钌(Ⅱ)化合物的制作方法

专利名称：：钌(Ⅱ)化合物的制作方法钌(II)化合物本发明涉及钌(II)化合物，其在医药中、特别是用于治疗和/或预防癌症的用途，以及用于制备其的方法。WO01/30790、WO02/02572、WO2004/005304和WO2004/096819公开了用于治疗癌症的钌(II)化合物。可将这些化合物描述为半三明治化合物，其具有键合于钌的芳烃环，以及其他非芳烃配体。在这些申请中例举的化合物含有作为配体之一的卣原子。认为囟原子的水解使*物活化并使其结合于DNA。最近发现含有水解时间较长的配体的络合物仍显示抗肺瘤活性(Sadler等人，TV"rf.t/iS^，2005，102，18269)。在2005年10月4-8日在意大利里米尼举办的1stEuropeanConferenceonChemistryforLifeSciences的海才艮中公开了以下^^物(HabetemariaiiLA.等人，有机金属钌芳烃抗癌^物构效关系):据称其抑制A2780人卵巢癌细胞生长的活性(IC别)(如通过实施例7的方法测定)为>100jiM，即基本上无活性。本发明者已发现以上化合物的被取代的类似物令人惊讶地显示出抗肿瘤活性。根据本发明的第一方面，提供了用于治疗方法中的式(I)的钌(H)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其溶剂合物形式，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、Cw烷基、Cs-2Q芳基、C3-20杂环基、卤素、酯、酰M、酰基、磺基、磺酰^J^、醚、硫醚、偶氮、氨基，或者R1和W与它们所连接的环一起形成包含最多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可稠合于一个或多个其他碳环或杂环；X是卤素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是-l、0、l或2;q是l、2或3;Rd和R^独立地代表一个或多个选自羟基、d.7烷氧基、Cs-20芳基氧基、Cw烷基、羧基、Cw烷基酯和Cs-2。芳基酯的任选取代基；R^和RN2独立地选自羟基、d—7烷氧基、Cs-2。芳基氧基、Cw烷基、羧基、d-7烷基酯和C^。芳基酯；或者R^和R^与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中由RN1和R^—起形成的环可任选被一个或多个由RO代表的取代基取代，R"选自羟基、d.7烷氧基、Cs-2()芳基氧基、Cw烷基、氯基、Cw烷基酯和Cs-2()芳基酯。在JP2004-217632和Himeda，Y.等人，Org"woAM""//Z，2004，23，1480-1483中公开了用作碳酸氢盐氢化的催化剂的以下结构的化合物OH在Stephicka,P等人，/"wgfmw/cflOr/附/ajrJc似，359,2369-2374(2006)中公开了作为转移氩化的催化剂的以下化合物及其相应的含水M物《》》在Canivet，J.等人，/C7ie肌，690，3202-3211(2005)中报道了它们的合成。在Robertson,D.等人，丄Org"m附".C7^附.，202，309-318(1980)中描述了以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在JP2004-224715中描述了作为催化剂的以下化合物本发明的第二方面提供了包含第一方面所述的钌(II)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。本发明的第三方面提供了第一方面所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。该方面还提供了用于治疗癌症的方法的第一方面所述的化合物。本发明的第四方面提供了治疗患有癌症的个体的方法，包括向该个体施用治疗有效量的本发明第二方面的化合物，优选药物组合物的形式。本发明的第五方面提供了式(I)的钌(II)化合物或其溶剂合物形式，其中W和W与它们所连接的环一起形成包含最多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可稠合于一个或多个其他碳环或杂环；或者Ri是Cs.2。芳基，且R2选自H、Cw烷基、Cs-2Q芳基、C3-2Q杂环基、卣素、酉旨、酰M、酰基、磺基、磺酰M、醚、硫醚、偶氮、R3、R4、R5和R6独立地选自H、Cw烷基、Cs-2Q芳基、C3-20杂环基、卣素、酯、酰M、酰基、磺基、磺酰M、醚、硫醚、偶氮、M，或X是卤素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是-l、0、l或2;q是l、2或3;Rd和R^独立地代表一个或多个选自羟基、d.7烷lL^、Cwo芳基氧基、Cw烷基、羧基、Cw烷基酯和Cs-20芳基酯的任选取代基；R^和RN2独立地选自羟基、d-7烷氧基、Cwo芳基氧基、Cw烷基、氛基、C,.7烷基酯和C5-2。芳基酯；或者R^和R^与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中由R^和R^—起形成的环可任选被一个或多个由R。代表的取代l^取代，RO选自羟基、d—7烷氧基、Cs-2Q芳基氧基、d—7烷基、羧基、Cp烷基酯和(:5.2()芳基酯。本发明该方面的化合物的特征可被描述为具有稠合芳烃系统或包含带有至少一个芳族取代基的苯环的芳烃系统。本发明的笫六方面提供了式(I)的钌(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地逸自H、Cw烷基、C3-20杂环基、卣素、酉旨、酰M、酰基、磺基、磺酰IL^、醚、硫醚、偶氮和M;X是卣素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是画l、0、l或2;q是l、2或3;Rd和RG独立地代表一个或多个选自羟基、d.7烷狄、(:5.2()芳基氧基、Cw烷基、羧基、Cw烷基酯和Cwo芳基酯的任选取代基；R^和RN2独立地选自羟基、C,.7烷氧基、Cs-加芳基氧基、d-7烷基、氯基、d.7烷基酯和Cs-2()芳基酯。该方面的化合物的特征可被描述为具有芳烃系统，所述芳烃系统是任选取代的苯环，其中取代基是非芳香性的，且其中主要配体不包括菲咯啉或其衍生物。定义N-供体配体N-供体配体是通过氮原子键合于金属原子的配体。它们是本领域熟知的，包括猜配体(NeC-R);偶氮配体(N-N-R);芳族N-供体配体；胺配体(NRN3RN4RN5);叠氮(&1;氰化物(N三CT);异硫氰酸根(NCS-)。在腈和偶氮配体中R可选自Cw烷基和CS_2Q芳基。芳族N-供体配体包括任选取代的吡啶、喊溱、嘧啶、嘌呤和吡溱。任选的取代基可选自^&、卤素和Cw烷基。RN3、RN4和RN5可独立地选自H和d-7烷基。S-供体配体S-供体配体是通过硫原子键合于金属原子的配体。它们是本领域熟知的，包括硫代硫酸根(S20-)、异硫氰酸根(NCS-)、硫氰酸根(CNS-)、亚砜配体(R"RS2SO)、硫醚配体(R"RS2S)、硫醇盐配体(RS'S-)、亚磺酸根配体(R"SO:f)和次磺酸根配体(R"SO-)，其中R"和R"独立地选自Cw烷基和Cs-20芳基，所述基团可任选被取代。O-供体配体O-供体配体是通过氧原子键合于金属原子的配体。它们是本领域已知的，包括水(H;zO)、碳酸根(CCV);羧酸根配体(1^<:02-);硝酸根(NO。；硫酸根(8042-)和磺酸根(1^03-)，其中RC选自Cw烷基和Cs-2o芳基，R"如以上所定义。Cw烷基本文所用的术语"d—7烷基"涉及通过将含有1至7个碳原子的烃类化合物的一个碳原子上的一个氢原子除去得到的一价部分，其可以是脂肪族或脂环族，且其可以是饱和或不饱和的(例如，部分不饱和、完全不饱和)。因此，术语"烷基"包括以下所讨论的亚类链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等。饱和d.7烷基的实例包括但不限于甲基(d)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(Q)、戊基(Cs)、己基(C6)和庚基(C7)。饱和直链d.7烷基的实例包括但不限于曱基(C!)、乙基(Qj)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(Cz)。饱和支链d—7烷基的实例包括异丙基(C;5)、异丁基(Cl)、仲丁基(CO、叔丁基(C小异戊基(C5)和新戊基(Cs)。Cw链烯基本文所用术语"C2-7链烯基"涉及含有一个或多个碳碳双键的烷基。C2-7链烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH-CH2)、1-丙烯基(-CH=CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH=CH2)、异丙烯基(l-甲基乙烯基，-C(CH3)=CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(Cs)和己烯基(C6)。