215
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-苯磺酰
胺1) 根据通用方法VI,采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.74)(0.48S g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基卜lH-咪唑-4-基卜^^酰胺。获得浅黄色固体(0.084g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(l-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺(0.084 g)的二氯曱烷(2 mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(2.5 mL)和MeOH(2.5 mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0.054 g， 10%)。 MS(ISP)514.2 [(M+H)+；mp239。C。
实施例216
5-(l-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰
胺
1) 将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-嘧啶(实施例G.4)(0.45 g， 0.76 mmol)、获自商业的5-溴噢吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(0.25 g， 0.84 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.053 g， 0.046 mmol)的甲苯(8 mL) 混合物于回流下加热15 h，加入己烷(IO mL)，将混合物于室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物并干燥，得到5-{1-[4-(3,4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噢吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41 g)，为浅棕色固体.
2) 向冷却并搅拌的5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基I-lH-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入 TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(10 mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(MeOH/乙醚)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.28g，79。/。)。 MS(ISP)466.1 [(M+H)+]; mp253.5。C。
实施例217
2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基I-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例G.1)(0.155 g， 0.24 mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜 (0.062 g， 0.26 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.017 g， 0.015 mmol)的甲苯(5 mL) 混合物于回流下加热15h。于室温下加入庚烷(5mL),将混合物搅拌lh。过滤收集沉淀物，用庚烷洗涤并干燥。经硅胶快速色镨进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合物(0.078 g， 64%)，为白色固体。MS(ISP)512.9 [(M+H)+；mp231。C。
实施例218
2-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基卜4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-
嘧啶
根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡吱-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基國苯基)-嘧咬(实施例E.6)(0.404 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-曱磺酰基-苯基硼酸(0.22 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.4 g， 77%)。 MS(ISP)524.0 [(M+H)+；mp238.5。C。
实施例219
2-(3，-甲磺酰基-联苯-3-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶根据通用方法VI ，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-甲磺酰基-苯基硼酸 (0.22 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.45 g， 86%)。 MS(ISP)523.0 [(M+H)+；mpl83.5。C。
实施例220
3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基I-联苯-3-基胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.3)(1.79 g， 4.0 mmol)和获自商业的3-硝基-苯基硼酸(0.8 g， 4.8 mmol)制备2-(3'-硝基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。获得浅灰色固体(1.74g， 890/0)。 MS(EI)489.(M)+；mp219。C。
2) 于室温下，向搅拌的2-(3'-硝基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(1.6 g， 3.27 mmol)的MeOH(40 mL)悬浮液中加入Pd-C(100/0，0.16g)和THF(训mL)。将混合物于室温下氢气环境中搅拌2 h,过滤除去催化剂，蒸发获得的溶液。粗品产物通过在乙S^/己烷中结晶进一步纯化，得到目标化合物，为灰白色固体(1.28 g， 85 %)。 MS(ISP)460.(M+H)+； mpl56.5。C。
实施例221
N-(3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯-3-基卜磺酰胺向搅拌的3'-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯-3-基胺 (实施例220)(0.46 g， 1.0 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液加入三乙胺(0.42 mL)和N-Boc-氨磺酰氯(0.8M， 3.75 mL， 3.0 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌45h，倒入水水中(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(2x30 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。经珪胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)，得到白色固体(0.3 g)，将其溶于TFA(IO mL)并于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(10 mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.21 g， 39%)。MS(ISP)539.(M+H)+]; mp 174。C。
实施例222
N-(3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯-3-基)-N，， N，-二甲基-磺酰胺
向搅拌的3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯-3-基胺 (实施例220)(0.23 g， 0.5 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入三乙胺(0.21 mL)和二甲基氨磺酰氯(0.14 g， 1.0 mmol)，将反应混合物于70。C搅拌22h，倒入水水中(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(2x30 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 mL)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)并结晶(EtOH/己烷)，得到目标化合物(0.104g，37。/。)，为灰白色固体。 MS(ISP)567.3 [(M+H)+]; mp 113 。C 。
实施例223
N-(3'-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-甲磺酰
胺向搅拌并冷却(水浴)的3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯-3-基胺(实施例220)(0.23 g， 0.5 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三乙胺(0.21 mL)和甲磺酰氯(0.06 g， 0.52 mmol)，将反应混合物于室温下搅拌lh，倒入饱和NaHC03溶液(20 mL)中，用乙酸乙酯萃取(2x30 mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯曱烷/MeOH/己烷)，得到目标化合物(0.16g，72。/D)，为白色固体。MS(ISP)538.0 [(M+H)+；mpl91。C。
实施例224
3-(l-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基l-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3誦甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑画1-基)誦6-甲基-嘧啶(实施例E.76)(0,41 g, 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-^t酰胺。获得浅灰色固体(0.53 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-3-甲基-苯基M-甲基-嘧啶 -2-基-lH-咪唑-4-基)-糾酰胺(0.53 g)的二氯曱烷(5 ml)溶液中加入TFA(5 ml),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(10ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h,过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(THF/庚烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.3 g， 68%)。 MS(ISP)440.1 [(M+H)+；mp 219。C(dec.)。
实施例225
5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰胺
l)将搅拌的4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶(实施例G.8)(0.59 g， 1.03 mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺(0.34 g， 1.13 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.071 g， 0.062 mmol)的甲苯 (8 ml)混合物于回流下加热15 h，加入庚烷(IO ml)，将混合物于室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物并干燥，得到5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧吱-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.54 g)，为白色固体。
2)向冷却并搅拌的5-(l-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基I-lH画咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.54 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入 TFA(5ml),将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(10 ml)。将混合物于室温挽掉30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物经珪胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶 (THF/乙醚)，得到目标化合物，为白色固体(0.24 g， 52%)。 MS(ISP)445，9 [(M+H)+；mp267。C(dec.)。
实施例226
5画{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺
根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-甲基國嘧啶(实施例E.76)(0.41 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.14g，37。/。)。 MS(ISP)377.3 [(M+H)+；mp 202。C(dec.)。
实施例227
2-甲基-6- [3-(4-曱基-咪唑-1 -基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶根据通用方法VI制备，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A，31)(400 mg， 1.09 mmol)和4-甲基-l-[3-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基-lH-咪唑制备该目标化合物，所述咪唑可以通过下列流程在位制备步骤l)将获自商业的3-溴苯基异硫氰酸酯(10.06 g， 47.0 mmol)和2-#^丙醛二甲缩醛(5.96 mL， 47.0 mmol)的EtOH(50 mL)混合物回流lh。蒸发至干得到l-(3-溴-苯基)-3-(2，2-二甲氧基-l-甲基-乙基)-硫脲，为灰白色固体(15.69 g, 100%)。步骤2)将上述制备的1-(3-溴-苯基)-3-(2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-硫脲(15.69 g， 47 mmol)在H20(85 mL)和 37。/。HCl(8.5mL)中的混合物回流4.5h。移除油浴，加入冰和水水(总体积为250 mL)，过滤沉淀物，用冰水洗涤数次，于60。C真空干燥得到1-(3-溴-苯基)-4-甲基-lH-咪唑-2-硫醇，为浅橙色固体(8.71 g， 69%)。步骤3)15 分钟内向上述制备的l-(3-溴-苯基)-4-曱基-lH-咪唑-2-硫醇(6.00 g， 22 mmol)在乙酸(20 mL)和水(5 mL)的悬浮液中滴加35。/oH202(13.4 mL, 156 mmol)，保持内部温度低于60。C。于23。C搅拌30 min，倒入冰中，通过加入饱和的Na2S03溶液破坏过量的H202，采用32%NaOH溶液调节pH直到pH 为9，用EtOAc萃取(3 x 100 mL)，将合并的有机层采用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到红色油状物。将其经珪胶柱色语纯化，采用 EtOAc洗脱得到l-(3-溴-苯基)-4-甲基-lH-咪唑，为棕色油状物(3.80 g， 72%)。步骤4)将上述制备的l-(3-溴-苯基)-4-甲基-lH-咪唑(0.313 g ， 1.31 mmol)、双戊酰二硼(0.364 g， 1.438 mmol)、乙酸钾(0.389 g， 3.96 mmol)和 PdCl2(PPh3)2(0.023 g， 3 mol。/o)的DMF混合物于100。C搅拌2 h;然后加入 Pd(OAc)2(0.007 g， 3 mol。/o)和dppf(0.018 g， 3 mol%)，于100。C搅拌过夜。获得的该溶液可以直接使用。获得灰白色固体(0.140 g， 32%)。 MS(ISP)394.0 [(M+H)+]; mp 126-132。C。
实施例228
3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.21)(0.200 g， 0.51 mmol)和3-氨磺酰基-苯硼酸(实施例 F.2)(0.102 g， 0.51 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120 g， 50%)。 MS(ISP)467.1 [(M+H)+；mp 196。C。
实施例229
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例E.32)(0.15 g， 0.42 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2誦二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.101 g， 0.46 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.045 g， 29%)。 MS(ISP)372.1 [(M+H)+和374 [(M+2+H)+]; mp 76-95 。C。
实施例230
5-{2-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-噻唑-4-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-漆喳-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.80)(0.30 g， 0.75 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.248 g， 1.13 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.040 g， 11%)。 MS(ISP)413.(M+H)+；mp 191°C。
实施例231
5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.80)(0.20 g， 0.50 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.133 g， 0.60 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.100g，48。/。)。 MS(ISP)414.2 [(M+H)+；mp>250。C。
实施例232
5-{3-[6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)画吡咬(实施例E.81)(0.20 g， 0.45 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.109 g， 0.49 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.110g，53。/。)。 MS(ISP)460.2 [(M+H)+；mpl66。C。
实施例233
5-{3-[6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.81)(0.20 g, 0.45 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.109 g， 0.49 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.160g，77。/0)。 MS(ISP)461.2 [(M+H)+]; mp260。C。
实施例234
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶 (实施例E.82)(0.20 g， 0.485 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5,5-四甲基 -1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.118 g， 0.532 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.llO g， 53%)。 MS(ISP)427.1 [(M+H)+和429 [(M+2+H)+]; mp239。C。
实施例235
5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-吡咬-2-基-苯基卜吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡咬 (实施例E.82)((U0 g， 0.727 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.192 g， 0.873 mmol)制备该目标化合物。获得浅灰色固体(0.200 g， 65%)。 MS(ISP)426.0(M+H)+]和428 [(M+2+H)+]; mpl72。C。
实施例236
5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-[1，2，41喷、二唑-3-基}-吡啶 -2画基胺
根据通用方法V，采用6-M-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.113 g， 0.53 mmol)和6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲酸(实施例D.11)(0.10 g， 0.36 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.045 g， 31%)。 MS(ISP)398.1 [(M+H)+；mpl63。C。
实施例237
3-{5-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡淀-2-基1-[1，2，4噁二唑-3-基}-絲
酰胺
根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 卯00-88-7(0.115 g， 0.53 mmol)和6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲酸 (实施例D.ll)(O.lO g， 0.36 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.080 g，49%)。 MS(ISP)461.0 [(M+H)+；mp277。C。
实施例238
5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺
根据通用方法V,采用6-M-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.128 g， 0.60 mmol)和4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-甲酸(实施例D.12)(0.135 g， 0.403 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.022 g， 12%)。 MS(ISP)452.1 [(M+H)+；mp229。C。
实施例239
5-{4-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶-2-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-氯-4-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶(实施例E.83)(0.40 g， 1.14 mmol)和获自商业的2-tJ^5-(4，4，5，5國四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.302 g， 1.37 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.050 g， 10%)。 MS(ISP)408.3 [(M+H)+；mp 191。C。
实施例240
4- [6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-[2，5']联嘧咬-2'-基胺根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶画2-
基-嘧啶(实施例E.83)(0.40 g， 1.14 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.303 g， 1.37 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.050g，10。/0)。 MS(ISP)409.2 [(M+H)+；mp264。C。
实施例241
5- {2-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-4-基}-吡咬-2-基胺根据下列流程制备该目标化合物
步骤1)2-氯-4-[6-(2，5-二甲基-吡^"1-基)-吡啶-3-基-嘧啶才艮据通用方法IVc方案b，采用5-溴-2-(2,5-二曱基-吡咯-l-基)-吡啶[CAS号. 228710-82-51(2.76 g， 11.0 mmol)和获自商业的2，4-二氯代嘧啶(1.49 g， 10.0 mmol)以及n-BuLi、 ZnCl2和Pd(PPh3)4制备。获得黄色固体(1.39 g， 49%)。 MS(ISP)285.1 [(M+H)+和287.(M+2+H)+。
步骤2)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基-2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶根据通用方法IVc方案b，采用上述2-氯 -4-[6-(2，5-二曱基-吡^-1-基)-吡咬-3-基-嘧啶(404 mg， 1.21 mmol)和2-碘-6画甲基_4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(0.5 g， 1.17 mmol)制备。获得灰白色固体(0.250 g， 44%)。 MS(ISP)486.(M+H)+1。
步骤3)于120。C，在密封的试管中，在NaOH水溶液(1.5 M， 0.86 mL， 1.29 mmol)的1-丙醇(2.5 mL)混合物中，将上述4-[6-(2，5-二甲基-吡^l-基)-吡啶-3-基l-2-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶(0.250 g， 1.29 mmol)与盐酸羟胺(259mg，3.86mmol)—起加热，制备该目标化合物。冷却至室温，加入水，用AcOEt萃取2次，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发。粗品产物与乙醚一起研磨得到目标化合物(0.140 g， 67%),为灰白色固体。 MS(ISP)408.3 [(M+H)+；mp 258。C 。实施例242
3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苄腈
根据通用方法VI ，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-笨基)-p比咬 -2-基酯(实施例A.32)(5.00 g， 13 mmol)和获自商业的3-fJ^苯基硼酸(1.67 g， 14.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(3.00 g， 68%)。 MS(ISP)339.1 [(M+H)+；mpl40。C。
实施例243
3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰胺
根据通用方法V，釆用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7(0.230 g, 1.06 mmol)和4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬画2-甲酸(实施例 D.12)(0,30 g， 1.00 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.100 g， 22%)。 MS(ISP)513,2 [(M+H)+；mp211。C。
实施例244
3'-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜联苯基-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.81)(0.200 g， 0.448 mmol)和3-氨磺酰基-苯硼酸(实施例 F.2)(0.100 g， 0.488 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.040 g， 15%)。 MS(ISP)523.3 [(M+H)+；mpl87。C。
实施例245
5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-吡啶-3-磺酰
胺
根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.81)(0.20 g， 0.448 mmol)和3-氨磺酰基-吡咬-5-硼酸(实施例 F.3)(0.100 g， 0.488 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.035 g， 15%)。 MS(ISP)522.2 [(M+H)+]; mp 240 。C 。
实施例246
5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺根据通用方法VI,采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-曱基-吡啶(实施例E.84)(0.20 g， 0.47 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.113 g， 0.51 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.035 g， 17%)。 MS(ISP)396.0 [(M+H)+，398.1 [(M+2+H)+]和400 [(M+4+H)+；mp 245 。C 。
实施例247
4- (3,4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-甲基-p比咬
根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.51)(0.5 g， 0.8 mmol)和获自商业的咪唑(0.112 g， 1.6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.060 g， 24%)。 MS(ISP)304.0 [(M+H)+，306 [(M+2+H)+和308 [(M+4+H)+]; mp 227。C 。
实施例248
5- {3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜苯基}-吡玟-3-磺酰胺根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡
咬(实施例E.21)(0.200 g, 0.51 mmol)和3-氨磺酰基-吡啶-S-硼酸(实施例 F.3)(0.103 g， 0.51 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.015 g， 6%)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+]; mp >250 。C 。
实施例249
5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基1-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶 (实施例E.85)(0.20 g， 0.509 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.123 g， 0.56 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.050 g， 21%)。 MS(ISP)406.0 [(M+H)+，408.1 [(M+2+H)+]和410 [(M+4+H)+；mp 99。C(dec.)。
实施例250
5曙{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，釆用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶 (实施例E,85)(0.20 g， 0.509 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.124 g， 0.56 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(O.IOO g， 48%)。 MS(ISP)407.2 [(M+H)+，409.1[(M+2+H)+和411 [(M+4+H)+；mpl88。C。
实施例251
2-甲基-6-瘗峻-2-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(4.0 g， 9.36 mmol)和获自商业的2，4-二溴噻唑(2.53 g， 10.4 mmol)制备该目标化合物。获得为浅黄色固体的副产物(0.065 g， 2%)。 MS(ISP)321.2 [(M+H)+；mp 103。C。
实施例252
5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜噻吩-2-基}-吡吱-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.86)(0.27 g， 0.678 mmol)和获自商业的2-#J^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.164 g， 0.745 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(O.IOO g， 35%)。 MS(ISP)412.2 [(M+H)+]; mp 196。C。
实施例253
5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-噻吩-2-基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI,采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.86)(0.20 g， 0.502 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5曙四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧咬(0.124 g， 0.552 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.045 g， 21%)。 MS(ISP)413.2 [(M+H)+]; mp >250°C。
实施例254
5-{5-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基卜噢汾-2-基}-吡夂-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬(实施例E.87)(0.25 g， 0.626 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.152 g， 0.689 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.055 g, 21%)。 MS(ISP)412.1 [(M+H)+，414.(M+2+H)+和416.2 [(M+4+H)+；mp 180。C 。
实施例2555-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基-噻吩-2-基}-嘧咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(5-溴-瘗吩-2國基)-4画(3，4-二氯-苯基)-6國甲基-吡咬(实施例E.87)(0.25 g， 0.626 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.152 g， 0.689 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.060 g， 23%)。 MS(ISP)413.1 [(M+H)+，415.2 [(M+2+H)+]和417 [(M+4+H)+；mp 237。C 。
实施例256
5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-噻吩-3-基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.88)(0.20 g， 0.5 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5画四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.122 g, 0.55 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.115g，55。/。)。 MS(ISP)412.2 [(M+H)+]; mpl75。C。
实施例257
5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜苯基}-吡啶-3-磺酸(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-酰胺
根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯硼酸(实施例G.9)(0.20 g， 0.56 mmol)和5-溴-吡咬-3-磺酸(2-羟基-l，l-二甲基画乙基)-酰胺(实施例H.2)(0.173 g， 0.S6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080g，260/0)。 MS(ISP)542.2 [(M+H)+；mp 105。C(dec.)。
实施例258
3，-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酸曱氧基-酰胺根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基l-苯硼酸(实施例G.9)(0.20 g, 056 mmol)和5-溴-N-甲氧基-^t酰胺(实施例 H.3)(0.149 g, 0.56 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120 g， 43%)。 MS(ISP)499.2 [(M+H)+]; mp 181 °C 。
实施例259
3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基-联苯基-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据通用方法VI,采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯硼酸(实施例G.9)(0.442 g， 1.2 mmol)和3-溴-N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(实施例H.4)(0.381 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.150 g， 22%)。 MS(ISP)499.2 [(M+H)+]; mp 181。C。
实施例260
5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-嘧啶-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.89)((U0 g， 0.739 mmol)和获自商业的2-^J^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嗜咬(0.180 g， 0.813 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.050g，16。/。)。 MS(ISP)421.1 [(M+H)+]; mp209。C。
实施例261
N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡咬-6-基卜苯磺酰
胺
根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶 (实施例E.26)(0.65 g， 1.65 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.468 g， 1.82 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.IO g， 12%)和另外一种灰白色固体(0.57 g， 66%)。 MS(ISP)526.2 [(M+H)+；mp 183。C 。
实施例262
]\-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺
根据通用方法VI,采用2-氯-4-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2國基]-嘧咬(实施例E.83)(0.5 g， 1.432 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.404 g， 1.575 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.IO g， 13%)和另外一种灰白色固体(0.48 g， 64%)。 MS(ISP)527.2 [(M+H)+；mp 218°C。
实施例263
^叔-丁基-3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-噻唑-4-基}-苯磺酰胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.80)(0.5 g， 1.253 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.354 g， 1.378 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10 g， 15%)和另外一种灰白色固体(0.40 g， 60%)。 MS(ISP)532.1 [(M+H门；mp 196。C。
实施例264
5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.89)(0.30 g， 0.739 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.179 g， 0.813 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.050g，160/。)。 MS(ISP)420.1 [(M+H)1; mp74。C。
实施例265
3'-[6-乙基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡吱-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.89)(0.30 g， 0.739 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.209 g， 0.813 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.IO g， 25%) 和另外一种灰白色固体(0.20g，50。/。)。 MS(ISP)539.(M+H)+；mpl69。C。
实施例266
3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基]-^^酰胺(实施例261)(0.570 g， 1.085 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(IO mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.28 g， 55%)。 MS(ISP)468.2 [(M+H)+；mp 250。C 。
实施例267
3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-嘧咬-2-基}-^^酰胺(实施例262)(0.480 g， 0.912 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(10 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合
物，为白色固体(0.25g，46。/。)。 MS(ISP)469.3 [(M+H)+；mp>250。C。
实施例268
3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-噻唑-4-基}-苯磺酰胺向冷却并搅拌的1\-叔-丁基-3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-^唑-4-基}-#^酰胺(实施例263)(0.40 g， 0.753 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(10 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h,过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.20 g， 56%)。 MS(ISP)474.1 [(M+H)+；mp >250°C。
实施例269
3，-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺向冷却并搅拌的3，-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例265)(0.40 g， 0.742 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(IO mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌 lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.022 g, 12%)。 MS(ISP)481.2 [(M+H)+。
实施例270
4，6-二氟-3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡梵-2-基-苯硼酸(实施例G.9)(0.40 g， 1.1 mmol)和获自商业的5-溴-2,4-二氟-笨镜酰胺 (0.635 g， 2.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.150 g， 27%)。 MS(ISP)505.1 [(M+H)+]; mp227。C。
实施例271
5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺根据通用方法VI，采用3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯硼酸(实施例G.9)(0.40 g， 1.1 mmol)和获自商业的5-溴-蓉吩-2-磺酰胺(0.478 g， 2.4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.180 g， 42%)。MS(ISP)475.2 [(M+H)+；mp215。C。
实施例272
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁
根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例E.90)(0.392 g， 1.0 mmol)和N國叔誦丁基画5-(4，4,5，5画四甲基-l，3，2曙二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻汾-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.409 g， 77%)。 MS(ISP)531.3 [(M+H)+； mpl56。C。
实施例273
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺向5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例272)(0.30 g， 0.565 mmol)的溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.092 g， 34%)。 MS(ISP)475.1 [(M+H)+；mp211。C。
实施例274
3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用3-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯硼酸(实施例G.10)(0.407 g， 1.14 mmol)和获自商业的3-溴笨璜酰胺(177 mg， 1.14 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.052 g， 10%)。 MS(ISP)469.4 [(M+H)+]; mp200。C。
实施例275
5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-3-磺酰胺根据通用方法VI，采用3-[4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-苯硼酸(实施例G.10)(0.407 g， 1.14 mmol)和获自商业的5-溴-吡咬-3-磺酰胺 (178 mg， 1.14 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.101 g, 19%)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+；mp 217°C。实施例276
5-[3-(4-苯并[l，3I间二氧杂环戊晞-5-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-吡啶 -2-基胺
根据通用方法VI，采用4-笨并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基-2-(3-溴-苯基)-6-曱基-吡啶(实施例E.91)(0.150 g， 0.407 mmol)和获自商业的2-#J^ -5画(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.099 g, 0.448 mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(O.IOO g， 64%), MS(ISP)382.2 [(M+H)+； mp 203 。C。
实施例277
5画{1-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基HH-[1，2，4三唑-3-基}-吡啶-2-基胺
根据通用方法VI,采用2-(3-氯-[l，2，4三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例E.92)(0.314 g, 0.8 mmol)和获自商业的2-#J^ -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.176 g, 0.8 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.027g，80/。)。 MS(ISP)451.2 [(M+H)+。
实施例278
5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基j-lH-咪唑-4-基)-蓉吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.966 g， 2.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-塞吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.829 g， 2.4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.158 g, 14%)。 MS(ISP)575.2 [(M+H)+j。
实施例279
5-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2画磺酰胺
向冷却并搅拌的5- {1 - [4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例278)(0.137 g， 0.24 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h,过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.100 g， 81%)。 MS(ISP)519.2 [(M+H)+]。
实施例280
N-叔-丁基-3-U-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.483 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.334 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.126 g， 22%)。 MS(ISP)539.3 [(M+H)+。
实施例281
2- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑-4-基L噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例G.11)(0.575 g, 0.76 mmol)、 2-氯-遙唑-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.227 g， 0.85 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.051 g， 0.038 mmol)的甲苯(5mL)混合物于回流下加热4h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯( 5 mL)稀释，将其置于制冷器中30 min,加入庚烷(总体积为25 mL)，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤(约1:1， 3x10 mL)，在HV中干燥得到目标化合物，为灰白色固体(305 mg， 70%)。 MS(ISP)576.3 [(M+H)+；mp 236°C。
实施例282
3- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-[1，2，4三唑-3-基)-苯磺酰胺
l)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-p比咬(实施例E.23)(0.393 g， 0.81 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.334 g， 1.3 11 1101)制备^叔-丁基-3-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡淀-2-基]-lH-[l，2，4三唑-3-基)-^^酰胺。获得白色固体 (0.021 g， 4%)和另外一种浅棕色残留物(0.0卯g， 16%)。 MS(ISP)570.2[(M+H)+]。
2)向冷却并搅拌的上述制备的N-叔-丁基-3-(l-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-lH-[l，2，4三唑-3-基)-苯磺酰胺(0.0卯g， 0.16 mmol) 的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.022 g， 27%)。 MS(ISP)514.(M+H)+]。
实施例283
3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基HH-咪唑-4-基)-^t
酰胺
向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(l-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(实施例280)(0.110 g， 0.19 mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h,过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.092 g， 93%)。 MS(ISP)513.4 [(M+H)+；mp >266。C 。
实施例284
2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻唑國5-磺酰胺
向2-U-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例281)(0.160 g， 0.28 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于室温下搅拌24 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.124 g, 86%)。 MS(ISP)520.2 [(M+H)+1; mp>266°C。
实施例285
N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶-2'-基I-苯磺酰胺
根据通用方法VI,采用2'-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4，]联吡啶(实施例E.27)(0.403 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.334 g， 1.3 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.375 g, 65%)。 MS(ISP)580.3 [(M+H)+]; mpl96。C。
实施例286
3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4']联吡咬-2'-基-糾酰胺向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'] 联吡咬-2'-基-苯磺酰胺(实施例285)(0.248 g， 0.43 mmol)的二氯曱烷(3 mL) 溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌16 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗潦并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.182 g， 81%)。 MS(ISP)524.3 [(M+H)+；mp 227。C(dec.)。
实施例287
N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'l联吡啶-2'-基-苯磺酰
胺
根据通用方法VI,采用2'-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'I联吡啶 (实施例E.28)(0.200 g, 0.6 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.177 g， 0.7 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.286 g， 95%)。 MS(ISP)526.2 [(M+H)+1; mp 189 。C。
实施例288
N-叔-丁基-3-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，3，联吡啶-5'-基-苯磺酰
胺
根据通用方法VI，采用5，-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，联吡啶 (实施例E.24)(0.200 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.157 g， 0,6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.182 g， 68%)。 MS(ISP)526.3 [(M+H)+。
实施例289
3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基-^t酰胺向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬画2'-基-^^酰胺(实施例287)(0.239 g， 0.455 mmol)的二氯曱烷(1.5 mL)悬浮液中加入TFA(IO mL)，将反应混合物于室温下搅拌16 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.200g，94。/0)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+j; mp>250°C。
实施例290
5-{1-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶 -3-磺酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例G，11)(0.503 g， 0.7 mmol)、获自商业的5-溴-吡咬-3-磺酰胺 (0.183 g， 0.77 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.040 g， 0.030 mmol)的甲笨(5 mL) 混合物于回流下加热18 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯( 5mL) 稀释，加入庚烷，过滤沉淀物，用曱苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(258 mg，72。/。)。 MS(ISP)514.2 [(M+H)+；mp>250°C。
实施例291
N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基j -1 H-咪唑-4-基)-苯磺酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例G.11)(0.503 g， 0.7 mmol)、 3-溴-N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)誦笨晴酰胺(实施例H.4)(0.237 g， 0,77 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.040 g， 0,030 mmol)的甲苯(5 mL)混合物于回流下加热18 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用曱苯稀释( 5mL),加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(268 mg， 66%)。 MS(ISP)585.2 [(M+H)+；mp 150。C(dec.)。
实施例292
4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例G.11)(0.718 g， 1.0 mmol)、2-氯-4-曱基-參唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例H,5)(0.295 g， 1.1 mmol)、四(三苯基-膦)钇(0.058 g， 0.044 mmol)的曱苯(5 mL)混合物于回流下加热18 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释( 5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV 中干燥得到目标化合物，为白色固体(384 mg， 59%)。 MS(ISP)5卯.(M+H)+j; mp>250。C。
实施例293
N-叔-丁基-3-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑画4-基}-#^酰胺
根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例E.93)(0.200 g， 0.41 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.117 g， 0.46 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120 g，51%)。 MS(ISP)569.2 [(M+H)+。
实施例294
4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-蓬唑-5-磺酰胺
向搅拌并冷却的4-甲基-2- {1- [4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例292)(0.295 g， 0.50 mmol)的二氯甲烷(3 mL)悬浮液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌l h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.264 g， 99%)。 MS(ISP)534.2 [(M+H)+；mp 187。C(dec.)。
实施例295
3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2,3'联吡咬-5'-基l-^t酰胺向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3']联吡咬-5'-基卜^t酰胺(实施例288)(0.150 g， 0.29 mmol)的二氯甲烷(0.9 mL)悬浮液中加入TFA(6.3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌16 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh,过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.130g，970/。)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+；mp 235。C(dec.)。实施例296
3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基HH-咪唑-4-基)-M
酰胺
向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(实施例293)(0.110 g， 0.19 mmol)的二氯甲烷(0.69 mL)悬浮液中加入TFA(4.3 mL),将反应混合物于室温下搅拌16 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥，经珪胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.040g，400/。)。 MS(ISP)513.2 [(M+H)+；mp>250°C。
实施例297
N-叔-丁基-3-4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基H2，4']联吡啶-2'-基-苯磺酰
胺
根据通用方法VI，采用2'-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶 (实施例E.94)(0.350 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.283 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.426 g， 81%)。 MS(ISP)526.2 [(M+H)+；mpl89。C。
实施例298
N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺
根据通用方法VI，釆用2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪喳-l-基)-4-甲基-吡咬 (实施例E.95)(0.198 g， 0.5 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.141 g， 0.55 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.028 g， 12%)。 MS(ISP)482.4 [(M+H)+。
实施例299
N-叔-丁基-3-[4'-甲基-6'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡咬-6-基-苯磺酰
胺
根据通用方法VI，采用6'-溴-4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡啶 (实施例E.96)(0.393 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.283 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.500 g， 95%)。 MS(ISP)526.3 [(M+H)+]。
实施例300
4- 甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-p比咬(实施例G.12)(0.570 g， 0.88 mmol)、 2-氯画4-曱基-噢唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例H.5)(0.266 g， 0.99 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061 g， 0.046 mmol)的甲苯(6 mL)混合物于回流下加热16 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释( 5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用曱苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(130mg，25。/。)。 MS(ISP)5卯.4 [(M+H)+；mp260。C。
实施例301
5- (l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬(实施例G.12)(0.570 g， 0.88 mmol)、获自商业的5-溴-瘙吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.295 g， 0.99 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061 g， 0.046 mmol)的甲苯(6 mL)混合物于回流下加热16 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释( 5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(290 mg， 57%)。 MS(ISP)575.2 [(M+H)+j; mp >250°C。
实施例302
2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺
将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1 -基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例G.12)(0.570 g， 0.88 mmol)、 2-氯-漆峻-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.265 g， 0.99 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061 g， 0.046 mmol)的甲苯(6 mL)混合物于回流下加热16 h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释( 5mL),加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(220 mg， 43%)。 MS(ISP)576.3 [(M+H)+； mp 252 。C。
实施例303
5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI,采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧咬(实施例E.83)(0.3 g， 0.858 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.355 g， 1.029 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.220 g, 48%)。 MS(ISP)533.2 [(M+H)+；mp242。C(dec.)。
实施例304
5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI,采用2'-氯-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4'1联吡啶 (实施例E.28)(0.300 g， 0.86 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-瘗吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.356 g, 1.029 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(O.llO g， 24%)。 MS(ISP)532.1 [(M+H)+]; mp 225 。C。
实施例305
5-6，-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶 (实施例E.26)(0.300 g， 0.763 mmol)和N-叔画丁基-5-(4,4，5，5-四甲基-l，3,2画二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噢吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.316 g， 0.839 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.040 g， 10%)。 MS(ISP)532.(M+H)+； mp 227 。C。
实施例306
6- 甲基-2'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶根据通用方法VI，采用2，-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶 (实施例E.28)(5.7 g， 16.34 mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(3.274 g， 19.61 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(6.6 g， 92%)。 MS(ISP)436.2 [(M+H)+；mpl64。C。
实施例307
3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，4']联吡咬-2'-基]-苯基胺将6-甲基-2'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，4']联吡啶(实施例 306)(6.6 g， 15.15 mmol)在THF曙MeOH 1:1(300 mL)和10%披钯炭(10 mol。/。)中的混合物于23。C氢化(lbar氢)2h。滤出催化剂，用MeOH洗涂，将滤液完全蒸发得到粗品产物，将其用乙醚研磨，在HV中干燥得到目标化合物，为浅棕色固体(6.0 g， 97%)。 MS(ISP)406.3 [(M+H)+；mp 162。C(dec.)。
实施例308
3-(4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基卜^t酰胺
1) 根据通用方法，采用2-氯-4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-嘧啶(实施例E.97)(0.350 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)画苯硼酸(0.283 g， 1.1 mmol)制备N-叔-丁基-3-(4-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺。获得白色固体(0.400 g， 76%)。 MS(ISP)527.2 [(M+H)+；mp218。C。
2) 向上述制备的N-叔-丁基-3-(4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧吱-2-基}-^^酰胺(0.110 g， 0.19 mmol)溶液中加入TFA(6 mL),将反应混合物于50'C搅拌2 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.235 g， 100%)。 MS(ISP)471.2 [(M+H)+；mp>250。C。
实施例309
3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基I-糾酰胺向N-叔-丁基-3-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'I联吡啶-2'-基卜^t 酰胺(实施例297)(0.110 g， 0.19 mmol)的溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于50。C搅拌2 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.230 g， 98%)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+]; mp238。C。
实施例310
3-[4'-甲基-6'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-辆酰胺向N-叔-丁基-3-[4'-曱基-6，-(4-三氟甲基-苯基H2，2，联吡梵-6-基-絲酰胺(实施例299)(0.450 g， 0.856 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23'C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.304 g， 76%)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+；mp229。C。
实施例311
3- {1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基卜111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺
向N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-曱基-吡吱-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺(实施例298)(0.028 g， 0.058 mmol)溶液中加入TFA(2 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.025 g， 101%)。 MS(ISP)425.1 [(M+H)+I和427 [(M+2+H)+。
实施例312
4- 曱基-2-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基}-蓉唑-5-磺酰胺
向4-甲基-2-U-[6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑 -4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例300)(0.150 g， 0.254 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在 TBME和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经石危酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.070 g，51%)。 MS(ISP)534.2 [(M+H)+]; mp 170。C(dec.)。实施例313
2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻唑画5-磺酰胺
向2-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜lH-咪唑-4-基卜噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例302)(0.150 g, 0.260 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.120 g, 88%)。 MS(ISP)520.2 [(M+H)+；mp >250°C 。
实施例314
5-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酰胺
向5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-111-咪唑-4-基}-噻汾-!2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例301)(0.200 g， 0.348 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23'C搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其釆用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.170 g， 94。/。)。 MS(ISP)519.2 [(M+H)+j; mp 237。C(dec.)。
实施例315
5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酰
胺
向5-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧咬-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例303)(0.250 g， 0.469 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的 NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.200 g， 89%)。 MS(ISP)477.1 [(M+H)+；mp>250。C。
实施例316
5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡吱-2'-基卜瘗吩-2-磺酰胺向5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)画[2，4，]联吡啶曙2'國基誦噻吩-2國磺酸叔画丁基酰胺(实施例304)(0.170 g， 0.32 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHC03 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.135g，88。/。)。 MS(ISP)476.(M+H)+1; mp>250°C。
实施例317
5-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'I联吡啶-6-基-噻吩-2-磺酰胺向5-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例305)(0.170 g， 0.32 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23'C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHC03 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.130g，85。/c))。 MS(ISP)476.2 [(M+H)+；mp243。C(dec.)。
实施例318
1\-{3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶-2'-基1-苯基}-甲磺酰胺向搅拌并冷却的3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基-苯基胺(实施例307)(0.200 g， 0.493 mmol)的EtOAc(2 mL)和饱和的碳酸氩钠溶液(l mL)溶液中加入甲磺酰氯(l.O mL， 13.6 mmol)，将混合物于23。C搅拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色语纯化，采用EtOAc 洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.070 g， 29%)。 MS(ISP)484.4 [(M+H)+]; mpl96。C。
实施例319
5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶-2'-基-嚷吩-2-磺酸叔 -丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2'-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'
联p比咬(实施例E.98)(0.494 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4,5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380 g， 1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.360 g， 62%)。 MS(ISP)586.2 [(M+H)+j; mp220。C。
实施例320
5-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2'-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶 (实施例E.94)(0.349 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻汾-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380 g， 1,1 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.267 g， 50%)。 MS(ISP)532.(M+H)+； mp 209 。C。
实施例321