C2—7炔基本文所用术语"C2—7炔基"涉及含有一个或多个碳碳三键的烷基。CV7炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C三CH)和2-丙炔基(炔丙基，CH2-C三CH)。(:3.7环烷基本文所用术语"Cw环烷基，，涉及也是环基的烷基；其是通过将碳环化合物的碳环的脂环原子的一个氢原子除去得到的一价部分，该碳环可以是饱和或不饱和的(例如，部分不饱和、完全不饱和)并且含有3至7个碳原子。因此术语"Cw环烷基"包括环烯基和环炔基亚类。环烷基的实例包括但不限于来源于以下化合物的那些饱和烃类化合物环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(Cs)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(Cs)、甲基环丁烷(Cs)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、曱基环己烷(C7);和不饱和烃类化合物环丙烯(Qj)、环丁烯(CO、环戊烯(Cs)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C0、二甲基环丙烯(Cs)、甲基环丁烯(Cs)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(Q)、二甲基环戊烯(C7)。本发明化合物中的烷基可任选被取代。取代基包括一个或多个另外的烷基和/或一个或多个另外的取代基，例如Cs-20芳基(例如苄基)、C3—20杂环基、氨基、絲(-CN)、硝基(-]\02)、羟基(-OH)、酯、卤素、硫醇(-SH)、硫醚和磺酸酯(-S一0)2)OR，其中R是磺酸酯取代基，例如Cw烷基、C3_20杂环基或C5.2。芳基，优选d-7烷基)。C3—2。杂环基本文所用术语"C3-20杂环基"涉及通过将杂环化合物环原子上的一个氢原子除去得到的一价部分，该部分含有3至20个环原子，其中1至10个为环杂原子。优选地，每个环含有3至7个原子，其中1至4个为环杂原子。本文中，前缀(例如，C3_2Q、C3_7、C^等)表示环原子的数量或环原子的数量范围，无论其是碳原子还是杂原子。例如本文所用术语"Cs-6杂环基"涉及含有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、Cs-2。杂环基、<:5.2。杂芳基、QM5杂环基、C^s杂环基、Cm杂环基、C5_12杂环基、Qmq杂环基、C5.1G杂环基、c3_7杂环基、c5.7杂环基和c5_6杂环基。单环杂环基的实例包括但不限于来源于以下化合物的那些氮丙咬(C3)、氮杂环丁烷(C"、吡咯烷(四氢吡咯)(Cs)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氩吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C。、四氢吡啶(C6)、氮杂革(C7);Oj:环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(CO、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(Cs)、二氢呋喃(Cs)、噁垸(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(Q)、氧杂萆(Cz);S"石危杂环丙烷(C3)、石克杂环丁烷(C4)、四氢瘗吩(Cs)、石危杂环己烷(四氢瘗喃)(C6)，硫杂萆(C7);02:二氧戊环(Cs)、二噁烷(C6)和二氧杂萆(C7);03:三鳴烷(C6);N2:p米哇烷(Cs)、吡唑烷(Cs)、p米哇啉(Cs)、吡唑啉(二氢吡唑)(Cs)、旅餘6);N,O!:四氢恶唑(Cs)、二氢悉唑(Cs)、四氢异S恶唑(Cs)、二氢异悉唑(C5)、吗啉(C6)、四氢巧悉嗪(C6)、二氢悉嗪(C6)、嗜、溱(C6);N，S，噻唑啉(Cs)、瘗唑烷(Cs)、硫代吗啉(C6);N201:鳴二溱(C6);OjS，氧硫杂环戊烷(Cs)和氧硫杂环己烷(噻喁烷)(C6);以及N,OA:喁嚷溱(C6)。C3.2o杂环基可任选被一个或多个取代基取代，取代基包括例如d.7烷基、Cs—20芳基、<:3-20杂环基、M、M、硝基、羟基、西旨、卤素、硫醇、石危醚和磺酸酯。C^。芳基本文所用术语"(:5.2()芳基"涉及通过将芳族化合物芳环原子的一个氢原子除去得到的一价部分，该部分含有3至20个环原子。优选地，每个环含有5至7个环原子。本文中，前缀(例如，C3-2o、C5_7、Cs-6等)表示环原子的数量或环原子的数量范围，无论其是碳原子还是杂原子。例如本文所用术语"Cs-6芳基"涉及含有5或6个环原子的芳基。环原子可均为碳原子，如"碳芳基"中。碳芳基的实例包括<:3-2()碳芳I、C5-20^*l、C5_15^^l、C5-12^*&、Cs—K)4》1、C5-74*&、C^碳芳基、Cs碳芳基和C6碳芳基。碳芳基的实例包括但不限于来源于以下的那些苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、寞(d。)、蒽(C,4)、菲(C，4)、并四苯(C,8)和芘(d6)。包含稠环、至少其中之一是芳环的芳基的实例包括但不限于来源于以下的基团二氢化茚(例如2，3-二氢-lH-茚)(C9)、茚(Q)、异茚(C9)、四氢萘(l,2，3，4-四氢化萘)(do)、二氢苊(d2)、芴(Cu)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(acephenanthrene)(CM)和醋蒽(aceanthrene)(Ci6)。或者，环原子可包含一个或多个杂原子，'如"杂芳基"中。杂芳基的实例包括Cwo杂芳基、Cs-2。杂芳基、<:5-15杂芳基、Cs-u杂芳基、Cs-K)杂芳基、Cs—7杂芳基、Cw杂芳基、Cs杂芳基和C6杂芳基。单环杂芳基的实例包括但不限于来源于以下的那些吡咯(Cs)、吡啶(吖溱)(C6);01:呋喃(Cs);S"塞吩(石克杂环戊二烯)(C5);01:喷、唑(Cs)、异喁唑(Cs)、异噁嗪(C6);N;jCh:，港二唑(呋咱)(Cs);N30"、嗯三唑(Cs);]^S,:虔喳(Cs)、异嚷唑(Cs);N2:咪唑(l，3-二唑)(C5)、吡唑(l，2-二唑)(C5)、喊溱(l，2-二溱)(C6)、嘧啶(1，3-二溱)(C6)(如，胞嘧啶、胸腺嘧咬、尿嘧咬)、吡溱(l，4-二噪)(C6);N3:三唑(Cs)、三嗪(C6);以及N4:四哇(Cs)。包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于C9杂芳基(有2个稠环)，其来源于苯并呋喃(OO、异苯并呋喃(O,)、吲哚(N，)、异吲哚(N,)、中氮茚(N0、二氢吲哚(N0、异二氢吲哚(N,)、嘌呤(N4)(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、P引哇(N》、苯并悉唑(N,OO、苯并异巧恶唑(NiO！)、苯并间二氧杂环戊烯(02)、苯并呋咱(N20J、苯并三唑(N3)、苯并噻汾(S0、苯并噻唑(N,S,)、苯并噻二唑(N;jS);Qo杂芳基(有2个稠环)，其来源于色烯(O,)、异色烯(O,)、苯并二氢吡喃(O,)、异苯并二氢吡喃(Oj)、苯并二哺、烷(02)、会啉(N0、异会啉(N,)、奮溱(N,)、苯并嗜、嗪(N,00、苯并二嗪(N力、吡啶并吡啶(N"、喹喔啉(]\2)、喹唑啉(]\2)、噌啉(N2)、2，3-二氮杂萘(]\2)、1，5-二氮杂萘(N2)、蝶咬(1\4);Cn杂芳基(有2个稠环)，其来源于苯并二氮杂萆(N2);Cu杂芳基(有3个稠环)，其来源于咔唑(N,)、氧芴(OJ、硫芴(&)、咔啉(Nz)、泊咬(N。、吡啶并吲哚(N2);以及，C14杂芳基(有3个稠环)，其来源于吖啶(N，)、P占吨(O，)、噻吨(S，)、oxanthrene(02)、吩喷、噻(phenoxathiin)(O，S,)、汾漆(]\2)、汾悉漆(N，0,)、吩瘗溱(N,S,)、瘗蒽(S2)、菲啶(N，)、菲咯啉(N2)、吩溱(N2)。三环杂芳基部分术语三环杂芳基部分是指具有三个稠合环的杂芳基，上文参考杂芳基给出了其实例。(:5.20芳基可任选被一个或多个包括以下基团的取代基取代，例如d_7烷基、Cs-20芳基、C3-20杂环基、、M、硝基、羟基、酯、卤素、硫醇、》危醚和磺酸酯。卣素-F、-Cl、-Br和-I。酯(羧酸酯、氧皿)-C(=0)OR，其中R是酯取代基，例如C^烷基、C3-2。杂环基或Cwq芳基，优选C,.7烷基。如果R是Cw烷基，则该酯可称为Cw烷基酯，如果R是Cs-20芳基，则该酯可称为Cs-20芳基酯。酯基的实例包括但不限于-C(-0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和画C(:O)OPh。