5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基]-噻吩-2-磺酰胺向5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2，-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例319)(0.180 g， 0.307 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.097 g， 60%)。 MS(ISP)530.2 [(M+H)1; mp 97 °C (dec.)。
实施例322
4- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶根据通用方法VI，采用2-氯-4-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-
基卜嘧啶(实施例E.83)(3.6 g， 10.29 mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸 (2.062 g， 12.35 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.1 g, 46%)。 MS(ISP)437.2 [(M+H)+。
实施例323
5- [4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4']联吡咬-2'-基1-瘗吩-2-磺酰胺
向5-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡啶-2，-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例320)(0.240 g， 0.45 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23""C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其
采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.215 g， 100%)。 MS(ISP)476.1 [(M+H)+；mp 228 。C (dec.)。
实施例324
5-{2-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸 #又-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.80)(0.150 g， 0.375 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.143 g， 0.413 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.130 g， 64%)。 MS(ISP)538.3 [(M+H)+]; mpl71。C。
实施例325
5-{2-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酰
胺
向5-{2-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例324)(0.100 g， 0.186 mmol)溶液中加入TFA(IO mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.075 g， 83%)。 MS(ISP)482.3 [(M+H)+]。
实施例326
3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯基胺将4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基l-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶(实施例322)(2.1 g， 4.81 mmol)在THF画EtOH 1:1(100 mL)和10%披钯炭(1 mol。/o)中的混合物于23。C氩化(lbar氩)2h。滤出催化剂，用EtOH洗涤，滤液完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色语纯化，采用庚烷/EtOAc 洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(1.5 g， 76%)。 MS(ISP)407.4 [(M+H)+；mpl67。C。
实施例3273- [6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，l联吡梵-6-基卜苯基胺
1) 根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶(实施例E.26)(5.0 g， 12.71 mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(2.547 g， 15.26 mmol)制备6-甲基-6'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶。获得白色固体(3，7g，66。/。)。 MS(ISP)436.2 [(M+H)+]。
2) 将上述制备的6-曱基-6'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联 p比^&(3.4 g， 7.81 mmol)在THF-EtOH 1:1(100 mL)和10%披钯炭(1 mol%) 中的混合物于23'C氬化(1 bar氬)2h。滤出催化剂，用EtOH洗涤，滤液完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(2.55 g， 80%)。 MS(ISP)406.3 [(M+H)+I; mp 167°C。
实施例328
4- {4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-辆酰胺根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2鬧
基-嘧啶(实施例E.83)(0.150 g， 0.381 mmol)和获自商业的(4-feJ^磺酰基苯基)硼酸[CAS号.613660-87-0(0.130 g， 0.457 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.045 g， 25%)。 MS(ISP)471.1 [(M+H)+]。
实施例329
4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基]-糾酰胺根据通用方法VI，采用2'-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡啶 (实施例E.28)(0.150 g， 0.430 mmol)和获自商业的(4-^J^磺酰基苯基)硼酸 [CAS号.613660-87-0](0.146 g， 0.516 mmol)制备该目标4匕合物。获得白色固体(0.075g，370/。)。 MS(ISP)470.3 [(M+H)+。
实施例330
N-(3-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧啶-2-基}-苯基)-甲磺酰胺
向搅拌并冷却的3-{4- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯基胺(实施例326)(0,150 g， 0.369 mmol)的EtOAc(2 mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(l mL)溶液中加入曱磺酰氯(l.O mL， 13.6 mmol)，将混合物于23。C搅拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，釆用EtOAc洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.085 g， 47%)。 MS(ISP)485.(M+H)+。
实施例331
N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基j-嘧啶-2-基)-苯基)- 乙
酰胺
向搅拌并冷却的3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶-2-基}-苯基胺(实施例326)(0.150 g， 0.369 mmol)的EtOAc(2 mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(l mL)溶液中加入乙酰氯(0.030 mL， 0.406 mmol)，将混合物于 23。C搅拌lh。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得到目标化合物，为白色固体(0.100 g， 60%)。 MS(ISP)449.3 [(M+H)+]。
实施例332
N-(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2,2'联吡淀-6-基]-苯基卜乙酰胺向搅拌并冷却的3-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯基胺(实施例327)(0.400 g， 0.986 mmol)的EtOAc(4 mL)和饱和的碳酸氬钠溶液(2 mL)溶液中加入乙酰氯(0.080 mL， 1.085 mmol)，将混合物于23。C搅拌lh。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得到目标化合物，为白色固体(0，250g，57。/。)。 MS(ISP)484.2 [(M+H)+1。
实施例333
N-(3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡咬-6-基]-苯基)-甲磺酰胺向搅拌并冷却的3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯基胺(实施例327)(0.400 g， 0.986 mmol)的EtOAc(4 mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(2 mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.08 mL， 14.7 mmol)，将混合物于23。C搅拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用 EtOA洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.0卯g，19%)。 MS(ISP)484.4 [(M+H)十。
实施例334
N-(叔-丁氧基羰基)-N'-(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶 -6-基-苯基}-磺酰胺
向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(isocyanate)(0.215 mL， 2.47 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232 mL， 2.47 mmol)，将混合物于0。C搅拌30min。然后加入3-[6,画甲基-4'誦(4-三氟甲基画苯基H2，2'I联吡咬-6-基卜苯基胺(实施例 327)(0.200 g， 0.494 mmol)和三乙胺 (0,42 inL， 2.96 mmol),将混合物于23。C搅拌0.5 h。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.100 g, 35%)。 MS(ISP)585.3 [(M+H)+。
实施例335
N-(叔-丁氧基羰基)-N'-(3-(4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧咬-2-基}-苯基)-磺酰胺
向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(0.215 mL， 2.47 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232 mL， 2.47 mmol)，将混合物于0。C搅拌30 min。然后加入3-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-苯基胺(实施例326)(0.200 g， 0.494 mmol)和三乙胺(0.42 mL， 2.96mmo1)，将混合物于23'C搅拌0.5 h。用DCM稀释，用饱和的碳酸氬钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(O.IOO g, 35%)。 MS(ISP)586.2 [(M+H)+。
实施例336
]\-叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-曱基-[2，4'联吡啶-2'-基J-M酰胺
根据通用方法VI，采用2'-氯-4-(3-曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-曱基 -[2，4'联吡啶(实施例E.99)(0.378 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.283 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.390 g， 70%)。 MS(ISP)556.5 [(M+H)+；mpl89。C。
实施例337
N-(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡啶-6-基-苯基)-磺酰胺向N-(叔-丁氧基羰基)-1\'-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯基}-磺酰胺(实施例334)(0.100 g， 0.171 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.0卯g， 98%)。 MS(ISP)485.4 [(M+H)+。
实施例338
N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧啶-2-基}-苯基)-磺
酰胺
向N-(叔-丁氧基羰基)-N，-(3-(4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧淀-2-基}-笨基)-磺酰胺(实施例335)(0.100 g， 0.171 mmol)溶液中加入 TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc 和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.065 g， 78%)。 MS(ISP)486.3 [(M+H)+1。
实施例339
5-4-(3-曱氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'联吡咬-2'-基I-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺
根据通用方法VI，采用2'-氯-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基 -[2,4'联吡啶(实施例E.99)(0.378 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-虔喻-2-碌酰胺(实施例F.1)(0.380 g， 1.1 mmol)。获得白色固体(0.142 g， 25%)制备该目标化合物。MS(ISP)562.3 [(M+H)+；mp 209。C(dec.)。
实施例340
3-[4-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-甲基-[2，4']联吡咬-2'-基-辆酰胺向^叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4，联吡淀-2'-基]-^L^酰胺(实施例336)(0.277 g, 0.5 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.250 g， 100%)。 MS(ISP)500.2 [(M+H)+；mp 233。C(dec.)。
实施例341
5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'联吡啶-2'-基-噻吩-2-磺
酰胺
向5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'联吡咬-2'-基]-噻吩-2-碌酸叔-丁基酰胺(实施例339)(0.100 g， 0.178 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23。C搅拌16h。将混合物蒸发至千，在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠千燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.0卯g，100。/。)。 MS(ISP)506.(M+H)+]; mp 261。C(dec.)。
实施例342
4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-噻唑-2-基胺
1) N,N-二甲基-1\'-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻唑-2-基)-甲脒根据通用方法IVc方案b，采用2-凑6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(1.5 g， 4.13 mmol)和N'-[4-(3-溴-苯基)-^唑-2-基-N，N-二甲基-甲脒(1.41 g， 4.54 mmol)[根据下列方法制备将获自商业的 4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺(4 g, 15.67 mmol)与DMF-二甲缩醛(6.3 mL， 47.03 mmol)在甲苯(10 mL)中回流1 h，随后蒸发至干得到白色固体(4.8 g， 99%)制备。获得白色固体(0.88 g， 46%)。 MS(ISP)467.2 [(M+H)+；mp 174 。C。
2) 于50°C，将上述]\，]\-二甲基^-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2画基画苯基}-噢唑-2画基)曙甲脒(880 mg， 1.886 mmol)采用3 M HC1(20 mL)的THF(20 mL)溶液处理16 h。加入2 N NaOH直到pH为10，用EtOAc 萃取2次，采用石克酸钠干燥有机层，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物(750 mg， 53%)，为白色固体。MS(ISP)412.2 [(M+H)+；mp>250°C。
实施例343
2- [4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-
吡咬
将2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶(实施例G.11)(0.718 g, 1.0 mmol)、获自商业的3-溴苯基甲基砜(259 mg， 1.1 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.058 g， 0.050 mmol)在甲苯(5 mL)中的混合物于回流下加热18h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释( 5mL)，置于制冷器中30min，加入庚烷(总体积为25 mL)，过滤沉淀物，用甲苯/ 庚烷洗涤(约1:1， 3x10 mL)，经硅胶柱色i普纯化，采用庚烷/乙酸乙酯洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物，为白色固体(0.150 g， 29%)。 MS(ISP)512.3 [(M+H)+j。
实施例344
N-(叔-丁氧基羰基)-N'-(4-(3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-蓉唑-2-基)-磺酰胺
向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(0.215 mL, 2.47 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232 mL， 2.47 mmol)，将混合物于0。C搅拌30 min。然后加入4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-苯基}-噻唑-2-基胺(实施例342)(0，100 g, 0.243 mmol)和三乙胺(0.42 mL， 2.96mmo1)，将混合物于23。C搅拌0.5 h。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用乙^/庚烷研磨得到目标化合物，为白色固体(0.060 g， 42%)。 MS(ISP)591.3 [(M+H)+]; mp 152。C(dec.)。
实施例345
3- [6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，联吡咬-6-基-^t酸
1)3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-笨璜酸2，2-二曱基-丙基酉旨根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶(实施例E.26)(7.0 g， 17.8 mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯硼酸(实施例F.4)(8.159 g， 28.5 mmol)制备该酯。获得灰白色固体(7.7 g， 80%)。 MS(ISP)541.3 [(M+H)+。
2)该目标化合物制备如下将上述3-6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-2，2'联吡咬-6-基-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯(7.7 g， 14.24 mmol)在l画丙醇(15 mL)中于丙醇钠(1.7 M的n-丙醇溶液，20.95 ml, 35.6 mmol)和2-(二乙基^J0乙硫醇(2.48mL，16.38mmol)—起回流18h。冷却至室温，加入水 (300 mL)，加入1N HC1(约50 mL)直到pH为3-4，搅拌10 min，过滤固体，用水洗涤3次，然后用丙酮洗涤，在HV中干燥得到目标化合物(5.4 g， 81%),为灰白色固体。MS(ISN)469.1 [(M-H)。
实施例346
6-甲基-2，-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶
1) 2，-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡啶将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基l-苯基胺(实施例307)(5.0 g， 12.58 mmol)溶于CH3CN(100 mL),然后冷却至0°C ，加入乙酸(IO mL)和浓 HC1(5 mL，随后加入NaNO2(903 mg, 13.08 mmol)的水(2 mL)溶液，搅拌5 min，然后加入KI(2.172 g， 13.08 mmol)的水(3 mL)溶液，将混合物加热至 50°C，于50。C搅拌30 min。倒入饱和的碳酸氬钠溶液中，用OEtOAc萃取，有机层用盐水和少量的NazS03洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色语纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到2'-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'I 联吡啶(2.7 g, 41%)为白色固体。MS(ISP)517.1 [(M+H)+。
2) 3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-苯磺酰氯于 -78 。C向搅拌的上述2'-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'j联吡啶 (2.7 g， 5.23 mmol)的THF(70 mL)溶液中加入n-BuLi(1.6 M的己烷液，3.27 mL，5.23 mmol)，将混合物于-78。C搅拌15min。然后通入气体二氧化硫(约 2.2 g， 35 mmol)使得内部温度升高20。C。将混合物温热至室温，搅拌1 h。向含有3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'I联吡啶-2'-基l-苯亚磺酸锂 MS(ISP)455.2 [(M+H)+的反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.768 g，5.75 mmol)，将混合物于23。C搅拌16 h得到3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2，-基-苯磺酰氯溶液，将其分开(splitted)并可以直接用于下一步骤。
3)该目标化合物制备如下将上述制备的3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)画[2，4'I联吡咬-2'-基]画^t酰氯(约0.2 g, 0.41 mmol)采用过量的吗啉THF 溶液(5 mL)于50。C处理16 h。冷却至室温，用EtOAc稀释，用IN HC1 洗涤，有机层经疏酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.150g，68。/。)，为白色固体。MS(ISP)539.9 [(M+H)+；mpll5。C。
实施例347
6-曱基-2'-[3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基l-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联
吡咬
该目标化合物制备如下将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶-2'-基-笨晴酰氯(实施例346步骤2)(约0.2 g， 0.41 mmol)的溶液采用过量的石危代吗啉的THF(5 mL)溶液于50。C处理16 h。冷却至室温，用EtOAc 稀释，用IN HC1洗涤，有机层经硫酸钠千燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/ 乙醚研磨得到目标化合物(0.150 g， 66%)，为白色固体。MS(ISP)555.8 [(M+H)+；mp 156。C(dec,)。
实施例348
N-(2-羟基-乙基)-3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基H2,4，]联吡啶-2，-基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'1联吡咬-2'-基-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2 g， 0.41 mmol)的溶液采用过量的乙醇胺的THF(5 mL)溶液于50。C处理16 h。冷却至室温，用EtOAc 稀释，用IN HC1洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/ 乙醚研磨得到目标化合物(0.045 g， 21%),为白色固体。MS(ISP)514.0 [(M+H)+；mpl03。C(dec.)。实施例349
N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基-#^酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4'联吡咬-2'-基l-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2 g, 0.41 mmol)的溶液采用过量的2-M-2-甲基-l-丙醇的THF(5 mL)溶液于5(TC处理16 h。冷却至室温，用EtOAc稀释，用1NHC1洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色语纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.035 g， 16%),为白色固体。 MS(ISP)542.2 [(M+H)+；mp 92 。C 。
实施例350
6-曱基-2'-[3-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'J
联吡咬
该目标化合物制备如下将3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基I-笨璜酰氯(实施例346步骤2)(约0.2 g， 0.41 mmol)的溶液采用过量的N-甲基派溱的THF(5 mL)溶液于50。C处理16 h。冷却至室温，用 EtOAc稀释，用1NHC1洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经^柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用 n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.085 g， 37%)，为白色固体。MS(ISP)552 8(M+H)+；mp 180。C(dec.)。
实施例351
吗啉_4-磺酸{3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-2，2，l联吡啶-6-基l-苯基}-酰胺
向搅拌的3-6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-2，2'l联吡啶-6-基l-苯基胺 (实施例327)(0.200 g， 0.5 mmol)和三乙胺(0.21 mL， 1.5 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入获自商业的吗啉-4-磺酰氯(0.101 mg， 0.55 mmol)，将混合物于23。C搅拌30min。用DCM稀释，用饱和的碳酸氩钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，随后采用庚烷/乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.035 g， 13%)。 MS(ISP)555,(M+H)+；mp 191。C 。
实施例352
1^，^(二甲基)-1\'-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基-苯基)-磺酰胺
向搅拌的3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基卜苯基胺 (实施例327)(0.200 g， 0.5 mmol)和三乙胺(0.21 mL， 1.5 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液加入获自商业的二甲基氨磺酰氯(0.078 mg, 0.55 mmol)，将混合物于23'C搅拌30 min。用DCM稀释，用饱和的碳酸氩钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，随后用庚烷/乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.020 g， 8%)。 MS(ISP)513.0 [(M+H)+]。
实施例353
2- (3'-曱磺酰基-联苯-3-基)-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-p比咬根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯
硼酸(实施例G.9)(0.357 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-溴苯基甲基砜(0.235 g， l.Ommol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.414g，89。/。)。 MS(ISP)468.0 [(M+H)+]; mp 110。C(dec,)。
实施例354
3- [6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基]-1^-丙酰基-苯磺酰
胺
将3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'l联吡咬-6-基l-苯磺酰胺(实施例266)(470 mg， 1.0 mmol)和丙酸酐(0.77 mL， 6 mmol)在丙酸(5 mL)中的混合物于150。C搅拌2天。冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03 溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色语纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，随后采用乙醚/n-庚烷研磨得到目标化合物(350mg,66。/。)，为白色固体。MS(ISP)526.9 [(M+H)+；mpl73。C。
实施例355
2-(3-曱磺酰基-苯基)-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基I-嘧啶根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基P密咬(实施例E.83)(0.350 g， 1.0 mmol)和获自商业的(3-甲基磺酰基苯基) 硼酸(0.220 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.280 g， 59%)。 MS(ISP)470.1 [(M+H)+；mp208。C。
实施例356
6'-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶 (实施例E.26)(0.39 g， 1.1 mmol)和获自商业的(3-甲基磺酰基苯基)硼酸 (0.218 g， 1.0 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.420 g， 90%)。 MS(ISP)469.1 [(M+H)+]; mp 186。C。
实施例357
6-甲基-6'-(3-甲^^危烷基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基H2，2'联吡啶 (实施例E.26)(0.39 g， 1.1 mmol)和获自商业的3-(甲硫基)苯基硼酸(0,183 g， 1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.150 g， 31%)。 MS(ISP)437.1 [(M+H)+I; mpl44。C。
实施例358
6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，;6',4"]三联吡咬-2"-基胺
1) 2'，-(2，5-二曱基-吡咯-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2， ;6'，4"
三联吡啶根据通用方法VI，采用6'-溴-6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'
联吡咬(实施例E.26)(0.39 g， 1.1 mmol)和2-(2，5-二甲基-吡d-基)-吡咬-4-硼酸(实施例F.5)(0.295 g， 1.1 mmol)制备。获得白色固体(0.220 g， 45%)和另外一种浅棕色胶状物(270mg)。 MS(ISP)485.2 [(M+H)+；mpl75。C。
2) 将上述2"-(2，5- 二甲基-吡咯-1-基)-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6'，4"三联吡咬(470 mg， 0.969 mmol)、盐酸羟胺(337 mg， 4.849 mmol)、 1.5 M NaOH溶液(1.62 mL， 2.43 mmol)在1-丙醇(5 mL)中的混合物在密封的试管中于120。C搅拌3h。冷却至室温，将反应混合物直接加到硅胶柱色谱上，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.110 g， 27%),为浅黄色固体。MS(ISP)407.(M+H)+I; mpl60。C。
实施例359N-(2-羟基-乙基)-3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基隱苯磺酰胺
该目标化合物制备如下用3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.275 g， 0.5 mmol)采用过量的乙醇胺的 THF(5mL)溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用1NHC1洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.110 g，43%)，为白色固体。MS(ISP)513.9 [(M+H)+]; mp 110。C(dec.)。
实施例360
4-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-嘧咬-2-基}-吡咬-2-基胺
1) 2-[2-(2，5-二曱基-吡咯-1-基)-吡啶-4-基-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧啶(实施例E.83)(0.35 g， 1.0 mmol)和2-(2，5-二甲基-吡^l-基)-吡啶-4-硼酸(实施例 F.5)(0.297 g， 1.1 mmol)制备。获得白色固体 (0.150 g， 31%)和另外一种浅棕色胶状物(190 mg)。 MS(ISP)486.1 [(M+H)+；mpl77。C。
2) 将上述2-[2-(2，5-二甲基-吡咯-l-基)-吡啶-4-基-4-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶(280 mg， 0.577 mmol)、盐酸羟胺(200 mg， 2.89 mmol)、 1.5 M NaOH溶液(0.96 mL, 1.44 mmol)在1-丙醇(3 mL)中的混合物在密封的试管中于120。C搅拌3h。冷却至室温，将反应混合物直接加到硅胶柱色谱上，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.050 g， 27%)，为灰白色固体。MS(ISP)408.4 [(M+H)+；mp217。C。
实施例361
3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基-苯基胺
1) 根据通用方法VI，采用2'-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶(实施例E.94)(1.25 g， 3.6 mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(0.718 g， 4.3 mmol)制备4-甲基-2'-(3-硝基-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4'联吡啶。获得浅棕色固体(1.03g，66。/0)。 MS(ISP)436.1 [(M+H)+；mp91。C。
2) 将上述制备的4-甲基-2，-(3-硝基-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联p比咬(1.12 g， 3.0 mmol)在THF誦MeOH 1:1(100 mL)和10%披钯炭(1 mol%) 中的混合物于23。C氢化(lbar氢)2h。滤出催化剂，用MeOH洗涤，滤液完全蒸发得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得到目标化合物，为浅棕色固体(0,914 g， 88%)。 MS(ISP)406.5 [(M+H)+]; mp 87。C(dec，)。
实施例362
N-叔-丁基-3-(6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基l-吡啶-2画基}-辆酰胺
根据通用方法VI,采用2-(6-溴-吡咬-2-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬(实施例E.100)(0.600 g， 1.34 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(0.448 g， 1.74 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色泡沫状物 (0.318 g， 41%)。 MS(ISP)581.6 [(M+H)+]; mp 75。C 。
实施例363
N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-3-6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基-^^酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基1-#^酰氯(实施例1.2)(0.228 g， 0.47 mmol)采用过量的2-t^-2-甲基-l-丙醇的THF(IO mL)溶液于23。C处理1 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氩钠溶液和盐水洗涤，有机层经石克酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色语纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.158 g， 63%)，为白色固体。 MS(ISP)541.9 [(M+H)+；mp 171°C。
实施例364
3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺
向1\-叔-丁基-3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶 -2-基}-#^酰胺(实施例362)(0.232 g， 0.40 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23'C搅拌16 h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠千燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.170 g， 81%)。MS(ISP)524.8 [(M+H)+；mp 244。C(dec.)。
实施例365
N，N-:-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6，-曱基 -4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基1-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-^^"酰氯(实施例1.2)(0.258 g, 0.528 mmol)采用二-[2-[2-[2-(2-甲氧基画乙氧基)-乙氧基卜乙氧基]-乙基]-胺[CAS号.123852-08-4(0.210 g， 0.528 mmol)和Et3N(0.221 mL， 1.58 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理1 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液+2MNa2C03溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/EtOH洗脱得到目标化合物(0.158g，63。/。)，为黄色油状物。MS(ISP)850.5 [(M+H)+。
实施例366
^二-(2-羟基-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶-6-基卜苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基l-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.210 g， 0.429 mmol)采用过量的二乙醇胺的 THF(5mL)溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经石危酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经皿柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.120 g， 50%),为白色固体。MS(ISP)557.(M+H)+； mp 176。C。