氨基-NI^R2,其中W和W独立地是M取代基，例如氢、Cw烷基(也称为d-7烷基氨基或二Cw烷基M)、C3-20杂环基或Cs—2Q芳基，优选H或C^烷基，或者在"环，，氨基的情况下，R'和I^与它们所连接的氮原子一起形成含有4至8个环原子的杂环。氮基可以是伯^J^(-NH2)、仲氨基(-NHI^)或叔氨基(-NHR1112)，以及阳离子形式，也可以是季氨基(-+NI^r2r3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH2Ph和-NHPh。环氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷-l-基、氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌咬-l-基、哌溱-l-基、吗啉代和硫代吗啉代。酰氨基(M甲酰基、氨基to、甲酰胺)-C(-0)NR1112,其中R'和W独立地是氨基取代基，如对氛基所定义的。酰氨基的实例包括但不限于-C(=0)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C(=0)N(CH2CH3)2，以及其中W和I^与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰氨基，例如哌咬-l-基羰基、吗啉代M、硫代吗啉代H基和哌嗪-l-基羰基。酰基(酮基)-C(-O)R，其中R是酰基取代基，例如Cw烷基(也称为d-7烷基酰基或烷酰基)、C3_2Q杂环基(也称为C3_2。杂环基酰基)或Cs_2o芳基(也称为<:5.2()芳基酰基)，优选C^烷基。酰基的实例包括但不限于-C(=0)CH3(乙酰基)，-C(=0)CH2CH3(丙酰基)，-C(=0)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(-O)Ph(苯甲酰基，苯某酮)。磺基S(=0)2OH、S03H。磺酰^^(^J^磺酰基；磺酰胺)-S^O^NRiR2,其中R，和r2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的。磺酰氨基的实例包括但不限于-S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH3)、S(=0)2N(CH3)2、-S(=0)2NH(CH2CH3)、S(=0)2N(CH2CH3)2和-S(-0)2NHPh。醚-OR，其中R是醚取代基，例如Cw烷基(也称为d-7烷IL^)、C3-2()杂环基(也称为C3-2。杂环基氧基)或Cs-2。芳基(也称为Cs-2。芳基氧基)，优选Cw烷基。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C^烷基(也称为d—7烷硫基)、C3-2。杂环基或Cs-20芳基，优选d-7烷基。C,.7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。偶氮-N=N-R，其中R是偶氮取代基，例如C,-7烷基、<:3-2()杂环基或Cs-2。芳基，优选Cw烷基。偶氮基的实例包括但不限于-N-N-CBb和-N-N-Ph。杂环本文所用的术语"杂环"是指3-、4-、5-、6-、7-或8-(优选5-、6-或7-)元饱和或不饱和的环，其可以是芳族或非芳族、包含一至三个独立地选自N、O和S的杂原子，例如巧l味(也参见上文)。碳环本文所用的术语"碳环，，是指饱和或不饱和的环，其可以是芳族或非芳族、包含3至8个碳原子(优选5至7个碳原子)，且包括例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚垸(也参见上文)。包括其他形式除非另外指明，包括在上文内的是熟知的这些取代基的离子、溶剂合物和被保护的形式。例如，提及羧酸(-COOH)时也包括其阴离子(羧酸根)形式(-coo-)或溶剂合物，以及常规的被保护形式。同样地，提及M时也包括氨基质子化的形式(-N+HI^R、或溶剂合物，以及常规的M被保护的形式。同样地，提及羟基时也包括其阴离子形式(-o-)或溶剂合物，以及常规的被保护的形式。在式I化合物中，其中配体是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>或其取代形式，羟基是酸性的，且其中一个或两个羟基可以是阴离子形式(Constable,E.C.和Seddon，K.R.，丄C7ie附.5Vc"CAe附.Co附附ww.，1982，34-36)或可成氬键(Cargi11Thompson,A.M.W.等人，/C7^附.Soc.，Z)fl/tow7>纖，1996，879-884)。异构体某些化合物可以一种或多种以下的具体形式存在几何的、旋光的、对映异构的、非对映异构的、差向异构的、异位的、立体异构的、互变异构的、构象的或端基异构的形式，其包括但不限于顺(cis-)式和反(trans-)式，E-和Z-形式，c-、t-和r-形式，内(endo-)式和外(exo-)式，R誦、S-和内消;旋形式，D-和L-形式，d-和l-形式，(+)和(-)形式，酮式、烯醇式和烯醇化物形式，顺(syn-)式和反(anti-)式，顺错和反错形式，a-和卩-形式，直立和平展形式，船式、椅式、扭式、信封式和半椅式，及其组合，下文总称为"异构体"(或"异构形式")。注意除了以下所讨论的互变异构形式、尤其排除在本文所用的术语"异构体"外的是结构(或构造)异构体(即在于原子间的连接不同而非仅仅由原子在空间的位置而不同的异构体)。例如提及甲氧基(-OCH3)不应理解为提及其结构异构体羟甲基(-CH20H)。同样地，提及邻氯苯基不应理解为提及其结构异构体间氯苯基。但提及一类结构可包括属于此类的结构异构形式(例如，Cw烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻、间和对甲氧基苯基)。以上排除不涉及互变异构形式，例如酮式、烯醇式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中酮/烯醇(以下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯石克醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式-硝基(aci画nitro)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>烯醇烯醇化物注意尤其包括在术语"异构体，，内的是含有一个或多个同位素取代基的化合物。例如H可以是任何同位素的形式，包括111、^(D)和^(T);C可以是任何同位素的形式，包括12(:、"C和"C;O可以是任何同位素的形式，包括160和180等。除非另外指明，提及的具体化合物包括所有这些异构形式，其(全部地或部分地)包括外消旋及其其他混合物，例如一种对映异构体较多的混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色语方法)这些异构形式法或已知的方法是易得的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>溶剂合物可以方便地或者可能需要制备、纯化和/或处理活性化合物相应的溶剂合物。术语"溶剂合物"以常规意义用于本文，指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，溶剂合物通常可称为水合物，例如一7jC合物、二7JC合物、三水合物等。除非另外指明，提及具体化合物也包括其溶剂合物的形式。被化学保护的形式可以方便地或者可能需要制备、纯化和/或处理被化学保护形式的活性化合物。术语"被化学保护的形式，，以常规意义用于本文，其涉及其中一个或多个反应性的官能团被保护以避免其在特定条件下(例如，pH、温度、照射、溶剂等)发生不希望的化学反应的化合物。实践中，采用熟知的化学方法可逆地将官能团变成化学惰性的，否则其在特定条件下将;l^应性的。在被化学保护的形式中，一个或多个反应性的官能团是被保护的或保护基团的形式(也称为被掩蔽的或掩蔽基团或者被阻断的或阻断基团)。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可将保护基团除去，而基本上不影响分子的其余部分。参见，例如ProtectiveGro叩sinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts;第三版；JohnWiley和Sons,1999)。除非另外指明，提及具体化合物也包括其被化学保护的形式。这些种类繁多的"保护"、"阻断"或"掩蔽"方法被广泛应用，并且其在有机合成领域是众所周知的。例如可将含有两个非等价反应性官能团、且二者在指定的条件下均将反应的化合物衍生化，以使其中一个官能团"被保护"从而在该指定条件下是化学惰性的；因此被保护的该化合物可用作反应物，其仅有效地含有一个反应官能团。所需的反应(涉及其他官能团)完成后，可将被保护的基团"脱保护"来回到其原始官能团。例如，可将羟基保护成醚(-OR)或酯(-OC(-O)R)，例如，成为叔丁基醚；节基、二苯曱基或三苯曱基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二曱基曱珪烷基醚；或乙酰基酯(-OC(-0)CH3，-OAc)。例如，可将醛基或酮基分别保护成缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，通过例如与伯醇反应，其中的JH基(:KX))被转化为二醚。通过在酸的存在下用大量过量的水水解，可容易地将醛或酮基再生。例如，可将胺保护成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如成为甲酰胺(-NHCO-CH3)、千氧基酰胺(NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)、叔丁氧基酰胺(NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)、2-联苯基-2-丙氧基酰胺(NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)，或者，在适当的情况下(例如环胺)，成为氮氧自由基pN-O，)。例如，可将羧g保护成酯，例如成为d-7烷基酯(例如，甲基酯、叔丁基酯)；d-7卣代烷基酯(例如Cw三面代烷基酯)；三Cw烷基曱硅烷基-d.7烷基酯；或C5—2。芳基-d-7烷基酯(例如，苄基酯、硝基苄基酯)；或成为酰胺，例如成为甲基酰胺。例如，可将硫醇基保护成硫醚(-SR),例如成为苄基硫醚、乙酰M甲1^克醚(画S-CH2NHC^O)CH3)。本发明化合物的用途本发明提供了用于治疗人或动物体的方法中的式(I)化合物或其溶剂合物("活性化合物，，)。该方法可包括向所述个体施用治疗有效量的活性化合物，优选药物组合物的形式。在治疗病症的语境中本文所用的术语"治疗，，通常涉及无论是对人还是动物(例如兽医施用时)的处置和治疗，其中达到了一些所需的治疗效果，例如抑制病症的a,且包括降低*的速度，终止*的速度，改善病症，以及治愈病症。作为预防疾病的方法(即预防)的治疗也包括在内。本文所用的术语"治疗有效量"涉及活性化合物或包含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，其对于提供一些所需的治疗效果是有效的、与合理的利益/风险比相当。施用活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可通过任何便利的施用途径无论全身地/夕卜周地还是在需要作用的位点施用于个体，其包括但不限于口月良(例如通过吞月良)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼、口和舌下)；肺部(例如，使用气雾剂经嘴或鼻通过吸入或吹入治疗)；直肠；阴道；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动务，内、心内、鞘内、脊髓内、嚢内、嚢下、目艮眶内、自内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如在皮下或肌内植入储库制剂。个体可以是真核细胞、动物、脊推动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)，鼠类(例如小鼠)，犬类(例如狗)，猫科动物(例如猫)，马科动物(例如马)，灵长类动物，猿(例如猴或猿)，猴(例如狨猴、狒狒)，猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)，或人。制剂虽然单独施用活性化合物是可能的，但其优选作为药物组合物(例如制剂)存在，其包含如以上所定义的至少一种活性化合物以及一种或多种可药用栽体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、緩冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他材料和任选的其他治疗剂或预防剂。因此，本发明还提供了如以上所定义的药物组合物以及制备药物组合物的方法，该方法包括混合如以上所定义的至少一种活性化合物以及一种或多种可药用载体、赋形剂、緩冲剂、辅料、稳定剂或如本文所述的其他材料。本文所用术语"可药用"涉及化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学评价范围内其适合用于接触个体(例如人)的组织而不产生额外的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相当。在与制剂中其他成分相容的意义上，每种载体、赋形剂等也必须是"可接受"的。适合的载体、赋形剂等可在标准药学课本中查到，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCompany,Easton,Pa"19卯。制剂可方便地以单位剂型存在，且可通过药剂学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性化合物与液体载体或与精细M的固体载体或与二者一起均一地且紧密地结合来制备制剂，如果需要然后使产物成形。制剂可以是以下形式液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、糖锭剂、颗粒剂、散剂、胶嚢剂、扁嚢剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气雾剂。适用于口服施用(例如通过吞服)的制剂可以作为离散单位存在，如胶嚢剂、扁嚢剂或片剂，每种包含预定量的活性化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；作为大丸剂；作为药糖剂；或作为糊剂。片剂可通过常规方法例如压缩或浇铸任选与一种或多种辅助成分一起制备。通过在适当的机器中压缩任选与一种或多种以下成分混合的自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒可制备压缩片剂粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、黄蓍胶、羟丙甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、；微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分歉剂或润湿剂(例如月桂1^危酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。浇铸片剂可通过将与惰性液体稀释剂混合而润湿的粉末状化合物的混合物在适合的机器中浇铸而制备。可任选地将片剂包衣或划上痕迹，并且可以对片剂进行配制以提供活性化合物的緩释或控释，例如以变化的比例使用羟丙曱基纤维素来提供所需的释放曲线。片剂可任选包肠溶衣以提供在肠部分而非在胃中释放。适于局部施用(例如透皮、鼻内、眼、口和舌下)的制剂可配制为软骨剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可包括充满活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的贴剂或敷料如绷带或胶粘的骨药。适于局部施用于口的制剂包括在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性化合物的糖锭剂；在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物的锭剂；以及在适当液体载体中包含活性化合物的漱口剂。适于局部施用于眼的制剂也包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或悬浮于适当栽体中，尤其是用于活性化合物的含水溶剂。适于鼻施用、其中栽体是固体的制剂包括具有例如在约20至约500微米范围内粒子大小的粗粉末，其以用力吸气的方式被施用，即从保持贴近鼻子的粉末容器中经鼻通道迅速吸入。其中载体是液体、作为例如鼻腔喷雾剂、滴鼻剂施用或经雾化吸入器通过气雾剂施用的适合的制剂包括活性化合物的水或油溶液。适于通过吸入施用的制剂包括以喷雾剂存在的那些制剂，其来自使用适合的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体的加压包装。适于经皮肤局部施用的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制成软膏时，活性化合物可任选与石蜡基质或可与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可将活性化合物与水包油骨基一起配制成霜剂。若需要，膏基的7jC相可包括例如至少约30。/。