实施例367
N-(2-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基l-乙氧基}-乙基)-3-6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-糾酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基I-^^酰氯(实施例1.2)(0.210 g， 0.429 mmol)采用2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基卜乙基胺[CAS号.85030-56-4(0.089 g， 0.429 mmol)和Et3N(0.180 mL， 1.287 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱得到目标化合物(0.080 g， 28%),为橙色油状物MS(ISP)659.7 [(M+H)+]。
实施例368
6'-[3-(l，l-二氧代-U6-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基-6腸甲基-4-(4-三氟曱基 -苯基)-2，2'联吡啶
该目标化合物制备如下将3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.300 g， 0.613 mmol)采用获自商业的硫代吗啉-1，1画二氧化物(0.166 g， 1.226 mmol)和Et3N(0.260 mL， 1.84 mmol)的 THF(5mL)溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙l庚烷研磨得到目标化合物(0.170g,47。/。)，为白色固体。MS(ISP)588.1 [(M+H)+； mp 230。C(dec.)。
实施例369
6-甲基-6'-[3-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基l-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡
啶
该目标化合物制备如下将3-[6，-曱基-4，-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡咬國6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.300 g， 0.613 mmol)采用吡咯烷(0.131 mg， 1.84 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氩钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙^V庚烷研磨得到目标化合物(0.230 g， 71%),为白色固体。MS(ISP)524.3 [(M+H)+]; mpl74。C。
实施例370
6-曱基_6'-[3-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'
联吡咬
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡啶-6-基l-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300 g， 0.613 mmol)采用吡咯垸(0.184 mg， 1.84 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5% 柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经^L酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.210 g， 62%),为白色固体。 MS(ISP)553.3 [(M+H)+]; mp 167。C(dec.)。
实施例371
N-(2-曱氧基-乙基)-3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.300 g, 0.613 mmol)采用获自商业的2-甲氧基乙基胺(0.138 mg， 1.84 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理16 h。用 EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色镨纯化，采用 EtOAc洗脱，随后采用乙^V庚烷研磨得到目标化合物(0.200 g， 62%),为白色固体。MS(ISP)528.2 [(M+H)+]; mpl26。C。
实施例372
]\-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基1-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基卜笨璜酰氯(实施例1.2)(0.300 g， 0.613 mmol)采用获自商业的2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.194 mg， 1.84 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氬钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠千燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谦纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙^V庚烷研磨得到目标化合物(0.210 g， 61%), 为白色固体。MS(ISP)558.2 [(M+H)+；mpl23。C。
实施例373
6-甲基-6'-[3-(吗fr4-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.300 g， 0.613 mmol)采用吗啉(0，160 mg， 1.84 mmol)的THF(5 mL)溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%杵檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经石克酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i脊纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.250g，750/。)，为白色固体。MS(ISP)540.3 [(M+H)+；mp216。C。
实施例374
N-丙酰基-3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
将3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例158)(0.1 g， 0.19 mmol)、丙酸酐(0.45 ml)和丙酸(2 ml)的混合物于150。C搅拌40 h，倒入饱和的NaHC03溶液(30 ml)中，用乙酸乙酯萃取 (2x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色镨进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)，得到目标化合物(0.086 g， 78%)，为灰白色固体。 MS(ISP)579.2 [(M-H)；mp 144。C。
实施例375
5-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸丙酰基-酰胺
将5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩 -2-磺酰胺(实施例164)(0.1 g， 0.19 mmol)、丙酸酐(0.45 ml)和丙酸(2 ml)的混合物于150。C搅拌40h,倒入饱和的NaHCO3溶液(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(2x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色语进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)，得到目标化合物(0.074 g， 67%)，为浅棕色固体。 MS(ISP)585.3 [(M-H)]; mp 257。C。
实施例376
5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例E.77)(0.37 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.24 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.27g，700/。)。 MS(ISP)387.2 [(M+H)+]; mp 158。C(dec.)。
实施例377
4- (3_{4_[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰基)-吗啉
向冷却(冰水浴)并搅拌的吗啉(0.063 g， 0.72 mmol)、三乙胺(0.07 ml， 0.5 mmol)和THF(l ml)的混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-#^酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.14 g， 0.24 mmol) 的THF(2ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。反应混合物经硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.13 g， 91%)。 MS(ISP)595.2 [(M+H)+；mp 202°C 。
实施例378
5- {1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡吱-2-基胺根据通用方法VI,采用4-(4-氟-苯基)-2-(4-捵-咪唑-1-基)-6-三氟曱基-
嘧咬(实施例E.79)(0.43 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.13g,33。/。)。 MS(ISP)401.3 [(M+H)+]; mp249.5。C。
实施例379
3'-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例E.77)(0.37 g, 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3'-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基I隱联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(4-氯-3-曱基-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基-联苯基 -3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHC03溶液(5ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌lh，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤。粗品产物经硅胶快速色镨进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.29 g, 65%)。 MS(ISP)450.1 [(M+H)+j; mp201。C。
实施例380
5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，釆用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶(实施例E.77)(0.37 g， 1.0 11111101)和1^叔-丁基-5-(4，4,5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-瘗吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45 g， 1.3 mmol)制备 ]\-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氯-3-曱基-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基1-苯基}-塞吩-2-磺酰胺。获得浅黄色油状物(0.405g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-P-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吟-2-磺酰胺(0.405 g)的二氯曱烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHC03溶液(5ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1 h，过滤收集沉淀物，经快速色镨进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(乙醚/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.093g，20。/n)。 MS(ISP)456.1 [(M+H)+；mp240。C。
实施例381
N誦p画羟基画乙基)-3-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)誦嘧啶-2-基-吡咬曙2-基}-#^酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的乙醇胺(0.066 g， 1.08 mmol)、三乙胺(O.ll ml, 0.76 mmol)和THF(2 ml)的混合物中滴加3-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基I-吡咬-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例 1.1)(0.21 g， 0.36 mmol) 的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过珪胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.156 g， 76%)。 MS(ISP)569.2 [(M+H)+；mpl92.5。C。
实施例382
N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基1画吡咬-2-基}-^^酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的2-#^-2-甲基-1-丙醇(0.097 g， 1.09 mmol)、三乙胺(O.ll ml， 0.76 mmol)和THF(2 ml)的混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例 1.1)(0.21 g， 0.36 mmol)的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.135 g， 63%)。 MS(ISP)597.3 [(M+H)+；mp 221°C。
实施例383
N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的二乙醇胺(0.114 g， 1,08 mmol)、三乙胺(O.ll ml， 0.76 mmol)和THF(2 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.21 g， 0.36 mmol)的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.127 g， 57%)。 MS(ISP)613.2 [(M+H)+；mp 186°C 。
实施例384
5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-
基胺
根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.78)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的2-#^-5-(4，4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(0.26 g， 1.2 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.036g,9。/0)。 MS(ISP)419.1 [(M+H)+；mp232。C。
实施例385
5-(l-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰胺
l)将搅拌的4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧吱(实施例G.13)(0.21 g， 0.34 mmol)、获自商业的5-溴蓉吩-2-N-叔曙丁基磺酰胺(O.ll g， 0.37 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.024 g， 0.02 mmol)在甲苯 (3 ml)中的混合物中于回流下加热15 h，加入己烷(IO ml)，将混合物于室温下搅拌lh。过滤收集沉淀物，经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到5-(l-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)，为白色固体。
2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-111-咪唑_4-基}-嚷吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24 g)的二氯曱烷(4 ml)溶液中加入 TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2N NaHC03溶液(25 ml)，用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过珪胶快速色i普进一步纯化 (MeOH/ 二氯甲烷)并结晶(二氯甲烷/庚烷)得到目标化合物，为浅黄色固体 (0.077 g， 46%)。 MS(ISP)487.9 [(M+H)+]; mp 228°C 。
实施例386
5-(l-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰
胺
1) 将4-(4-氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例G.14)(0.34 g， 0.57 mmol)、获自商业的5-溴噢吩-2-N-叔-丁基磺酰胺 (0.19 g， 0.63 mmol)、四(三苯基画膦)钯(0.039 g, 0.033 mmol)在曱苯(5 ml)中的混合物于回流下加热15 h，加入己烷(10 ml)，将混合物于室温下搅拌1 h。过滤收集沉淀物，经硅胶快速色语进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到 5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0,37g)，为白色固体。
2) 向冷却并搅拌的5-(l-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑 -4-基}-瘗吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.37 g)的二氯曱烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHC03溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为灰白色固体(0.18 g， 67%)。 MS(ISN)468.0 [(M-H)-； mp244.5。C。
实施例387
3-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基卜絲酰胺 l)根据通用方法VI，采用4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.79)(0.25 g， 0.57 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.175 g， 0.68 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟曱基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜辆酰胺。获得浅黄色固体(0.52 g)，随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺(0.52 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHC03溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色谦进一步纯化(二氯甲烷/MeOH)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.13 g， 48%)。 MS(ISN)462.0 [(M-H)；mp260。C。
实施例388
5-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.101)(0.415 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2画二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻喻-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基]-苯基)-噻吩-2-磺酰胺。获得白色泡沫状物(0,37g)， 1^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.37 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHC03溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经珪胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙西旨/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(O.ll g， 22%)。 MS(ISP)498.1 [(M+H)+；mp238。C。
实施例389
2-{2-[3-(4-甲基-哌唤-1-磺酰基)-苯基-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶
向冷却(冰水浴)并搅拌的N-甲基-p底噪(0.09 g， 0.9 mmol)、三乙胺(0.09ml, 0.63 mmol)和THF(2 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1,1)(0.20 g， 0.34 mmol)的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.18g，880/。)。 MS(ISP)607.(M+H)+；mp205。C。
实施例3卯
2-{2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基1-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
向冷却(冰水浴)并搅拌的吡咯烷(0.065 g， 0.91 mmol)、三乙胺(0.09 ml， 0.63 mmol)和THF(2 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-笨璜酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.20 g， 0.34 mmol) 的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过>^ 快速色镨纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.17g，85。/。)。 MS(ISP)578.6 [(M+H)+;mpl84。C。
实施例391
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸(2-羟基陽乙基)-酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的乙醇胺(0.071 g， 1.16 mmol)、三乙胺(0.06 ml， 0.42 mmol)和THF(2 ml)混合物中滴加3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧淀-2-基-联苯基-3-磺酰氯(实施例1.3)(0.21 g， 0.39 mmol)的THF(3 ml) 溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过珪胶快速色语纯化 (乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.15 g， 69%)。 MS(ISP)567.7 [(M+H)+]; mpl53。C。
实施例392
3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的二乙醇胺(0.12 g， 1.14 mmol)、三乙胺(0.06 ml， 0.42 mmol)和THF(2 ml)混合物中滴加3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧淀-2-基j-联苯基-3-碌酰氯(实施例 1.3)(0.21 g， 0.39 mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙^/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.125 g， 53%)。 MS(ISP)611.6 [(M+H)+]; mplll.5。C。
实施例393
3，-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.101)(0.415 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-笨基硼酸(0.31 g, 1.2 mmol)制备3'-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2國基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.43g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.43 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2NNaHC03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.26g，53。/。)。 MS(ISP)492.1 [(M+H)+]; mp211。C。
实施例394
3'-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧淀-2-基l-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嗜啶(实施例E.102)(0.40 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3，-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联笨基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.49g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.49 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至千，倒入2NNaHC03溶液(20 ml),用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml),干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.37经，78%)。 MS(ISP)474.0 [(M+H)+；mp208。C。
实施例3955-{3-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.102)(0.40 g, 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2醫二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414 g， 1.2 mmol)制备 N-叔-丁基-5-(3-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色泡沫状物((K37g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻汾-2-磺酰胺(0.37 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHC03 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色i普进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为浅黄色固体(0.17 g， 35%)。 MS(ISP)480.0(M+H)+；mp 228.5 。C 。
实施例396
3-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-苯磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-l-基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.78)(0.15 g， 0.33 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.103 g， 0.4 mmol)制备N-叔-丁基-3-(l-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.16 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-U-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基1-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.16 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml),用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色i脊进一步纯化(二氯甲烷/MeOH)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.019 g， 12%)。 MS(ISP)482.1 [(M+H)+]; mp241.5。C。
实施例3975-{4画4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基画嘧咬-2画基-吡咬-2-基}-噻吩隱2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基曙嘧咬(实施例E.103)(0.24 g， 0.68 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-參吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.28 g， 0.81 mmol)制备5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0，27g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基1-吡啶-2國基}-塞吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.27 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml),干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为白色固体(0.16g，490/。)。 MS(ISP)480.9 [(M+H)+]; mp 282 。C。
实施例398
3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基 -嘧咬(实施例E.103)(0.24 g， 0.68 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.21 g, 0.82 mmol)制备3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2画基]-吡咬-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0,38g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺(0.38 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入TFA(5 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2NNaHC03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.25g，78。/。)。 MS(ISP)475.0 [(M+H)+；mp239.5。C。
实施例399
5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺
酰胺1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.104)(0.25 g， 0.67 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.28 g， 0.81 mmol)制备5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.29g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶 -2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.29 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经结晶纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.08g，240/0)。 MS(ISP)499.1 [(M+H)+；mp281。C。
实施例400
3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-(3,4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.104)(0.25 g， 0.67 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.21 g， 0.82 mmol)制备3-(4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基 -嘧咬-2-基]-吡啶-2-基}-^^酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.25经)，将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基-吡啶 -2-基}-^^酸叔-丁基酰胺(0.25 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml), 将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHC03 溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.16g，48。/Q)。 MS(ISP)492.9 [(M+H)+；mp233.5。C。
实施例401
N，N-二甲基-3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-^^酰胺
向冷却(水水浴)并搅拌的二甲基胺溶液(60°/。的水溶液)(0.27 ml， 3.21 mmol)、三乙胺(0.29 ml， 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3画{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g， 1.0 mmol)的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色语纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯曱烷 /MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.5 g， 97%)。 MS(ISP)552.7 [(M+H)+；mp225。C。
实施例402
N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-笨璜酰胺
向冷却(冰水浴)并搅掉的甲胺溶液(2M的THF溶液)(1.5 ml， 3.0 mmol)、三乙胺(0.29 ml, 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例 1.1)(0.58 g， 1.0 mmol)的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.46 g, 92%)。 MS(ISP)538.8 [(M+H)+；mpl74。C。
实施例403
N-异丁基-N-曱基-3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺
向冷却(水水浴)并搅摔的N-甲基异丁胺(0.26 g， 3.0 mmol)、三乙胺(0.29 ml, 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基l-吡咬-2-基卜^t酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g, 1.0 mmol) 的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.45g，80。/。)。 MS(ISP)594.7 [(M+H)+;mpl44。C。
实施例404
N-甲基_]\-丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的N-甲基丙胺(0.23 g, 3.0 mmol)、三乙胺(0.29 ml， 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基國苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g， 1.0 mmol) 的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.47g，86。/D)。 MS(ISP)580.6 [(M+H)+；mpl44。C。
实施例405
]\_苄基_3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的节基胺(0.32 g， 3.0 mmol)、三乙胺(0.29 ml， 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g， 1.0 mmol)的 THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色语纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.49 g， 85%)。 MS(ISP)614.8 [(M+H)+]; mp 202.5°C 。
实施例406
N-苯乙基-3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-
向冷却(冰水浴)并搅拌的苯乙胺(0.36 g， 3.0 mmol)、三乙胺(0.29 ml， 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g， 1.0 mmol)的 THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.57g，97。/。)。 MS(ISP)628.8 [(M+H)+；mp201。C。
实施例407
(RS)-l-(3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基卜苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
向冷却(水水浴)并搅拌的(RS)-3-吡咯烷醇(0.27 g， 3.0 mmol)、三乙胺 (0.29 ml， 2.1 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基]-吡淀-2-基}-^^酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.58 g， 1.0 mmol)的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过硅胶快速色i普纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯曱烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.49 g， 88%)。 MS(ISP)594.6 [(M+H)+；mp 234。C 。
实施例408
N-环丙基甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基I-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的环丙基甲胺(0.21 g， 2.96 mmol)、三乙胺(0.28 ml， 2.0 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-^^酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.56 g， 0.96 mmol) 的THF(6 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过珪胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.51g，97。/。)。 MS(ISP)578.6 [(M+H)+]; mpl33.5。C。
实施例409
N-环丙基-3-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
向冷却(冰水浴)并搅拌的苯乙胺(0.165 g， 3.0 mmol)、三乙胺(0.28 ml, 2.0 mmol)和THF(4 ml)混合物中滴加3-{4-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-^^酰氯盐酸盐(实施例1.1)(0.56 g， 0.96 mmol) 的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16 h。将反应混合物通过珪胶快速色镨纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.49g,96。/c0。 MS(ISP)564.7 [(M+H)+]; mpl95.5。C。