w/w的多元醇，即含有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁-l，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。可取地，该局部制剂可包含增强活性化合物经皮肤或其他患病区域吸收或渗透的化合物。这些皮肤渗透增强剂包括二甲亚砜和相关类似物。当配制为局部乳剂时，油相可任选仅包含乳化剂，或其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以;s^稳定剂作用的亲脂性乳化剂。它也优选包含油和脂肪二者。一并地，乳化剂与稳定剂或不用稳定剂形成所谓乳化的蜡，且该蜡与油和/或脂肪一起形成所谓乳化的软膏基质，其形成霜剂的油性M相。适合的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单石更脂酸酯和月桂硫酸钠。用于制剂的适合的油或脂肪的选择是基于达到所需的化妆品特性，因为活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度可能很低。所以，霜剂优选应为非油脂性、无污染性和可清洗的产品，其具有适合的稠度来避免从管或其他容器中渗漏。可使用直链或支链、一或二元烷基酯如二异己二酸酯、硬脂酸异十六酯、椰油酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或被称为CrodamolCAP的支链酯的混合，后三个是优选的酯。根据所需的特性，这些酯可以单独或组合使用。或者，可使用高熔点液体如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。适于直肠施用的制剂可以以具有适合基质的栓剂存在，适合的基质包括例如可可脂或水杨酸酯。适于阴道施用的制剂可以以阴道栓、棉球、霜剂、im剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的剂型存在，其包含活性化合物以及本领域已知的适合的载体。适于胃肠外施用的制剂(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和皮内注射)包括含水和非水的等张、无热原、无菌的注射溶液，其可包含抗氧化剂、緩冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及含水和非水的无菌混悬液，其可包含助悬剂和增稠剂，以及旨在使化合物耙向血液成分或一种或多种器官的脂质体或其他微粒系统。用于这些制剂的适合的等张介质的实例包括"氯化钠注射液"、"林格氏注射液"或"乳酸盐林格氏注射液"。通常，溶液中活性化合物的浓度是约lng/ml至约10ng/ml，例如约10ng/ml至约lfig/ml。所述制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器存在，例如安瓿和小瓶，且可以以冷冻干燥(冻干)状态保存，临用前仅需加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。制剂可以是旨在使化合物乾向血液成分或一种或多种器官的脂质体或其他孩i粒系统的形式。剂量可以理解，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适合的剂量可因患者而异。确定最佳剂量通常包括平衡本发明的治疗利益比治疗的任何风险或有害的副反应的水平。选择的剂量水平将基于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性，施用的途径，施用的时间，化合物排泄的速度，治疗的持续时间，联合使用的其他药物、化合物和/或物质，患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康和先前的医疗史。化合物的量和施用的途径将最终取决于医师的判断，虽然通常该剂量将在作用位点达到局部浓度，该浓度能够获得所需的作用而不引起实质性的伤害或有害的副作用。可以以一种剂量在整个治疗期间连续或间隔地(例如以分开的剂量于适合的间隔)实现体内施用。确定施用的最有效方法和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且随用于治疗的制剂、治疗的目的、被治疗的靶细胞和被治疗的主体而变化。可以治疗医师选择的剂量水平和方式进行单次或多次施用。通常，活性化合物的适合剂量是在每天约100fig至约250mg每千克个体体重的范围内。当活性化合物是盐、S旨、前药等时，施用的剂量U于母体化合物计算的，因此所用的实际重量是成比例增加的。可由活性化合物治疗的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱，乳腺，结肠(例如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾，表皮，肝，肺，例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌，食管，胆嚢，卵巢，胰腺例如外分泌源性胰腺癌，胃，宫颈，甲状腺，前列腺或皮肤的癌，例如鳞状细胞癌；'淋系造血肿瘤(hematopoietictumouroflymphoidlineage),例如白血病、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；髓系造血肿瘤(hematopoietictumorofmyeloidlineage),例如急性和慢性號性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡状癌；源于间充质的肿瘤，例如纤维肉瘤或横紋肌肉瘤；中枢或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentoum;角化棘皮瘤；曱状腺滤泡状癌；或卡波西肉瘤。可与式(I)化合物(无论同时或以不同的时间间隔)一起施用的其他治疗剂的实例包括但不限于拓朴异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向剂)，如顺铂、环砩酰胺、多柔比星、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类、丝裂霉素C或放射疗法。在活性化合癌症物与其他治疗联合的情况下，所述两种或多种治疗可以以各自变化的剂量方案和经不同的途径给予。以上所列活性剂与本发明化合物的组合在医师的判断能力之内，医师可以运用其常规知识和熟练从业者所知的给药方案选择剂量。当式(I)化合物与一、二、三、四或更多种、优选一或两种、优选一种其他治疗剂联合施用时，^f匕合物可同时或依次施用。当依次施用时，它们可以以时间接近的间隔(例如历经5-10分钟的时间)或以较长的间隔(例如相隔1、2、3、4或多个小时，或者当需要时甚至相隔更长的时间)施用，准确的剂量方案应与治疗剂的特性相匹配。本发明化合物也可与非化学治疗的疗法联合施用，如放射疗法、光动力疗法、基因疗法；外科手术和控制饮食。优选在一组本发明的实施方案中，W和112与它们所连接的环一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环基，其包含最多3-至8-元碳环或杂环，其中每个碳环或杂环可与一个或多个其他碳环或杂环稠合。在该组实施方案中，优选R3、R4、RS和Re是H。式(I)化合物中，W和W与它们所连接的环一起可以是邻位或迫位稠合碳环或杂环系。W和W与它们所连接的环一起可以是完全碳环稠合环系，如含有2或3个稠合碳环的环系，例如任选取代、任选氢化的萘或蒽。或者，式(I)化合物中W和I^与它们所连接的环一起可以是稠合三环，如蒽或一、二、三、四或更高氢化的蒽f汴生物。例如，式(I)化合物中R1和112与它们所连接的环一起可以是蒽、1，4-二氢蒽或1，4，9，10-四氢蒽。式(I)化合物中R1和R2与它们所键合的环一起也可以是在另一组实施方案中，r1、r2、r3、r4、R5和R6独立地选自h、d-7烷基、(:5.20芳基、<:3-20杂环基、卤素、西旨、酰M、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基。在该组实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5和W优选独立地选自h、d.7烷基、Cs^芳基和酯。其中h和C^烷基(尤其Cw烷基)是最优选的。在该组实施方案中，r1、r2、r3、r4、rS和I^中的四、五或六个优选是氢，其他基团(如果有的话)选自Cw烷基、Cs-20芳基、C3-2。杂环基、由素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基，或者更优选d.7烷基、Cs—20芳基和酯，最优选Cw烷基(尤其Cw烷基)。如果R1、R2、R3、R4、RS和I^中的两个不是H,那么这些基团优选彼此是间位或对位，更优选彼此是对位。尤其优选的取代模式的实例包括但不限于苯基；l-甲基；和4-异丙基。