实施例410
3，-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(3-溴画苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基画嘧啶(实施例E.106)(0.45 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 11111101)制备3'-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧吱-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得灰白色固体(0.36 g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3，-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.36 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2NNa2C03溶液
3(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.25&48%)。 MS(ISP)524.2 [(M+H)+;mp202。C。
5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嗜咬(实施例E.106)(0.45 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(2，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色固体(0.4g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(2，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.4 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2NNa2C03溶液(25 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色谦进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.13 g， 25%)。 MS(ISP)530.0 [(M+H)+；mp 237.5 。C 。
实施例412
3'-4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺 l)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-
三氟甲基-嘧啶(实施例E.105)(0.465 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1,2 mmol)制备3，-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6画三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色泡沫状物 (0.54 g)，随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的3，-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.54 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03 溶液(25ml),用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标
实施例411化合物，为白色固体(0.39经，72%)。 MS(ISP)542.1 [(M+H)+；mp224.5。C。
实施例413
5-{3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.105)(0.465 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-塞吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414 g, 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色固体(0.43g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的^叔-丁基-5-{3-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.43 g)的二氯曱烷(6 ml)溶液中加入 TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2C03溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酉旨/ 庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.23 g， 42%)。 MS(ISP)548.1 [(M+H)+；mpl92。C。
实施例414
5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-败咬-4-基+6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.43)(0.14 g， 0.36 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-漆吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.15 g， 0.43 mmol)制备5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}陽噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.14g), 151^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧梵-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.14 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入 TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2C03溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层釆用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酉旨/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.048 g， 26%)。 MS(ISP)511.1 [(M+H)+；mp280。C。
实施例415
3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-处咬-4-基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.43)(0.14 g， 0.36 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(O.ll g， 0.43 mmol)制备3-(4画[4-(4-氯-3-曱基國苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.17 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基}-^#酸叔-丁基酰胺(0.17 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03 溶液(25ml),用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(O.l g， 55%)。 MS(ISP)505.1， 507.1 [(M+H)+；mp 234 。C。
实施例416
3'-[4-甲基-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基I-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟曱基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例E.53)(0.21 g, 0.52 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.16 g， 0.62 mmol)制备3'-[4-曱基-6-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.21g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-笨基)-嘧吱-2-基曙联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.21 g)的二氯甲烷(4 ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03 溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.17g，68。/0)。 MS(ISP)484.2 [(M+H)+]; mp222.5。C。
实施例417
5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺
酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬(实施例E.53)(0.21 g， 0.52 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.21 g， 0.62 mmol)制备N画叔-丁基-5-(3-[4-甲基-6-(3-曱基-4-三氟甲基隱苯基)誦嘧啶-2画基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.15g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]\-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.15 g)的二氯甲烷(3 ml)溶液中加入 TFA(3 ml),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2C03溶液(25 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，千燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酉旨/ 庚烷)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.064 g， 25%)。 MS(ISP)490.1 [(M+H)+；mp242。C。
实施例418
N-叔-丁基-3-(6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基l苯磺酰胺
将搅拌的三氟-曱磺酸4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基西旨(实施例A.62)(0.418 g， 1.08 mmol)、 N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡咬-2-基)-苯磺酰胺(实施例F.6)(0.570 g， 0.98 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.057 g, 5 mol%) 在甲苯(5 mL)中的混合物于回流下加热18 h。冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(260mg， 500/0)。 MS(ISP)527，3 [(M+H)+；mp>250°C。
实施例419
3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基卜^酰胺向]\-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基卜笨璜酰胺(实施例418)(0.250 g， 0.475 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23。C撹拌3 h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经MgS04干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.223 g， 100%)。 MS(ISP)471.2 [(M+H)+；mp 239 。C (dec.)。
实施例420
N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'
联吡咬-6-基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基-^t酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基胺[CAS号.31576画51-9(0.244 mg， 2.04 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.160g，68。/。)，为浅黄色油状物。MS(ISP)572.2 [(M+H)+。
实施例421
N-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-乙基}-3-[6，-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，l联吡咬-6-基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬画6-基-^t酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙基胺[CAS号.74654-07-2(0.334 mg， 2.04 mmol)的 THF(5mL)的溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5。/。柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙^/庚烷研磨得到目标化合物(0.180 g， 71%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)616.2 [(M+H)+。
实施例422
N-甲基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基]-苯磺酰胺该目标化合物制备如下将3-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡淀-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的曱基胺 (2 M的THF溶液,2.05 ml， 4.1 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.130 g， 65%)，为白色固体。MS(ISP)484.2 [(M+H)+]; mpl76。C。
实施例423
N，N-二甲基-3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺
酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基卜笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)釆用获自商业的二甲胺 (40%的水溶液，0.52 ml， 4.1 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色语纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙船庚烷研磨得到目标化合物(O.llO g， 54%), 为白色泡沫状物MS(ISP)498.3 [(M+H)+； mp 155。C。
实施例424
N-环丙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰
胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的环丙胺 (0,14 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色镨纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙敏庚烷研磨得到目标化合物(0.090&43%)，为白色固体。 MS(ISP)510.2 [(M+H)+]; mpl50。C。
实施例425
N-环丙基-N-甲基-3-[6，-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基-苯磺酰胺该目标化合物制备如下将3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-^t酰氯(实施例1.2)(0.200 g, 0.409 mmol)采用获自商业的N-环丙基-N-甲基胺[CAS号.5163-20-2](0.16 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氬钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙^/庚烷研磨得到目标化合物(0.110g，51。/。)，为白色固体。MS(ISP)524.3 [(M+H)+；mpl57。C。
实施例426
6'-3-(氮杂环丁烷-l-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'
联吡咬
该目标化合物制备如下将3-6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，联吡啶-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g, 0.409 mmol)采用获自商业的氮杂环丁烷CAS号.503-29画7(0.14 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C 处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙it/庚烷研磨得到目标化合物(0.110 g，53%)，为白色固体。MS(ISP)510.2 [(M+H)+]; mpl58。C。
实施例427
1-{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基]-糾酰基}-哌啶 -4誦醇
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2']联吡咬瞬6-基l-^^酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的4-羟基艰咬[CAS号.5382-16-1(0.207 g， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23°C 处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色 i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.130 g，57%)，为白色固体。MS(ISP)554.3 [(M+H)+；mpl95。C。
实施例428
1-{3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-氮杂环丁-3-醇
该目标化合物制备如下将3-[6，-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐[CAS号.18621-18-6(0.224 mg， 2.05 mmol)和三乙胺 (0.57 ml， 4.1 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.120 g， 55%)，为白色固体。 MS(ISP)526.(M+H)+；mp 205 。C 。
实施例429
6'-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯基-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡1^
该目标化合物制备如下将3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基l-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的4-曱氧基哌啶[CAS号.4045-24-3](0.236 g， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于 23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙S^/庚烷研磨得到目标化合物 (0.0卯g，390/。)，为白色泡沫状物。MS(ISP)568.3 [(M+H)+;mpl07。C。
实施例430
2-(1-{3-6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基]-糾酰基}-哌吱-4-基氧基)-乙醇
该目标化合物制备如下将3-[6，-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用4-(2-羟基乙^J^ p底咬[CAS号.40256-14-21(0.297 g， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C 处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙S^/庚烷研磨得到目标化合物(0.120 g，49%)，为白色泡沫状物。MS(ISP)598.3 [(M+H)+]。实施例431
N-爷基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡淀-6-基-糾酰胺该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的千基胺 (0.22 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涂，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙敏庚烷研磨得到目标化合物(0.100g,49。/0)，为白色固体。 MS(ISP)560.2 [(M+H)+；mpl68。C。
实施例432
N-(4-甲氧基-千基)-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶画6画基-苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基I-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的4-曱氧基爷基胺(0.27 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用 EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用 EtOAc洗脱，随后采用乙船庚烷研磨得到目标化合物(0.130 g， 53%)，为白色固体。MS(ISP)5卯.2 [(M+H)+；mp 126。C(dec.)。
实施例433
N-(4-氟-苄基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜苯磺酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡吱-6-基-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的4-氟千基胺(0.23 ml， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc 稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色傳纯化，釆用EtOAc 洗脱，随后采用乙S^/庚烷研磨得到目标化合物(O.llO g， 46%),为白色固体。 MS(ISP)578.2 [(M+H)+；mpl75。C。实施例434
6-甲基-6，-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌咬-1-磺酰基卜苯基}-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联p比咬
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬画6-基卜苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g, 0.409 mmol)釆用4-(咪咬-4-基氧基)-吡啶[CAS号.224178-65陽8](0，365 g， 2.05 mmol)的THF(5 mL)的溶液于 23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氩钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色傳纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙謝庚烷研磨得到目标化合物 (0.130 g， 50%)，为白色泡沫状物。MS(ISP)631.3 [(M+H)+。
实施例435
6-甲基-6'-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基卜苯基}-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶
该目标化合物制备如下将3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基l-苯磺酰氯(实施例1.2)(0.200 g， 0.409 mmol)采用获自商业的2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶[CAS号.499240-48-1(0.367 g， 2.05 mmol)的THF(5 mL) 的溶液于23。C处理16h。用EtOAc稀释，用5%梓檬酸、饱和的碳酸氬钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色镨纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.140 g， 54%),为白色泡沫状物。MS(ISP)632.3 [(M+H)+]; mp 134。C(dec.)。
实施例436
N-叔-丁基-3-6'-曱基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，2'联吡啶-6-基I-苯磺
酰胺
将搅拌的三氟-甲磺酸6-曱基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基酯(实施例A.63)(0.221 g， 0.55 mmol)、 N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡咬-2-基)-苯磺酰胺(实施例F.6)(0.2卯g， 0.50 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.032 g， 5 mol。/。)在甲苯(5 mL)中的混合物于回流下加热18 h。冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨后得到目标化合物，为白色固体(100mg,34。/。)。 MS(ISP)542.8 [(M+H)+；mpl48。C。
实施例437
3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-辆酰胺向N-叔-丁基-3-(6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶画2謂基}-#^酰胺(实施例436)(0.100 g， 0.185 mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23。C搅拌3 h。将混合物EtOAc和饱和的NaHC03在溶液之间分配，有机层经MgS04干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.068 g， 76%)。 MS(ISP)486.0(M+H)+；mp231。C(dec.)。
实施例438
^叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基卜 ^t酰胺
将搅拌的三氟-甲磺酸6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基酯 (实施例A.64)(0.250 g， 0.626 mmol)、 N画叔画丁基画3-(6-三丁基锡烷基-吡咬曙2画基)画苯磺酰胺(实施例F.6)(0.363 g， 0.626 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.036 g， 5 mol。/。)在甲苯(5 mL)中的混合物于回流下加热18 h。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨后得到目标化合物，为白色固体(300 mg， 88%)。 MS(ISP)539.8 [(M+H)+； mp 150。C(dec.)。
实施例439
3-[6'-羟基曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基-^^酰胺 l)N-叔-丁基-3-[6，-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-^璜酰胺将搅拌的2-溴-6-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.65)(0.400 g， 0.894 mmol)、 N-叔國丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例F.6)(0.518 g， 0.894 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.052 g， 5 mol。/o)在甲苯(5 mL)中混合物于回流下加热18h。冷却至室温后，将反应混合物直接应用硅胶柱色镨纯化，釆用 n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到N-叔-丁基-3-[6'-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺(550 mg， 98%)，为浅黄色油状物。MS(ISP)626.0 [(M+H)+。
2)向上述N-叔-丁基-3-[6，-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基-苯磺酰胺(0.550 g， 0.88 mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23。C搅拌18 h。将混合物倒入3NNaOH溶液(lOO ml) 中，于23。C挽摔15 min, 然后在EtOAe和水之间分配，有机层用饱和的 NaHC03溶液洗涤，经石危酸镁干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(O.IOO g, 23%)。 MS(ISP)486.0(M+H)+；mp213。C(dec.)。
实施例440
3-[6'-甲基-4'-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-辆酰胺向^叔-丁基-3-[6'-曱基-4'-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰胺(实施例438)(0.300 g， 0.556 mmol)溶液中加入TFA(5 mL),将反应混合物于23。C搅拌16 h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.0卯g， 33%)。 MS(ISP)484.1 [(M+H)+；mp>250。C。
实施例441
N-叔-丁基-3-(6-[4-(4-氰基-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基卜吡咬-2-基)-^t酰
胺
1) 4-(3-氧代-丁-1-炔基)-节腈于23。C,向获自商业的4-(3-羟基-丁-1-炔基)-节腈[CAS号.893748-15-7](380 mg， 2.22 mmol)的乙醚(5 ml)溶液中加入Jones试剂溶液(0，625 M 003的1.5 M石克酸溶液，8.9 ml， 5.55 mmol)，将混合物于23。C搅拌18 h。向反应混合物中加入2-丙醇(2 ml), 将该溶液于23。C继续搅拌10min，然后将反应混合物用乙醚和水萃取，有机层用饱和的NaHC03溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到 4-(3-氧代-丁-l-炔基)-节腈(260mg，69。/0)，为灰白色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。
2) 将上述4画(3-氧代-丁國1-炔基)-苄腈(85 mg， 0.5 mmol)、 6-(3-叔曙丁基氨磺酰基-苯基)-吡咬-2-甲脒乙酸盐(236 mg， 0.6 mmol)和碳酸钠(127 mg， 1.2 mmol)在乙腈(2 ml)中的混合物于120。C微波照射60 min。将反应混合物采用乙酸乙酯和水萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到粗品产物，将其采用硅胶快速色谱纯化，采用n-庚烷和乙酸乙酯洗脱得到目标化合物(98 mg， 41%)，为浅棕色泡沫状物(c/S"/M2003，("， 259)。 MS(ISP)484.2 [(M+H)+]。
实施例442
3-{6-[4-(4-^-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-^^酰胺向]\-叔-丁基-3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例441)(0.080 g， 0.165 mmol)溶液中加入TFA(2 mL)，将反应混合物于23。C搅拌3 h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHC03溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为浅棕色固体(0.047 g， 67%)。 MS(ISP)428.1 [(M+H)+J; mp 255 。C。
实施例443
N-乙酰基-3-[6，-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜苯磺酰
胺
将3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-^^酰胺(实施例266)(300 mg， 0.639 mmol)和乙酸酐(2.42 mL， 25.6 mmol)在乙酸(5 mL) 中混合物于130。C撹拌3天。冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03 溶液萃取，经硫酸钠千燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，随后用乙^/n-庚烷研磨得到目标化合物(290mg,88。/0)，为白色固体。MS(ISP)512.0 [(M+H)+]; mp244。C。
实施例444
3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基-N-(四氢-吡喃-4-基)-絲酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡咬-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.465 g， 0.951 mmol)采用获自商业的4-#J^ 四氢吡喃[CAS号.38041-19-9(0.192 g， 1.9 mmol)的THF(5 ml)的溶液于23""C处理16h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氩钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色镨纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.460 g， 87%)，为灰白色固体。MS(ISP)554.2 [(M+H)+；mp 163。C(dec.)。
实施例445
3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-^^酰胺
该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-笨璜酰氯(实施例1.2)(0.465 g， 0.951 mmol)采用获自商业的2,2,2-三氟乙胺[CAS号.753-卯-2](0.15 ml， 1.9 mmol)和三乙胺(1.33 ml， 9.51 mmol)的THF(5 ml)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经石危酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙 ^/庚烷研磨得到目标化合物(0.220g，46。/。)，为灰白色固体。MS(ISP)552.2 [(M+H)+；mpl98。C。
实施例446
N-乙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基卜辆酰胺该目标化合物制备如下将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基卜笨璜酰氯(实施例1.2)(0.465 g， 0.951 mmol)采用获自商业的乙胺(2 M的THF溶液，2.38 ml， 4.76 mmol)和三乙胺(1.33 ml， 9.51 mmol)的THF(5 ml)的溶液于23。C处理16 h。用EtOAc稀释，用5%柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经珪胶柱色i普纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.260 g， 55%),为灰白色固体。MS(ISP)498.3 [(M+H)+]; mp 135 。C。
实施例447
3，-{4-[3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-联苯基-3-磺酰胺
l)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.38 g， 0.69 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.23 g， 0.89 mmol)制备3'-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟曱基-嘧啶-2-基}-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.45g),随后将其去保护。
2)向冷却并搅拌的3'-{4-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧咬-2-基}-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入饱和的NaHCO3溶液(20ml),用乙酸乙酯萃取(2x30 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(20 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.25 g， 59%)。 MS(ISP)622.(M+H)+；mpl88。C。
实施例448
3-(4-{4-[3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-6-三氟甲基-嘧咬-2-基}-吡咬-2-基)-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基l-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.56)(0.16 g， 0.32 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.11 g， 0.41 mmol)制备 3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡咬-2-基)-M酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.21g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-^^酸叔-丁基酰胺(0.21 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入饱和的NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2x30 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(20 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙醚)得到目标化合物，为灰白色固体(0.15g，77。/。)。 MS(ISP)623.2 [(M+H)+]; mp211。C。
实施例449
3-{4-[4-三氟曱基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-三氟曱基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧咬(实施例E.59)((U7 g， 0.42 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.14 g， 0.54 mmol)制备N-叔-丁基-3-(4-[4-三氟甲基 -6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得灰白色固体 (0.22 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.22 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入 TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入饱和的NaHC03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(2x30 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(20ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙醚)得到目标化合物，为灰白色固体(0.14 g， 65%)。 MS(ISP)525.2 [(M+H)+]; mp 244 。C。
实施例450
3-{4-4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.107)(0.32 g， 0.76 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)詞苯基硼酸(0.23 g， 0.91 mmol)制备N-叔-丁基-3-(4-[6-(2-氟 -4-三氟曱基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡咬-2-基}-苯磺酰胺。获得灰白色固体(0.24g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的 >[-叔-丁基-3-{4-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.24 g)的二氯曱烷(6 ml)溶液中加入 TFA(6ml),将反应混合物于室温下搅拌15h。蒸发混合物，将其倒入2N Na2C03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(20 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为白色固体(0.2 g， 49%)。 MS(ISP)543.1 [(M+H)+]; mp 210。C。
实施例451
5-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬(实施例E.107)(0.32 g， 0.76 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.314 g， 0.91 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色泡沫状物(0.37 g),随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的^叔-丁基-5-{3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.37 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入 TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色语进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.18 g， 43%)。 MS(ISP)549.1 [(M+H)+；mp228。C。
实施例452
3-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-#^酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-6-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.108)(0.185 g， 0.41 mmol)和获自商业的 3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.13 g， 0.50 mmol)制备N-叔-丁基一3-{4-[6-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得灰白色固体(0.24g), !^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的]^-叔-丁基-3-{4-[6-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟曱基-嘧咬-2-基-吡梵-2-基}-笨璜酰胺(0.24 g)的二氯曱烷(6 ml)溶液中加入TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入饱和的Na2C03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.17 g， 72%)。 MS(ISP)569.2 [(M+H)+；mp 223.5 。C。实施例453
5-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-蓉汾-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.108)(0.185 g， 0.41 mmol)和N-叔-丁基 -5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例 F.1)(0.17 g， 0.49 mmol)制备1^-叔-丁基-5-{3-[6-(2-乙氧基-4-三氟甲基曙苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色泡沫状物 (0.18 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[6-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.18 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03溶液(20 ml),用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色镨进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.08 g， 34%)。 MS(ISP)575.1 [(M+H)+；mp237.5。C。
实施例454
N-丁酰基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基l-苯磺酰
胺
将3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰胺(实施例266)(300 mg， 0.639 mmol)和n-丁酸酐(1.05 mL)的混合物于150。C搅拌6 h。冷却至80'C,用n-庚烷稀释，冷却至室温过夜，过滤沉淀物，用n-庚烷洗涤，高真空干燥得到目标化合物(300 mg, 87%)，为白色固体。 MS(ISP)539.8 [(M+H)+；mpl88。C。
实施例455
N-异丁酰基-3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶-6-基-苯磺
酰胺
将3-6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基卜苯磺酰胺(实施例266)(300 mg， 0.639 mmol)和异丁酸酐(1.06 mL)的混合物于150。C搅拌6h。冷却至80°C，用n-庚烷稀释，冷却至室温过夜，过滤沉淀物，用n-庚烷洗涤，高真空干燥得到目标化合物(250 mg， 73%)，为白色固体。 MS(ISP)539.8 [(M+H)+；mpl90。C。
实施例456
3'- [4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嗜咬-2-基]-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.8)(0.39 g, 0.9 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.2 mmol)制备3'-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得灰白色固体(O.Slg), 1^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.51 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml), 将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经硅胶快速色语进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.21 g， 42%)。 MS(ISP)506.1 [(M+H)+；mp 204 °C 。
实施例457
3-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰
胺
1) 根据通用方法VI,采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬(实施例E.10)(0.43 g， 1.11 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g， 1.21 mmol)制备N-叔-丁基-3-(4-[4-二氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体 (0.37 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-(4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.37 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入 TFA(5 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml),干燥(MgS04)并蒸发。通过快速色谱进一步纯化(庚烷/ 乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为灰白色固体 (0.17 g， 34%)。 MS(ISP)507.2 [(M+H)+；mp233.5。C。
实施例458
5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡咬-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟-苯基)-嘧啶(实施例E.10)(0.43 g， 1.11 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-瘗汾-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.19 mmol)制备5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.24g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-碌酸叔-丁基酰胺(0.24 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入 TFA(5 ml),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经快速硅胶色镨进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为灰白色固体(O.l g, 20%)。 MS(ISP)513.3 [(M+H)+]; mp 242。C 。
实施例459
5-{3-[4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰
胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.8)(0.385 g， 0.9 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4,5,5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41 g， 1.19 m mol)制备N-叔-丁基-5- {3- [4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.4g)， f^将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-(3-[4-二氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-嚷吩-2-磺酰胺(0.4 g)的二氯曱烷(7 ml)溶液中加入TFA(7 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。经快速硅胶色镨进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为白色固体(0.064 g， 13%)。 MS(ISP)512.(M+H)+；mp 240.5 。C。
实施例460
3'-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.109)(0.465 g， 1.0 mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31 g, 1.2 mmol)制备3'-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6画三氟甲基-嘧咬-2-基j-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.47 g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的3'-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.47 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入TFA(6 ml),将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2C03 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.27g，500/。)。 MS(ISP)542.1 [(M+H)+]; mp227.5。C。
实施例461
5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺
1) 根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶(实施例E.109)(0.465 g， 1.0 mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噢吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414 g， 1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-(3-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色固体(0,32g)，随后将其去保护。
2) 向冷却并搅拌的1\-叔-丁基-5-{3-[6-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-4-三氟曱基-嘧啶-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.32 g)的二氯甲烷(6 ml)溶液中加入 TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15 h。将混合物蒸发至干，倒入 2NNa2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3x50 ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml),干燥(MgS04)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酉旨/ 庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.071 g， 13%)。 MS(ISP)548.0(M+H)+；mp213.5。C。
实施例462
N-(2-甲氧基-乙酰基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡啶-6-基I-苯磺酰胺
将3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，]联吡啶-6-基-M酰胺(实施例266)(300 mg， 0.639 mmol)、 N画乙基二异丙胺(0.22 ml， 1.278 mmol)和甲氧基乙酰氯(0.067 ml, 0.639 mmol)的二氯甲烷(3 ml)混合物于23。C搅拌16 h。用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机层经MgS04干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色i普纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物(46 mg， 13%)，为白色固体。MS(ISP)542.7 [(M+H)+]; mpl88。C。含有本发明化合物的药用组合物的制剂
实施例I
以常规方法制备具有下列组成的片剂
mg/片
活性成分 100
粉状乳糖 95
白色玉米淀粉 35
聚乙烯吡咯烷酮 8
羧曱基淀粉钠 10
硬脂酸镁 2
片剂重量 250
实施例II
以常规方法制备具有下列组成的片剂
mg/片
活性成分 200
粉状乳糖 100白色玉米淀粉 64
聚乙烯吡咯烷酮 12
羧甲基淀粉钠 20
硬脂酸镁 4
片剂重量 400
实施例III
制备具有下列组成的胶嚢
mg/胶嚢
活性成分 50
结晶乳糖 60
微晶纤维素 34
滑石粉 5
硬脂酸镁 1
胶嚢填充重量 150
将具有适当颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和孩i晶纤维素均匀混合，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最后的混合物填充进适当大小的硬明皿嚢。
权利要求
1. 式(I)化合物及其可药用盐其中X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N；A 为芳基或为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基所取代；B 为H、氰基，或者为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，任选被羟基取代的C1-6-烷基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，-S-C1-6-烷基，-(SO2)-OH，-(SO2)-C1-6-烷基，-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为H，任选被羟基取代的C1-6-烷基，C1-6-卤代烷基，C1-6-烷氧基，任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代，-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，5或6-元杂环烷基，-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6元杂芳基氧基，NHSO2-C1-6-烷基，和NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；R1为H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基；R2为H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；R3为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷氧基，或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；或者Rj和Rk可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；R4为H或卤素。
2. 权利要求1的式(I)化合物，其中B为H或氰基。
3. 权利要求1的式(I)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，任选被羟基取代的CL6-烷基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C!-6-烷基，-S-Ci—6-坑基，(S02)-OH，-(S02)-d-6-烷基，-(S02)-NReRd，其中RC和Rd独立为 H,任选被羟基取代的Cw-烷基， Cw-囟代烷基，Ci陽6-坑氣基，任选被Ci6-烷氧基取代的-(CO)Cw烷基， -(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选,皮卤素或d-6-烷氧基取代，陽(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、C^-烷基、任选被羟基取代的d-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，NHS02-CL6-烷基，和NHS02-NRhRi，其中Rh和RJ独立为H、 C^烷基、-(CC^O-Cw-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选纟皮Cw-烷基取代。
4.权利要求1的化合物及其可药用盐，所述化合物具有下列通式结构R1其中X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N; A为芳基或者为5元或6元杂芳基；B为H或任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团C]-6-坑基，-NRaRb，其中Ra和Rb独立为H、 d—6-烷基、-(<:0)-<:1_6-烷基，-(S02)-NRcRd， Re和Rd独立为H、 d-6-烷基、-(CO)-d-6-烷基； R1为H、卤素、Cw-烷基、C,(烷氧基、Cw卤代烷基、Cw环烷基； R2为H、囟素、d—6-卣代烷基、Cw-烷基或<:3_6-环烷基； R3为卣素、H、 d-6-烷氧基、d-6-卣代烷基、Cw烷基、Cw环烷基、Cw卤代烷氧基，或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团H、 Cs-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基卤素、羟基、C3.8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中 R1和Rm独立选自H和Cw-烷基；或者RJ和Rk可以与它们所连接的氮原子一起形成具有5-12个环原子的任选取代的杂环基团，其中所述取代基选自囟素、羟基、Cw-烷基和Cw卣代烷基。
5.权利要求l的式(I)化合物，所述化合物具有下列通式(Ia)结构<formula>formula see original document page 6</formula>其中A、 B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求l-3中任一项所定义。
6. 权利要求5的式(Ia)化合物及其可药用盐，其中A为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们均任选被d—6-烷基取代；B 为H或氰基；R1为d，6-烷基或C^卣代烷基；R2为卣素或d-6-囟代烷基；R3为H、卤素、d-6-烷lL^、 d-6-卤代烷基、d—6-烷基和d—6-卤代烷氧基；R4为H或卤素。
7. 权利要求5的式(Ia)化合物及其可药用盐，其中 A 为芳基或者为5元或6元杂芳基；B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团任选被羟基取代的CL6-烷基，NRaRb，其中W和RM虫立为H或-(CO)-d-6-烷基，曙(S02)-Ci-6-烷基，-(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为 H，任选被羟基取代的Cw烷基，任选被d—6-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基，(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10， -(CH2)m-芳基，其中m为1或2, -(CH2)p-Cw环烷基，其中p为0或1， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基或d—6-烷基、NHS02-d—6-烷基和NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H或Cw烷基； R1为Cw烷基或Cw-卣代烷基； R2为卤素或Cw-离代烷基；R3为H、卤素、C^6-烷氧基、C^-卤代烷基、Cw-烷基和Cw-卤代烷氧基；R4为H或卣素。
8.权利要求5的式(Ia)化合物，它具有下式(Ial)结构<formula>formula see original document page 7</formula>其中B、 R1、 R2、 113和议4如权利要求5-7宁任一项所定义。
9.权利要求8的式(Ial)化合物及其可药用盐，其中B 为H或氛基；R1为d-6-烷基或d(卣代烷基；R2为卣素或C^-卣代垸基；R3为H、卣素、d-6-烷l^、 Cw囟代烷基、d-6-烷基和Cw-g代烷氧基；R4为H或面素。
10. 权利要求8的式(Ial)化合物及其可药用盐，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团任选被羟基取代的Cw烷基， NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，-(S02)-Q.6-烷基，-(S02)-NReRd ，其中Rc和Rd独立为 H,任选被羟基取代的Cw烷基，NHS02-CL6-烷基，和NHS02-NRhRi，其中Rh和R4虫立为H或C^-烷基； R1为d—6-烷基或C^囟代烷基； R2为囟素或d—6-闺代烷基；R3为H、卣素、d-6-烷lL^、 d-6-囟代烷基、Q-6-烷基和d-6-卣代烷氧基；R4 为H或囟素。
11. 权利要求8或10中任一项的式(Ial)化合物，其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基。
12. 权利要求ll的式(Ial)化合物，其中所述化合物选自 2-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡吱-3-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬；和 4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-[2，3'联吡啶。
13. 权利要求8或10中任一项的式(Ial)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自任选被羟基取代的Cw-烷基。
14. 权利要求13的式(Ial)化合物，其中所述化合物选自 2-[3-(2，6-二甲基-吡咬-4-基)-苯基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；和{3，-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯_4-基}-甲醇。
15. 权利要求8或10中任一项的式(Ial)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自NRaRb，其中 Ra和Rb独立为H。
16. 权利要求15的式(Ial)化合物，其中所述化合物选自 5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺； 5-{3-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺；5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基I-苯基}-吡啶-2-5画{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5國{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基1-苯基}-吡淀-2-基胺； 5一{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-嘧梵-2-基胺； 5-{3-[4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯-4-基胺； 5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶 -2-基胺；5-{3-[4-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-嘧啶 -2-基胺；5-{3-[4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺；5-(3-{4-[3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-苯基)-吡咬-2-基胺；5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-笨基)-嘧咬-2-基胺；5-{3-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 3，-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-联苯-3-基胺；和 5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基-苯基}-吡吱-2-基胺。
17. 权利要求8或10中任一项的式(Ial)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自-(S02)-d-6-烷基或-(S02)-NRCRd,其中Rc和Rd独立为H或任选被羟基取代的Cw烷基。
18. 权利要求17的式(Ial)化合物，其中所述化合物选自 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺；3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺；3'-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 3'-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基卜联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-{3-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基卜苯基}-噻吩-2-磺酰胺；5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺；3'-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺；3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺；5画{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺；3'-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺；5曙{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 3'-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基j-联苯基-3-磺酰胺；5一{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩 -2-磺酰胺；2-(3'-曱磺酰基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶； 3'-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 5-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基-乙基。-酰胺；3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酸二-(2-羟基誦乙基)画酰胺；3'-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 3'-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺； 3'-[4-(2,4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基]-苯基}-瘗吩-2-磺酰胺； 3'-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；5-{3-[4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩陽2-磺酰胺；3'-[4-曱基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；3'-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-二氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；3'-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基I-联苯基-3-磺酰胺；和5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。
19. 权利要求8或10任一项中的式(Ial)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基为NHS02-d-6-烷基。
20. 权利要求19的式(Ial)化合物，其中所述化合物为{3'-[4-三氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-联苯-3-基}-曱磺酰胺。
21. 权利要求8或10任一项中的式(Ial)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基为NHS02-NRhRj，其中Rh和Ri独立为H或Cw-烷基。
22. 权利要求21的式(Ial)化合物，其中所述化合物选自N-(3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-联苯-3-基}-磺酰胺；和N-(3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基卜联苯-3-基卜N，，N，-二甲基-磺酰胺。
23. 权利要求5-7任一项中的式(Ia)化合物，具有下式(Ia2)结构其中B、 R1、 R2、 RS和R"如权利要求5-7任一项中所定义。
24. 权利要求23的式(Ia2)化合物，其中所述5元或6元杂芳基可以选自下列基团咪唑基、[1，2，4巧悉二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡咬基、[1,2,4
三唑基、虔唑基、嘧梵基和漆汾基。
25. 权利要求23或24的式(Ia2)化合物及其可药用盐，其中 B为H或氰基；R1为Cw烷基或C^离代烷基； R2为卣素或d，6-卤代烷基；R3为H、卣素、d-6-烷M、 d-6-囟代烷基、Cw垸基和C^-囟代烷氧基；R4为H或卤素。
26. 权利要求23-25任一项中的式(Ia2)化合物，其中B为H。
27. 权利要求26的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自 4-(4-氯-苯基)-2-咪唑-l-基-6-三氟甲基-嘧啶； 2-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶； 2-吡咯-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-吡^ l-基-6-三氟甲基-嘧啶； 2-吡咬-3-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；4-二氟甲基-2-吡咬-4-基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶；和 2-吡咬-4-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
28. 权利要求23或24的式(Ia2)化合物及其可药用盐，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团任选被羟基取代的d—6-烷基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基， -(802)-(:1_6-烷基，-(S02)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为 H,任选被羟基取代的Cw烷基，任选被d-6-烷IU^取代的-(CO)CV6-烷基，-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10， -(CH2V芳基，其中m为1或2，-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或l，和-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自羟基或C,-6-烷基的取代基取代；R1为Cw烷基或Cw-囟代烷基； R2为卣素或Cw卣代烷基；R3为H、卣素、Ci6-烷氧基、Cw卤代烷基、d-6-烷基和d-6-卤代烷氧基；R4为H或卣素。
29. 权利要求28的式(Ia2)化合物，其中B为未取代的芳基或未取代的 5元或6元杂芳基。
30. 权利要求29的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自 2-(4-吡梵-3-基-咪唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡咬-4-基-咪唑-l-基)-6-三氟甲基-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咬-4-基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咬-3-基-[l，2，4巧恶二唑-5-基)-6-三氟曱基-嘧啶； 4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-吡咬-3-基-咪唑-l-基)-嘧啶；4-甲基-2-(4-p比咬-3-基-咪哇-l-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶； 4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3'联吡啶； 4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-[2，4'联吡啶； 2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶；2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-l-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
31. 权利要求28的式(Ia2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NRaRb,其中Ra和Rb独立为H或画(CO)-d-6画烷基。
32. 权利要求31的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自 4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基卜[1，2，4喷、二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5誦{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1,2，4喷、二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基]-1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬画2-基胺；4- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬画2-基胺；5- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基卜吡啶 -2-基胺；5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基胺；5-{1-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基]-lH-吡唑-4-基)-吡啶 -2-基胺；5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺；5-{3-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，41噁二唑-5-基}-吡咬-2-基胺；5曙{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]喁二唑-5-基}-吡啶 -2-基胺；4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-[2，3'联吡咬-6，-基胺；4- [4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3'联吡咬-6，-基胺；5- (l-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶画2-基胺；5-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基胺； 5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基〉-嘧咬-2-基胺； 5-{1-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡淀-2-基胺；5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶基]-111-咪唑-4-基}-嘧梵-2-基胺；5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧咬-2-基I-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基胺；5-(l-l4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧咬-2-基l-lH-咪唑-4-基)-嘧咬-2-基胺； 5-(l-[4-(4-氯-苯基)-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡咬-2-基胺； 5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺；5-{1-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑画4誦基}-吡咬-2-基胺；4- [4-二氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基-[2，3'联吡咬-6'-基胺；5- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[l，2，4喁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；4- [4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜2，3'联吡啶 -6'-基胺；5- {1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基〉-吡咬-2-基胺；N-(5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基〉曙吡咬-2-基)-乙酰胺；5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4] 悉二唑-3-基}-吡咬-2画基胺；5-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4']联嘧咬-2'-基1-吡咬-2-基胺； 5-(l國[4-(3，4-二氯-苯基)-6國三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶画2画基胺；4- [4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-2,3，联吡咬-6，-基胺；5- {1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶 -2-基胺；5-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜[1，2，4「悉二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；4-[4-(4曙氯-3曙甲基-苯基)画6曙三氟甲基-嘧咬-2-基-[2，3']联吡咬画6'誦基胺； 4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯基胺；4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基卜[2，3'联吡咬-6'-基胺；4-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-[2，3']联吡咬-6'-基胺； 5曙{1-[4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH画咪唑國4國基}-吡啶-2-基胺；4- [4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[2，3'联吡啶-6'-基胺；5- {1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-吡咬画2-基胺；5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧咬-2誦基胺；5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺；5-{5-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，41噁二唑-3-基}-吡啶画2-基胺；5-{5-[4-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；4- [4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜[2，3'联吡啶-6'-基胺；5- (1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基〉-lH-咪唑-4-基)-吡咬-2-基胺；4- {4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-6-三氟曱基-嘧啶-2-基H2，3'联吡咬-6'-基胺；5- {5-4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基]-1，2，4？悉二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{1-[4-三氟曱基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-嘧啶 -2-基胺；4- [4-三氟甲基-6-(3-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基卜[2,3']联吡淀-6，-基胺；5- {2-甲基-l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺；5-{2-甲基-l-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺；5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜嘧啶-2-基胺；5-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；4- [4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基卜2，3，联吡咬-6，-基胺；5- {2-甲基-1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基p比咬-2画基胺；5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-[1，2，4三唑-3-基}-吡咬画2-基胺；5-{1画[4-异丙基-6画(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2陽基誦111訓咪唑國4画基}-吡啶曙2画基胺；5-{1-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧吱-2-基-111-咪唑-4-基}-嘧咬-2-基胺；5-{5-甲基-l-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-吡咬-2-基胺；5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；5-{1-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺；5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；5-{1-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；和5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺。