在另一组实施方案中，其中W是Cs-2o芳基，r2、r3、r4、R5和r6独立地选自h、Cw烷基、Cs—20芳基、Ci20杂环基、卤素、酯、酰M、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基，以上所述的优选也可以适当地应用。因此，在该组实施方案中，r2、r3、r4、R5和i^优选独立地选自h、d.7烷基、C5-20芳基和酯。其中h和d-7烷基(尤其d.3烷基)是最优选的。在该組实施方案中，r2、r3、r4、W和116中的四或五个优选是氢，其他基团(如果有的话)选自C^烷基、Cs-2Q芳基、C3-2。杂环基、卤素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基，或者更优选c烷基、c5-2。芳基和酯，最优选C^烷基(尤其d.3烷基)。在该组实施方案中优选的芳烃基团包括联苯和辟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>X优选是闺素，更优选是I或C1。在一个实施方案中，RN1和R^优选独立地选自羟基、C^(更优选d_4)烷氧基、氯基和Cw(更优选d-4)烷基酯。更优选地，它们独立地选自羟基、曱氧基、羧基和甲基酯，其中羟基和甲氧基是最优选的。在一些实施方案中，rw和r^是相同的，例如羟基。在另一个实施方案中，RN，和R^与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中第三个环也具有六个环原子。特别优选的基团是rc1，rc2，rG(如果存在)RC1、RC2和RC3(如果存在)优选独立地选自羟基、Cw(更优选Cw)烷氧基、羧基、d-7(更优选d—4)烷基酯。更优选地，它们独立地选自羟基、甲氧基、羧基和曱基酯，其中羟基和曱氧基是最优选的。在一些实施方案中，Rd和R"是相同的，例如羟基。如果RC1和R^二者之一或二者都存在，则它们均优选位于N环原子的对位。在一些实施方案中，优选的是R^、R^和R^(如果适用)都不存在，即配体是未取代的，RN1和RN2除外。可以有一个、两个或三个RC1和RC2以及一个或两个RC3(如果存在)。Yq式(I)化合物中Yq是抗衡离子，并且仅出现在当含有金属离子的*物带电荷时的化合物中。例如，如果m是+l或+2，则Yq优选是非亲核阴离子如PF6-、BF/、BPh4-或CF302SO-。如果m是-l，则Yq优选是阳离子如NH4+、K+、Na+、Cs+。也可用咪唑総阳离子和吲唑総阳离子。一般合成方法
技术领域：
：本发明也提供了制备本发明化合物的方法，包括在yq存在或随后将其加入(需要时)的情况下，将式[(T]6-C6(R，)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RiiX22的二聚钌络合物与适当的配体在适合于该反应的溶剂中进行反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如以上对本发明的化合物所定义。优选的反应条件包括(a)在MeOH或MeOH/水混合物中搅拌如以上所述的起始二聚钌络合物；(b)加入配体的MeOH溶液；(c)在室温搅拌所得溶液；并且(d)加入yq源(需要时)，如果q是负数，加入如式(NH4+)yq化合物，例如NH4PF6，或者如果q是正数，加入YqCl，例如KC1，并且滤出沉淀的产物。用以下非限制性实施例阐明本发明。实施例一般方法材料起始材料[(^-芳经)RuCW2(芳烃-茚满、四氢蒽(THA)、二氢蒽(DHA)、苯(bz)、联苯(biph)、p-三联苯(p-terp))是根据文献制备的(Chen，H.等人，/J附.C7^附.Soc.，2002，124，3064-3082;Wang，F，等人，/Voc7V"汉爿cflrf.5W.Z7.5U"2005，102，18269-18274)。在实施例中使用了以下材料RuCl3.xH20购于Alfa-Aesar。茚满、六曱基苯、芴、菲咯啉、bipy、2，9-Me2-菲咯啉、4，4，-Me-bipy、3，3，-二羟基-2，2，-联吡啶购于Aldrich。通过升华进一步纯化芴和苯二胺。根据已公开的方法制备4，4，(C02Me)-bipy和4，4，(CH2OH)-bipy(Wiederholt，K.和McLaughlin,L.W.，7Vmc/"V爿"Vfe/^wtfrd,1999,27,2487-2493)。乙腈经CaH2干燥，醇类经Mg/l2干燥并蒸馏。THF经Na/二苯甲酮干燥。乙醚和己烷用前经金属Na蒸馏。所有其他试剂均经商购获得，并未经处理地^f吏用。NMR-语用于鉴定合成的化合物的所有'HNMR实验在装备TBI卩H，13C,^N探头、装备z-梯度场的BrukerDMX500MHz核磁共振波语仪或BrukerDPX360MHz核磁共振波i普仪上测定。质子信号对照残余溶剂峰校准，S7.27(氯仿)、2.07(丙酮)和2.52(DMSO)。用于鉴定的2D力誦TOCSY和2D'HCOSY实验在BrukerDMX500MHz核磁共振波镨仪上进行。用于鉴定的2D」HROESY实验在装备TXI[111，13C，"N]探头、装备z-梯度场的BmkerAVA600MHz核磁共振波镨仪上测定。所有pH滴定实验在BrukerAVA600MHz核磁共振波傳仪上测定，其中滴加二悉烷作为内标(83.75,100%D20)。采用ID双脉沖梯度场自旋回波(DPFGSE)实验压制7JC峰。在装备超低温探头(cryoprobe)的Brukerbio600MHz核磁共振波谱仪上记录水溶液行为，并采用ID双脉冲梯度场自旋回波(DPFGSE)实验压制7JC峰。相比于二悉芑(内标83.75，90%H2O/10%D20)度量化学位移。除非另有说明，所有谱图在298K采用5mm石英管记录。使用Xwin-NMR(2.0版BrukerUKLtd)处理所有NMR数据。元素分析由爱丁堡大学用ExeterAnalytical元素分析仪CE440进行元素分析。电喷雾质i普通过MicromassPlatformII质镨仪获得ESI-MS，且直接注入溶液。毛细管电压是3.5V，所用的锥孔电压取决于溶液(通常在5-15V之间变化)。源温度约为383K。实施例1:[(ti6-茚满)RuCl(联吡咬二醇-7V，iV)Cl](1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将二聚物[Ru(茚满)Cl2]2(0.075g，0.13mmol)悬浮于MeOH(10mL)中，并向其中滴加含联吡啶-二醇(0.050g，0.26mmol)的MeOH(3mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后过滤，并向滤液中加入NH4PF6(0.128g，0.80mmol)，振荡烧瓶。几乎立即开始出现沉淀。将该烧瓶保持在253K过夜。通过过滤收集得到的固体，经冷曱醇和乙醚洗涤，在空气中千燥，得到深黄色固体。收率52%;^NMR(DMSO-^):58.60(m，2H)，7.27(m，2H)，7.05(m,2H)，6.10(m，2H)5.82(m，2H)，2.67-250，2.05-1.85(m，6H)。C19H18ClF6N202PRu计算值:C，39.73;H，3.67;N，4.63，实测值C，39.03;H，3.66;N，4.66。实施例2:[(ri6-茚满)Ru(菲咯啉-7V，7V)ClPF6(2)将二聚物[Ru(茚满)Cl2h(0.150g,0.26mmol)悬浮于MeOH(40mL)中，并向其中滴加含菲咯啉(0.103g，0.52mmol)的MeOH(10mL)。得到的澄清的溶液转为金黄色。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时。然后过滤，在旋转蒸发仪上将滤液的体积减少至约15mL，此时加入NBUPF6(0.127g，0.78mmo1)，并振荡烧瓶。几乎立即开始出现微黄色沉淀。将该烧瓶在253K保持1小时。通过过滤收集得到的固体，经冷甲醇和乙醚洗涤，在空气中干燥。收率260mg，85%。通过在环境温度下緩慢蒸发甲醇溶液得到适于X-射线分析的晶体。HNMR(DMSO-A):59.85(m，2H),8.9(m，2H)，8.26(s，2H)，8.14(m，2H)6.47(m，2H)，6.02(m，2H)，2.72(m，4H)1.86(m，1H)，1.41(m，1H)。C21H22ClF6N2PRu计算值C，43.44;H，3.80;N，4.82，实测值C，43.41;H，3.81;N，4.68。实施例3:[(Ti6画茚满)Ru(2，9-Me2-phen—iY，7V)ClPF6(3)将二聚物[Ru(茚满)Cl22(0.122g，0.21mmol)悬浮于MeOH(20mL)中，并向其中滴加新亚铜试剂(2，9-Me2-菲咯啉)(0.088g，0.42mmol)，搅拌该反应混合物3小时。然后过滤，在旋转蒸发仪上将滤液的体积减少至约7mL，此时加入NH4PF6(0.108g，0.62mmol),将烧瓶在253K保持过夜。通过过滤收集微黄色结晶状固体，经冷甲醇和乙醚洗涤，在空气中干燥。收率90mg，35%。^NMR(DMSO曙^):S8.74(m，2H)，8.16(m.2H)，8.07(m，2H)，6.43(m，2H)6.13(m，2H)3.11(m，6H)，1.92(m，2H)，1.58(m,2H),0.87(m，1H),0.35(m，1H)。C23H25ClF6N2PRu计算值C，45.22;H，3.64;N，4.60'实测值C，45.21;H，3.79;N,4.55。实施例4:[(ti6-THA)Ru(联吡啶二醇-A^7V-H)C11(4)将[(il6-THA)RuCl2h(0.05g，0.07mmol)悬浮于干燥的新蒸馏的甲醇(25ml)中。向该悬浮液中加入2，2，-联吡啶-3，3，-二醇(0.026g，0.14mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌过夜。过滤得到的澄清的黄色溶液。将NH4PF6(0.1g，0.6125mmol)加入其中。减少溶'液体积直至观察到沉淀出现。将其在277K保持24小时以进一步沉淀。通过过滤收集孩史黄色沉淀，用少量曱醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从曱醇/乙醚中重结晶。收率0.037g，51%。，HNMR(DMSO-^):517.92(s，1H，OH)，8.62(d，2H)，7.22(t，2H)，7.06(d，2H)，6.08(dd，2H)，5.91(dofd，2H)，5.56(s，2H)，3.12(m，2H)，2.43(m，4H)，1.92(m，2H)。C24H21ClN202Ru计算值C，56.97;H,4.18;N,5.54，实测值C，50.48;H，3.73;N，5.11。化合物4显示可与乙基鸟噤呤反应，而且从X射线研究中发现明显的芳烃-联吡t基的堆叠，而非芳烃与鸟嘌呤的噤呤环之间的堆叠。实施例5:[(ri6-DHA)Ru(联吡咬二醇-iV，7V-H)Cl(5)将[(T]6-DHA)Rua22(0.028g，0.04mmol)悬浮于干燥的新蒸馏的甲醇(30ml)中。向该悬浮液中加入2，2'-联吡啶-3，3'-二醇(0.015g，0.08mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌过夜。过滤得到的澄清的黄色溶液。将NH4PF6(0.033g，0.2mmol)加入其中。减少溶液体积直至观察到沉淀出现。将其在277K保持24小时来进一步沉淀。通过过滤收集细的黄色沉淀，用少量甲醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从甲醇/乙醚中重结晶。收率0.021g，41%;ESI-MS:m/z504.8;!H匪R(DMSO,17.69(s,1H，OH)，8.62(d，2H)，7.14(t，2H)，6.95(d，2H)，6.89(d，2H)，6.63(t，2H)6.30(d，2H),5.96(t，2H)，4.17(d，2H)，3.77(d，2H)。C24H19ClN202Ru计算值C,57.20;H，3.80;N,5.56，实测值C，51.44;H，2.97;N，5.04。实施例6:[(T]6-THN)Ru(联吡啶二醇-AyV-H)Cl](6)将(ri6-THN)RuCl22(0.03g，0.05mmol)悬浮于干燥的新蒸馏的甲醇(30ml)中。向该悬浮液中加入2，2'-联吡咬-3，3'-二醇(0.018g，0.10mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌4小时。过滤得到的澄清的黄色溶液。将NH4PF6(0.02g,0.15mmol)加入其中。减少溶液体积直至观察到沉淀出现。将其在277K保持24小时以进一步沉淀。通过过滤收集细的黄色沉淀，用少量甲醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从甲醇/乙醚中重结晶。收率0.040g，68%;ESI曙MS:m/z457.3;C2oH2。RuClN2PF6计算值C，46.60;H，3.32;N，5.29，实测值C，39.9;H，3.35;N，4.65;，H匪R(DMSO-A):17.92(s，1H，OH)，8.66(d，2H)，7.27(t，2H)，7.10(d，2H)，5.96(t，2H)，5.84(d，2H)，l隱3(m，8H)。0$011191111<:102]^2计算值C，52.69;H，4.20;N，6.14，实测值C，47.52;H，3.92;N，5.34。实施例7:(7)将2(0.052g，0.106mmol)悬浮于干燥的新蒸馏的甲醇36(30ml)中。向该悬浮液中加入2，2'-联吡咬-3，3'-二醇(0.040g，0.213mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌3小时。观察到出现沉淀。将其在277K保持24小时来进一步沉淀。通过过滤收集细的黄色沉淀，用少量甲醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从甲醇/乙醚中重结晶。收率72.0%。&NMR(DMSO-d6):S17.89(s，1H,OH)，8.78(d，2H)，7.21(dd，2H)，7.09(d，2H)，6.05(s，6H)。C16H13ClN202Ru计算值C，47.83;H，3.26;N，6.97，实测值C，46.72;H，2.83;N，6.68。实施例8:[(ii6-biph)RuCl(bipy(OH)0)](8)将[(ti6-biph)RuCl2]2(0.053g，0.08mmol)悬浮于干燥的新蒸镏的甲醇(30ml)中。向该悬浮液中加入2，2'-联吡咬-3，3'-二醇(0.030g，0.16mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌过夜。减少溶液体积直至观察到沉淀出现。通过过滤收集细的黄色沉淀，用少量曱醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从甲醇/乙醚中重结晶。收率63.0%。NMR(DMSOd6):317.85(s，1H，OH)，8.5(d，2H)，7.7(t，1H)，7.6(d，2H),7.4(t，2H)，7.00(m，4H)，6.5(d，2H)，6.2(t，2H)，6.1(t，lH)。C22H17ClN202Ru计算值C，55.29;H，3.58;N，5.86，实测值C，55.36;H，3.27;N，5.88。实施例9:[(n6-p-terp)RuCl(bipy(OH)0)(9)37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>将[(T]6-p-terph)RuCl22(0.050g，0.062mmol)悬浮于干燥的新蒸馏的甲醇(50ml)中。向该悬浮液中加入2，2'-联吡啶-3，3'-二醇(0.023g，0.124mmol)。将该反应混合物在室温下在氩气氛中搅拌过夜。减少溶液体积直至观察到沉淀出现。通过过滤收集细的黄色沉淀，用少量甲醇洗涤，随后用乙醚洗涤，在真空下干燥。从丙酮/乙醚中重结晶。收率74.6%。iHNMR(DMSO-d6):S17.91(s，1H,OH)，8.5(d，2H)，7.75(m，6H)，7.5(t，2H)，7.4(t，1H)，7.1(m，4H)，6.5(d，2H)，6.2(t，2H)，6.1(t，1H)。C28H21ClN202Ru计算值C，60.70;H，3.80;N，5.06，实测值C，59.22;H，3.41;N，4.69。实施例10:细胞毒性研究如下测试了一些化合物对A2780卵巢癌细胞系的细胞毒性。将人卵巢细胞以lxl(^细胞/孔的密度加入到24-孔组织培养盘(FalconPlastic,BectonDickenson,LinconPark，NJ，USA)中，4吏其生长72小时后加入Ru(II)芳烃络合物。在去离子水中新鲜配制钌化合物的储备溶液，并超声处理以确保完全溶解。用培养基稀释这些储备溶液来得到在0.1和100pM之间的终浓度。在每个浓度下测试所有化合物，一式两份，整个试验最少重复3次。在每个试验中采用顺铂或卡铂作为阳性和比较对照。接触24小时后移去含药物的培养基，用磷酸盐緩冲液(PBS)洗涤细胞，并加入新鲜的培养基。再生长72小时后用库尔特颗粒计数器(CoulterElectronicsLtd,Luton，UK)测定细胞数目，通过比较药物的抑制作用对未处理细胞的生长的线性回归分析计算ICso值(引起50%生长抑制的药物浓度)。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>也测试了化合物1对顺铂耐药性细胞系(A278()eis)的作用，并显示其IC5o为2.1jiM，即0.7倍耐药性。实施例11:进一步细胞毒性研究如下测试了其他4匕合物对A2780和A549癌细胞系的生长抑制活性。相比于顺柏对照，在六个不同浓度(100nM、50pM、10pM、5pM、1和0.1^M)测试每个药物的活性，且每个浓度一式三份地测试。