33. 权利要求28的式(Ia2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-Ci6-烷基。
34. 权利要求33的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自4-(4-氯-苯基)-2-4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-6-甲基-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基卜6-甲基-嘧啶； 2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；和2- [2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡淀-4-基-4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
35. 权利要求28的式(Ia2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中Re和R"虫立为H，任选被羟基取代的d—6-烷基，任选被CV6-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基，其中W为H或CH20H并且n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或 10的-(CH2CH20)nCHRe，其中m为1或2的-(CH2)m-芳基或其中p为0或1的-(CH2)p-C3.6-环烷基。
36. 权利要求35的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自3- {3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧淀-2-基-[1，2，4噁二唑-5-基}-辆酰胺；3- {3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-[1 ，2，4喁二唑-5-基}画^^酰胺；4- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-[1，2，4「悉二唑-3-基}-苯磺酰胺；3- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基j-[1 ，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；4- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-[1，2，4]喁二唑-3-基}-苯磺酰胺；3- {5- [4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1 ，2,4]噍二唑-3-基}-苯磺酰胺；5- {3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-[1，2,4喷、二唑-5-基}-噢喻_2-碌酰胺；5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4]嗝二唑-5-基}-噻吩 -2-磺酰胺；4-{5-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-笨璜酰胺；3- {5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基Hl ，2，4]噁二唑-3-基}-4- {5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4嗝二唑-3-基}-糾跣胺；3一{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[l，2，4H悉二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1，2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；3- {5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；3誦{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基1-[1，2，41鳴二唑-3-基卜苯磺酰胺；4- {5-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基H 1 ，2，4喁二唑-3-基}-糾酰胺；3- {5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基Hl ，2，41喷、二唑-3-基}-树酰胺；4- {5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，4喁二唑-3-基}-#^酰胺；3- {5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-[1，2，41嗝二唑-3-基}-苯磺酰胺；4- {5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基1-1，2，41噁二唑-3-基}-糾酰胺； N-叔-丁基-3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基卜苯磺酰胺；3- {4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；4- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基HH-咪唑-4-基卜^ 酰胺；3-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜辆酰胺；5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻吩 -2-磺酰胺；5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；3- {4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-噻吩-2-磺酰胺； 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰胺；4- {1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧梵-2-基1-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺； 3-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺 3-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺；3- {4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧吱-2-基-吡咬-2-基}-^^酰胺；4- (l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧梵-2-基I-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺； 2-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺；2- {1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟曱基-嘧咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-漆唑-5-磺酰胺；4- {1-[4-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基]-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺；3- {1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；3-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺；5- {1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；3-{4画4-(4-氯-苯基)-6画甲基國嘧咬-2画基]-吡咬画2-基}-^^酰胺；5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噢吩-2-磺酰胺； 5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-參吩-2-磺酰胺； 3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-噻吩-2-磺酰胺； 5-{4-[4-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；3- {1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-嘧淀-2-基-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；4- (l-[4-(3,4-二氯-笨基)-6-甲基-嘧咬-2-基HH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺； 2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-嘧咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺；2- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻唑-5-磺酰胺；3- {4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基1-吡啶-2-基}-辆酰胺；5- {4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡吱-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；4- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；4- {1_[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；3-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；3-(l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜苯磺酰胺；5- (l-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基卜噻吩-2-磺酰胺；3-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基-111-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；5-(l-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-曱基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰胺；N-叔-丁基-3-(6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；3-{6-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；N，N-二-(2-(2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-6'-甲基 -4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡吱-6-基-^t酰胺；N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2']联吡吱-6画基卜苯磺酰胺；N-(2-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4國三氟曱基-苯基H2，2']联吡咬-6-基-苯磺酰胺；N画丙酰基-3-{4画[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2誦基}-苯磺酰胺；5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸丙酰胺；^(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡咬-2-基卜苯磺酰胺；N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基}-苯磺酰胺；N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡咬-2-基r^Mt酰胺；5画{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基〉-噻吩-2-磺酰胺；5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩-2-磺酰胺；3-{1-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺； 3-(l-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜lH-咪唑-4-基p苯磺酰胺；5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜吡啶-2-基}-瘗吩-2-磺酰胺； 3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基]-吡吱-2-基}-苯磺酰胺； 5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基卜吡吱-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；3-{4-[4-(3,4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； N，N-二甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；N-异丁基-N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；N-甲基-N-丙基_3-{4-[4-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬-2-基卜吡啶 -2-基}-#^酰胺；]\_苄基_3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-N-苯乙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；N-环丙基甲基-3- {4- [4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶 -2-基}-笨璜酰胺；N-环丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4画三氟甲基画苯基)-嘧啶-2國基l-吡啶-2鬧基}-苯磺酰胺；5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；3-{4-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；!^-叔-丁基-3-{6-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基卜吡啶-2-基}-苯磺酰胺；3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-2-基-吡啶-2-基}-^^酰胺； N-叔-丁基-3-(6-[4-(4-^J^苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基]-吡咬-2-基卜笨璜酰胺；3-{6-[4-(4-^&-苯基)-6-甲基-嘧咬-2-基-吡咬-2-基}-苯磺酰胺； 3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡咬-2-基)-苯磺酰胺；3_{4-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基1-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；3-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；5-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-噻喻_2-磺酰胺；3-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟曱基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基J-苯磺酰胺；5-{4-4-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-漆汾-2-磺酰胺；3- {4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；和5画{4-[4-二氟甲基画6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶画2-基]國吡啶-2-基}-噻吩-2曙磺酰胺。
37. 权利要求28的式(Ia2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的 4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被羟基或d—6-烷基取代。
38. 权利要求37的式(Ia2)化合物，其中所述化合物选自4— (3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰基)画吗啉；2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶；2-{2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶；和(RS)-l-(3-(4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶-2-基-吡啶-2-基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇。
39.权利要求l的式(I)化合物，具有下列通式(Ib)结构其中A、 B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求l-3所定义。 40. 权利要求39的式(Ib)化合物及其可药用盐，其中 A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C^-烷基取代； B为H、氛基，或者为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，任选被羟基取代的C^-烷基，NRaRb,其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基，任选被羟基取代的d，6-烷基，Cw-卣代烷基，-任选被d-6-烷氧基取代的(CO)CL6-烷基，-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，画(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或Cw画烷氧基取代，-(082)1)-<:3_6-环烷基，其中p为o或i,5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg,其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选净皮选自下列基团的取代基取代羟基、Cw-烷基、任选被羟基取代的Cw-烷氧基和5元或6元杂芳基氧基， NHS02-d-6-烷基，和NHS02-NRhRi,其中Rh和Ri独立为H、 d.『烷基、-(CC^O-C^-烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选被C^-烷基取代；R1为H、卤素、任选被羟基取代的Q-6-烷基、d—6-烷氧基、d-6-卤代烷基、Q^-环烷基；R2为H、氰基、卤素、d，6-卤代烷基、C,-6-烷氧基、C,-6-卤代烷氧基、Cw烷基或<:3-6-环烷基；r3为卣素、h、 Cw烷氧基、d—6-卣代烷基、Cw烷基、<:3_6-环烷基、d-6-离代烷氧基，或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团H、 C^-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的Cw-烷基卤素、羟基、C3_8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NR'R"1，其中R1和Rm独立选自H和Cw-烷基；或者Rj和Rk可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或-危的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被l、 2、 3、 4或5个选自下列的基团取代卤素、羟基、Cw-烷基和C^-卤代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；R"为H或卤素。
41. 权利要求40的式(Ib)化合物及其可药用盐，其中A 为芳基或者为5元或6元杂芳基,它们每一个均任选被d-6-烷基取代； B 为H或氛基；R1为H、卣素、任选被羟基取代的C^-烷基、d—6-烷氧基、d—6-卤代烷基、<:3_6-环烷基；R2为H、氰基、卣素、d-6-卣代烷基、d-6-烷氧基、d-6-卣代烷氧基、Cw烷基或Cw环烷基； R3 为H、卤素、Cw烷氧基、Cw-卤代烷基、d，6-烷基或Cw卤代烷氧基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或囟素。
42. 权利要求39-41中任一项的的式(Ib)化合物及其可药用盐，其中 A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被Cw烷基取代； B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基， Gi—6-坑基,NRaRb,其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基，-S-Ci-6-坑基，(S02)-OH，-(S02)-d-6-烷基，-(S02)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为 H,任选被羟基取代的d，6-烷基，C^-卣代烷基，C"6""坑氧基，任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)Cn烷基，-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或CL6-烷氧基取代，画(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1,5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、C^6-烷基、任选被羟基取代的Cw烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基， NHS02-d—6-烷基，和NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-d-6-烷基；R1为H、卤素、任选被羟基取代的Cw烷基、d-6-烷l^、 d，6-卤代烷基、C3-6-环坑基;R2为H、氰基、卤素、d，6-卤代烷基、C,—6-烷氧基、Q-6-卤代烷氧基、Cw烷基或<:3-6-环烷基； R3为H、卣素、Cw烷氧基、C^-卣代烷基、Cw-烷基或d-6-囟代烷氧基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥； R4为H或卣素。
43.权利要求39-42任一项中的式(Ib)化合物，具有下式(Ibl)结构:其中B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求39-42所定义。
44. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为未取代的芳基或未取代的5元或6元杂芳基。
45. 权利要求44的式(Ibl)化合物，其中所述化合物选自 2-甲基-6-(3-p比咬-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；2-环丙基-6-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；和 2-甲基-6-(3-吡咬-4-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
46. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为氰基。
47. 权利要求46的式(Ibl)化合物，其中所述化合物为3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜千腈。
48. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为面素。
49. 权利要求48的式(Ibl)化合物，其中所述化合物为4，6-二氟-3，-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺。
50. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为d—6-烷基。
51. 权利要求50的式(Ibl)化合物，其中所述化合物为2-曱基-6-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
52. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-CL6-烷基。
53. 权利要求52的式(Ibl)化合物，其中所述化合物为5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯画苯基)國6画甲基-吡咬陽2画基]-苯基}画嘧咬-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基]-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡吱-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-苯基}-嘧淀-2-基胺； 5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡吱-2-基-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-2-基胺； 5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺； 5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基]-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-苯基}-嘧咬-2-基胺； 5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基卜苯基}-吡咬-2-基胺； 5-[3-(4-苯并[l，3间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-吡啶画2画基胺；和4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-噻唑-2-基胺。
54. 权利要求43的式(Ibl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-C^-烷基。
55. 权利要求54的式(Ibl)化合物，其中所述化合物为2-(3'-甲磺酰基 -联苯-3-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
56. 权利要求43的式(IM)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中RC和Rd独立为H;任选被羟基取代的d—6-烷基；d-6-囟代烷基；C^烷氧基；任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)Cw-烷基；-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H 或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10;画(CH2)加國芳基，其中 m为1或2，芳基任选被闺素或C^-烷氧基取代；其中p为0或1的 -(CH2)p-C3-6-环烷基或5或6-元杂环烷基。
57. 权利要求56的式(Ibl)化合物，其中所述化合物选自 3'-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基-联苯基-3-磺酰胺；5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-吡啶-3-磺酰胺；5-{3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-3-磺酰胺； 5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基1-苯基卜吡啶-3-磺酸(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-酰胺；3'-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸甲氧基-酰胺；3'-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；3'-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺；3'-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 4，6-二氟-3'-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酰胺； 3'-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基卜联苯基-3-磺酰胺；和 -(叔-丁氧基羰基)^-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-瘗唑-2-基)-磺酰胺。
58.权利要求43的式(Ib)化合物，具有下式(Ibll)结构其中B、 R1、 R2、 R"和R4如权利要求43所定义。 59. 权利要求39的式(Ib)化合物，具有下式(Ib2)结构:<formula>formula see original document page 33</formula> 其中B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求39-42所定义。
60. 权利要求59的式(Ib2)化合物，其中B为可以选自下列基团的5 元或6元杂芳基咪唑基、[1,2，4嗜、二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡咬基、 [1，2，4三喳基、噻唑基、嘧咬基和塞汾基。
61. 权利要求59或60任一项中的式(Ib2)化合物及其可药用盐，其中 B为H或氛基，优选H;R1为Cw烷基或C^-卣代烷基； R2为面素或C^卣代烷基；R3为H、卣素、C^-烷氧基、d-6-囟代烷基、C^-烷基和C^-卣代烷氧基；R4为H或卣素。
62. 权利要求61的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自 2-咪唑-1-基-6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-2-咪唑-l-基-6-曱基-吡啶；和2-甲基-6-瘗哇-2-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
63. 权利要求59或60任一项中的式(Ib2)化合物及其可药用盐，其中B 为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团硝基，任选被羟基取代的Cw-烷基，Ci6-囟代烷基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-垸基，NHS02-Cw-烷基，NHS02-NRhRi，其中Rh和RJ独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-C^-烷基-(S02)-d-6-烷基，-(S02)-OH，-(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为 H，任选被羟基或卤素取代的Cw-烷基，任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)Cw烷基， -(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH， n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10，-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或d-6-烷氧基取代，-(CH2)p國C3-6-环烷基，其中p为0或1，5或6-元杂环烷基，和 -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选4皮选自下列基团的取代基取代羟基、C^-烷基、任选被羟基取代的Q—6-烷氧基或杂芳基氧基；R1为C^-烷基或CL6-囟代烷基；R2为卣素或C^-面代烷基；R3为H、卣素、Cw-烷氧基、d-6-卣代烷基、d-6-烷基和C^-卣代烷氧基；R4为H或卣素。
64. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为硝基。
65. 权利要求64的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自6-甲基-2'-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶和4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶。
66. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基。
67. 权利要求66的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自 5-{1-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-111-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；5- (l-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，;5'，3"]三联吡咬-6"-基胺； 5國6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'联吡咬-5，-基-嘧啶-2-基胺； 6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3，;5'，3"三联吡咬-6"-基胺； 6画甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6'，3"三联吡咬-6"-基胺；5- [6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基H2，2']联吡咬-6國基卜嘧咬-2画基胺；6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，;2'，3"]三联吡咬-6"-基胺；5-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4'联吡咬-2'-基]-嘧咬-2-基胺；6- 环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，;2',3"三联吡咬-6"-基胺； 5-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基-嘧咬-2-基胺； 5-(l-[4-(4-氯-苯基)-6-曱基-吡咬-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；4- (4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3，;5'，3"I三联吡啶-6"-基胺；5- {2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-噻唑-4-基}-吡梵-2-基胺； 5-{2-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基]-噻唑-4-基}-嘧咬-2-基胺； 5國{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-[1，2，4]鳴二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2,4噁二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶-2-基}-吡梵-2-基胺；4- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-[2，5'联嘧咬-2，-基胺；5- {2- [6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-嘧咬-4-基}-吡咬-2-基胺；5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-曱基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜吡啶-2-基胺；5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基-噻吩-2-基}-吡梵-2-基胺； 5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-瘗吩-2-基}-嘧啶-2-基胺； 5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-噻吩-2-基}-吡咬-2-基胺； 5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡咬-2-基-噻吩-2-基}-嘧咬-2-基胺；5- {5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡梵-2-基-噻吩-3-基}-吡咬-2-基胺； 3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-苯基胺；3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡吱-2-基卜嘧咬-2-基}-苯基胺；3- [6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡吱-6-基-苯基胺； N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧咬-2-基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基-苯基}-乙酰胺；6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，;6，，4"三联吡咬-2"-基胺；4- {4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧咬-2-基}-吡咬-2-基胺；和3-[4-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'1联吡咬-2'-基1-苯基胺.
68. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-S-d一6-烷基。
69. 权利要求68的式(Ib2)化合物，其中所述化合物为6-甲基-6'-(3-甲 J^L烷基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，2']联吡啶。
70. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为S(0)2-d—6-烷基。
71. 权利要求70式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自2-(3-甲磺酰基-苯基)-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶；和6'-(3-甲磺酰基-苯基)-6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-2，2，]联吡啶。
72. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中Re和Rd独立为H;任选被羟基或卣素取代的C^-烷基；任选被d-6-烷氧基取代的 (CO)d-6-烷基；(CH2CH20)nCHRe，其中W为H或CH2OH， n为1、 2、3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10;任选被卣素或d-6-烷l^取代的-(CH2)m國芳基，其中m为1或2，任选被卣素、d，6-烷氧基取代的芳基，或-(CH2)p-Cw环烷基，其中p为0或l;以及5或6-元杂环烷基。
73.权利要求72的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自 4-[6'-甲基國4'-(4画三氟甲基國苯基)國[2，2'联吡咬陽6-基]-絲酰胺； 3-{5-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-[1，2,4喷,二唑-3-基}-絲酰胺；N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基卜苯磺酰胺；]\-叔-丁基-3-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜嘧啶-2-基}-苯磺酰胺；N-叔-丁基-3-(2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-苯磺酰胺；3-[6，-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基]-苯磺酰胺； 3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-嘧咬-2-基}-苯磺酰胺； 3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-噻唑-4-基}-糾酰胺； N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,4'联吡啶-2'-基卜苯磺酰胺；N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'联吡咬-5'-基-苯磺酰胺；3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4']联吡咬-2'-基-辆酰胺； N-叔-丁基-3-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑 -4-基}画糾酰胺；3-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3'联吡咬-5'-基卜絲酰胺；3- {1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-111-咪唑-4-基}-辆酰胺；4- 甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；5-{1-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；2-(l-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基-塞吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；4- 甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4曙三氟甲基-苯基)-吡啶-2誦基]-lH-咪唑画4陽基}-噻喳-5-磺酰胺；2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-111-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酖胺；5- {1-[6-三氟曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酰胺；5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基1-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4':i联吡咬-2'-基l-噢吩-2-磺酰胺； 5-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基卜噻吩-2-磺酰胺； 5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；4-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺； 4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡咬-2'-基]-糾酰胺； N-叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟曱基-苯基)-6-甲基-[2，4']联吡啶-2，-基-^t酰胺；5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'联吡啶-2'-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4']联吡啶-2'-基卜苯磺酰胺；5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4'联吡啶-2'-基-噻吩-2-磺N-(2-羟基-乙基)-3-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2，-基l-苯碌酰胺；N-(2-羟基-l,l-二曱基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4，联吡咬-2'-基]-^t酰胺；3-6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基H2，2'联吡啶-6-基l-N-丙酰基-苯磺酰胺；N-(2-羟基-乙基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺；N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡咬-6-基]-苯磺酰胺；N-(2-甲氧基-乙基)-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，]联吡咬-6-基-N-[2-(2-幾基-乙氧基)-乙基-3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，l联吡咬-6-基-苯磺酰胺；N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡咬-6-基-^t酰胺；N-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2，]联吡淀-6-基-苯磺酰胺；N-曱基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡咬-6-基-絲酰胺；N，N-二甲基-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基卜苯磺酰胺；N-环丙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基I-苯磺酰胺；N-环丙基-N-甲基-3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基-苯磺酰胺；N-节基-3-[6'-曱基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，联吡咬-6-基-辆酰胺； N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；1\-(4-氟-苄基)-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-糾酰胺；N-叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2，联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基卜苯磺酰胺；豚叔-丁基-3-[6'-甲基-4'-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基1-苯磺酰胺；3-[6'-羟基甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2，]联吡啶-6-基I-糾酰胺； 3-[6'-甲基-4，-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-糾酰胺； N-乙酰基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-N-(四氢-吡喃画4誦基)-^^酰胺；3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-^^t酰胺；N-乙基-3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2，2'联吡咬-6-基-苯磺酰胺； N-丁酰基-3-[6'-曱基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰胺；和N-异丁酰基-3-[6'-甲基-4，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰胺。
74. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NHS02-C^-烷基。
75. 权利要求74的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自N-{3-[6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4']联吡啶-2'-基卜苯基}-曱磺酰胺；N-(3-{4-[6-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-甲磺酰胺；和N-{3-[6，-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶-6-基卜苯基}-甲磺酰胺。
76. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-S02-OH。
77. 权利要求76的式(Ib2)化合物，其中所述化合物为3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡咬-6-基-苯磺酸。
78. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NHS02-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、 d-6-烷基或-(CO)0-d—6-烷基。
79. 权利要求78的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自N-(叔-丁氧基羰基)- '-{3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡啶 -6-基]-苯基}-磺酰胺；]\-(叔-丁氧基羰基)-^-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-嘧咬-2-基}-苯基)-磺酰胺；N画(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2']联吡咬-6-基-苯基卜磺酰胺；N_(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)誦磺酰胺；和N，N-二甲基-N，-(3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基H2,2']联吡啶-6-基-苯基}-磺酰胺。
80. 权利要求63的式(Ib2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的 4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、d-6-烷基、任选被羟基取代的d-6-烷氧基和杂芳基氧基。
81. 权利要求80的式(Ib2)化合物，其中所述化合物选自6-甲基-2'-[3-(吗d磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'l联吡啶； 6-甲基-2，-[3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基l-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，联吡啶；6-甲基-2'-[3-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟曱基-苯基)-2,4'
联吡咬；吗啉_4-磺酸{3-[6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联吡啶-6-基卜苯基}-酰胺；6'-[3-(1，1-二氧代-1口6-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基-6-曱基-4-(4-三氟曱基 -苯基)-[2，2'联吡啶；6-曱基-6'-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶；6-甲基-6'-[3-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2,2'] 联吡咬；6画甲基-6'-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'I联吡啶； 6'-[3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基-6-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2，1 联吡啶；1-{3-[6'-曱基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-2，2']联吡啶-6-基-苯磺酰基}-哌啶 -4-醇；1- {3-[6'-甲基-4'-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基-苯磺酰基}-氮杂环丁-3-醇；6'-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯基-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶；2- (1-{3-〖6'-甲基-4'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'1联他啶-6-基1-苯磺酰基}-哌咬画4-基氧基)隱乙醇；6-甲基-6'-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-磺酰基-苯基}-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2,2'联吡啶；和6-甲基-6'-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基-苯基}-4-(4-三氟曱基-苯基)-[2，2'联吡啶。
82.权利要求1的式(I)化合物，具有下列通式(Ic)结构<formula>formula see original document page 43</formula>其中A、 B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求l-3所定义。
83. 权利要求82的式(Ic)化合物及其可药用盐，其中A为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被d-6-烷基取代； B为H或氰基；R1为离素、任选被羟基取代的C^-烷基、Cw烷lL^、 Cw-卤代烷基、 <:3-6-环烷基；R2为囟素、d—6-卣代烷基、d-6-烷氧基、d-6-囟代烷氧基、C^-烷基或 c3-6-环坑基;R3为卣素、H、 d-6-烷氧基、d-6-卣代烷基、d-6-烷基、C3—6-环烷基、 Cw卤代烷氧基，或者为NRJRk，其中RJ和Rk独立选自下列基团H、 C^8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的d，6-烷基卣素、羟基、C3_8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRiR"1，其中 R1和Rm独立选自H和Cw-烷基；或者R'和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，它包括5 - 12个环原子并任选含有选自氮、氧或石危的其他杂原子，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代卣素、羟基、Ci6-烷基和CL6-卣代烷基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。
84. 权利要求82的式(Ic)化合物及其可药用盐，其中A 为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C,-6-烷基取代； B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基选自下列基团卤素，硝基，任选被羟基取代的d-6-烷基，NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-d-6-烷基， -(S02)-OH，-(S02)-CL6-烷基，-(S02)-NRcRd，其中RC和Rd独立为 H，任选被羟基取代的C^-烷基， CL6-卣代烷基，任选被d-6-烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基，(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或CH2OH, n为1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10,-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选净皮卤素或Cw烷氧基取代，-(CH2)p-C3,环烷基，其中p为0或1，5或6-元杂环烷基， -(S02)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或S02的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代基取代羟基、Cw-烷基、任选被羟絲代的C屮烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基， NHS02-Cw烷基，和NHSOrNRhRi,其中Rh和Ri独立为H、 d—6-烷基、-(CO)0-d.6-烷基，或者W和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的其它杂原子的4、 5或6元杂环烷基环，其中所述 4、 5或6元杂环烷基环任选^皮Cw烷基取代； R1为囟素、任选被羟基取代的Cw烷基、d-6-烷氧基、Cw-卤代烷基、R2为卣素、Cw卣代烷基、d-6-烷氧基、d-6-卤代烷氧基、d-6-烷基或C3-6-环坑基;R3为囟素、H、 d-6-烷氧基、C^卣代烷基、d-6-烷基、C3-6-环烷基、d,6-囟代烷氧基；或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；
85.权利要求82的式(Ic)化合物，具有下列通式(Icl)结构<formula>formula see original document page 45</formula>其中B、 R1、 R2、 R3和R4如权利要求82-84所定义。
86. 权利要求85的式(Icl)化合物，其中B为未取代的芳基或未取代的 5元或6元杂芳基。
87. 权利要求86的式(Icl)化合物，其中所述化合物为2-(3-吡咬-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。
88. 权利要求85的式(Icl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NRaRb，其中W和Rb独立为H或 -(CO)画CW烷基。
89. 权利要求89的式(Icl)化合物，其中所述化合物选自5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-吡啶-2-基胺和5-{3-[4-甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-苯基}-吡咬-3-磺酰胺。
90.权利要求85的式(Icl)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中W和R"虫立为H;任选被羟基取代的Cw-烷基；d—6-卤代烷基；C^-烷氧基；任选被 Cw烷氧基取代的-(CO)d-6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H或 CH2OH， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH;Om-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卣素或Cw烷氧基取代，或-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或l，或5或6-元杂环烷基。
91. 权利要求90的式(Icl)化合物，其中所述化合物选自 3'-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺； 5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基1-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；和 3，-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基-联苯基-3-磺酰胺。
92. 权利要求86的式(Icl)化合物，具有下列通式(Icll)结构<formula>formula see original document page 46</formula>其中B、 R1、 R2、 R"和R"如权利要求81-83所定义。
93. 权利要求81的式(Ic)化合物, 具有下列通式(Ic2)结构:<formula>formula see original document page 46</formula>其中B, R1, R2, R3和R4如权利要求81-83所定义.
94. 权利要求93的式(Ic2)化合物，其中所述5元或6元杂芳基选自下列基团咪唑基、[1，2，4嗜、二唑基、吡咯基、lH-吡唑基、吡咬基、[1，2，4j 三唑基、噻唑基、嘧^&和塞汾基。
95. 权利要求94的式(Ic2)化合物，其中B为未取代的芳基或未取代的 5元或6元杂芳基。
96. 权利要求95的式(Ic2)化合物，其中所述化合物为2-(4-氯-苯基)_6-(4-吡咬-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡啶。
97. 权利要求94的式(Ic2)化合物，B为任选取代的芳基或任选取代的 5元或6元杂芳基，其中取代基为d—6-烷基。
98. 权利要求97的式(Ic2)化合物，其中所述化合物为选自4-甲基-2-{1-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；和4- 甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺。
99. 权利要求94的式(Ic2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为NRaRb，其中W和Rb独立为H或 -(CO)-d-CV烷基。
100. 权利要求99的式(Ic2)化合物，其中所述化合物选自5- {1-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-111-咪唑-4-基}-吡^ -2-基胺；5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-111-咪唑-4-基}-嘧啶画2-基胺；4- 三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4， ;2，，3，，]三联吡咬-6"-基胺；5- {1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；和5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-111-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶-2-基胺。
101. 权利要求94的式(Ic2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-d-CV烷基。
102. 权利要求101的的式(Ic2)化合物，其中所述化合物选自 2-(l-6-三氟曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑4-基卜噻唑曙5-碌酰胺；和2- [4-(3-曱磺酰基-苯基)-咪唑-l-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-P比啶。
103. 权利要求94的式(Ic2)化合物，其中B为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中取代基为-(S02)-NRCRd，其中Re和Rd独立为H;任选被羟基取代的Cw烷基；C^-卤代烷基；d-6-烷氧基；任选被d.6-烷猛取代的-(CO)d.6-烷基；-(CH2CH20)nCHRe，其中Re为H 或CH20H， n为l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10; -(CH:j)m画芳基，其中 m为l或2，芳基任选被卤素或C^-烷氧基取代；-(012)1)-<:3-6-环烷基，其中p为0或l; 5或6-元杂环烷基。
104. 权利要求103的式(Ic2)化合物，其中所述化合物选自3- {5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基1-1,2，4噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；5-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-噻吩 -2-磺酰胺；N-叔-丁基-3-(l-[4-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺；2- {1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基L噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；3- U-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基l-lH-[l,2，41三唑-3-基}-苯磺酰胺；3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基)-^^ 酰胺；2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基卜噻唑 -5-磺酰胺；N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'l联吡啶-2，-基-苯磺酰胺；3- [4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基卜辆酰胺； 5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-lH-咪唑-4-基卜吡啶-3-磺酰胺；N-(2-羟基-l，l-二甲基-乙基)-3-(l-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基I-lH-咪唑-4-基)-^^酰胺；4- 曱基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基HH-咪唑-4-基}-瘗唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；4- 甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜lH-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺；1^-叔-丁基-3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4，]联吡啶-2'-基-苯磺酰胺；N-叔-丁基-3-(l-6-(4-氯-苯基)-4-曱基-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-苯磺酰胺；]\-叔-丁基-3-[4，-曱基-6，-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡啶-6-基卜苯磺酰胺；3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡咬-2-基]-嘧咬-2-基}-#^酰胺； 3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'I联吡梵-2'-基-辆酰胺； 3-[4'-甲基-6'-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2'联吡咬-6-基-辆酰胺； 3-(l-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡咬-2-基HH-咪唑-4-基)-^t酰胺；5- [4-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡咬-2'-基-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺；5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'1联吡咬-2'-基-噻吩-2-磺酰胺；和 5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4'联吡啶-2'-基-瘗吩-2-磺酰胺。
105.制备其中A为噁二唑基团的式(XIII)化合物的方法，该方法包括使式(VIII)化合物<formula>formula see original document page 50</formula>与式(XI)化合物反应<formula>formula see original document page 50</formula>(XI)从而获得式(XIII)化合物:<formula>formula see original document page 50</formula>其中B、 R1、 R2和R3如权利要求1-104中式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)所定义。
106.制备其中A为悉二唑基团的式(XIV)化合物的方法，该方法包括使式(IV)化合物<formula>formula see original document page 50</formula>与式(XII)化合物反应<formula>formula see original document page 51</formula>(xn)从而获得式(XIV)化合物<formula>formula see original document page 51</formula>其中B、 R1、 R2和R3如权利要求1-104中式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)所定义。
107.制备其中A如权利要求1-104中式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)所定义但不为嗝二唑的式(XV)化合物的方法，该方法包括使式(X)化合物<formula>formula see original document page 51</formula>(x)<formula>formula see original document page 51</formula>(C1)与式B-B(OH)2的硼酸衍生物反应，获得式(XV)化合物:<formula>formula see original document page 51</formula>其中B、 R1、 R2和R3如权利要求1-104中式(I)、 (Ia)、 (Ib)或(Ic)所定义。
108. 根据权利要求105—-107任一项中的方法制备的化合物。
109. 药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-104任一项中的化合物，用于预防或治疗其中mGluR2的活化起作用或者与mGluR2的活化有关的疾病或病症。
110. 权利要求109的药用组合物，其中预防或治疗的急性和/或慢性神经性疾病为例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。
111. 权利要求1-104任一项中的化合物在生产用于预防或治疗其中 mGIuR2的活化起作用或者与mGluR2的活化有关的疾病或病症的药物中的用途。
112. 权利要求lll的用途，用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经性疾病，包括精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。
113. 上文中所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、生产它们的方法、它们在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途以及含有它们的药用组合物，在式(I)中，A、B、X、Y、R1、R2、R3和R4如说明书和权利要求所定义。
文档编号A61K31/506GK101415681SQ200780012002
公开日2009年4月22日申请日期2007年3月19日优先权日2006年3月29日
发明者E·格斯啻, J·威彻曼, S·加蒂麦克阿瑟, T·J·沃尔特林申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：S.加蒂麦克阿瑟;E.格斯啻;J.威彻曼;T.J.沃尔特林
技术所有人：弗.哈夫曼-拉罗切有限公司
我是此专利的发明人

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