通过使细胞在补充有5%胎牛血清、1%青霉素/链霉素和2mML-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长，维持A2780癌细胞系。当达到约70-80%汇合时，使用0.25。/。胰蛋白酶/EDTA将细胞分瓶。保持所述细胞在37。C、5%C02、高湿度下孵育。通过使细胞在补充有10%胎牛血清、1%青霉素/链霉素和2mML-谷氨酰胺的DMEM培养基中生长，维持A549癌细胞系。当达到约70-80%汇合时，使用0.25。/。胰蛋白酶/EDTA将细胞分瓶。保持所述细胞在37。C、5%C02、高湿度下孵育。第一天，将A2780癌细胞以5000细胞/孔(±10%)铺板。第二天，将A549癌细胞以2000细胞/孔(±10%)铺板。第三天，将测试化合物溶于DMSO，得到20mM的储备溶液，在DMSO中系列稀释得到在DMSO中10mM、2mM、1mM、0.2mM和0.02mM的药物浓度。将这些溶液加入孔中得到六个测试浓度和0.5%(v/v)的DMSO终浓度，药物和培养基的总体积为200|^1。将细胞与药物接触24小时，然后移去药物，加入新鲜的培养基，将细胞恢复孵育96小时。通过磺酰罗丹明B试验确定剩余的生物量。然后用50jtl50%(w/v)TCA固定细胞，在4°C孵育1小时。用100^1含0.4%(w/v)磺酰罗丹明B的1%乙酸使生物量染色。用Tris緩冲液溶解染料，使用BMGFluostar酶标仪在595nm测读吸光度。从数值中扣除在690nm的基线校正。100%细胞存活的吸光度是基于所述药物以0.1|LiM平行给药三次的平均吸光度。使用XL-Fit4.0版计算IC知值。化合物A2780IC50OM)A549IC50OM)117.63947.921516.738.467.323.6765一840一9216权利要求1.用于治疗方法中的式(I)的钌(II)化合物或其溶剂合物形式，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20杂环基、卤素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基，或者R1和R2与它们所连接的环一起形成包含最多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可稠合于一个或多个其他碳环或杂环；X是卤素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是-1、0、1或2；q是1、2或3；RC1和RC2独立地代表一个或多个选自羟基、C1-7烷氧基、C5-20芳基氧基、C1-7烷基、羧基、C1-7烷基酯和C5-20芳基酯的任选取代基；RN1和RN2独立地选自羟基、C1-7烷氧基、C5-20芳基氧基、C1-7烷基、羧基、C1-7烷基酯和C5-20芳基酯；或者RN1和RN2与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中由RN1和RN2一起形成的环可任选被一个或多个由RC3代表的取代基取代，RC3选自羟基、C1-7烷氧基、C5-20芳基氧基、C1-7烷基、羧基、C1-7烷基酯和C5-20芳基酯。2.根据权利要求1的化合物，其中R^和RW2独立地选自羟基、甲氧基、羧基和甲基酯。3.根据权利要求2的化合物，其中RN1和R^是羟基。4.根据权利要求1的化合物，其中R^和RW2与它们连接的吡啶环一起形成以下基团5.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中Rei、R^和R。(如果存在)独立地选自羟基、甲氧基、羧基和甲基酯。6.根据权利要求4的化合物，其中RC1、和R0不存在。7.根据上述权利要求任意一项的化合物，其中X是卤素。8.根据权利要求7的化合物，其中X是氯或碘。9.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中W和W与它们所连接的环一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环基，其包含最多3-至8-元碳环或杂环，其中每个碳环或杂环可与一个或多个其他碳环或杂环稠合。10.根据权利要求9的化合物，其中r3、r4、rS和I^是H。11.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4、RS和I^独立地选自Cw烷基、Cs—20芳基、<:3_20杂环基、卤素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基。12.根据权利要求11的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H和d.7烷基。13.根据权利要求11或12的化合物，其中R1、R2、R3、R4、W和R6中至少四个是氢。14.药物组合物，其包含如权利要求1至13任意一项所述的化合物与可药用载体或稀释剂。15.如权利要求1至13任意一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。16.用于治疗癌症的方法的如权利要求1至13任意一项所述的化合物。17.治疗患有癌症的个体的方法，包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求1至13任意一项所述的化合物。18.式(I)的钌(II)化合物或其溶剂合物形式，其中W和RZ与它们所连接的环一起形成包含最多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可稠合于一个或多个其他碳环或杂环；或者!^是C5-2。芳基，且R2选自H、Cw烷基、Cs-2Q芳基、C3-2Q杂环基、卣素、酉旨、酰M、酰基、磺基、磺酰M、醚、硫醚、偶氮和M;R3、R4、R5和R6独立地选自H、Cw烷基、Cwo芳基、C3-2Q杂环基、卣素、酉旨、酰M、酰基、磺基、磺酰M、醚、硫醚、偶氮、，或X是卤素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是-l、0、l或2;q是l、2或3;Rd和R。独立地代表一个或多个选自羟基、Q.7烷氧基、Cs-2o芳基氧基、Cw烷基、羧基、d—7烷基酯和C5—20芳基酯的任选取代基；R"和RN2独立地选自羟基、CK7烷氧基、Cwo芳基氡基、Cw烷基、羧基、Cw烷基酯和Cs.2o芳基酯；或者RW和RN2与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中由RN1和RN2—起形成的环可任选被一个或多个由R^代表的取代基取代，RC3选自羟基、Cw烷氧基、C5-20芳基氧基、Cw烷基、羧基、C，.7烷基酯和C5-2o芳基酯。19.根据权利要求18的化合物，其中W和W与它们所连接的环一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环基，其包含最多3-至8-元碳环或杂环，其中每个碳环或杂环可与一个或多个其他碳环或杂环稠合，且R3、R4、R5和R6是H。20.根据权利要求18的化合物，其中F^是C5-2o芳基，且R2、R3、R4、R5和R6是H。21.根据权利要求18或20的化合物，其中Ri是Cs.2。芳基，且RN1和RN2独立地选自羟基、d-7烷氧基、C5-2Q芳基氧基、Cw烷基、羧基、Cw烷基和Cs-20芳基酯。22.根据权利要求18至21任意一项所述的化合物，其中R^和rW2独立地选自羟基、甲氧基、羧基和甲基酯。23.根据权利要求22的化合物，其中RW和R^是羟基。24.根据权利要求18至20任意一项的化合物，其中R^和R^与它们连接的吡啶环一起形成以下基团25.根据权利要求18至24任意一项的化合物，其中R^1、RC2和R'(如果存在)独立地选自羟基、甲氧基、羧基和曱基酯。26.根据权利要求24的化合物，其中Rd、R"和R"不存在。27.根据权利要求18至26任意一项的化合物，其中X是鹵素。28.根据权利要求27的化合物，其中X是氯或硤。29.式(I)的钌(II)化合物或其溶剂合物形式，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、Cw烷基、C3-2。杂环基、卣素、酯、酰M、酰基、磺基、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮和M;X是卣素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；Y是抗衡离子；m是画l、0、l或2;q是l、2或3;Ra和R^独立地代表一个或多个选自羟基、C,-7烷氧基、Cs—2。芳基氧基、C^烷基、羧基、Cw烷基酯和Cs^芳基酯的任选取代基；R^和RN2独立地选自羟基、d.7烷氧基、CwQ芳基氧基、d.7烷基、氣基、C,.7烷基酯和C5-2Q芳基酯。30.根据权利要求29的化合物，其中R^和R^独立地选自羟基、甲氧基、m^和甲基酯。31.根据权利要求30的化合物，其中R^和R^是羟基。32.根据权利要求29至31任意一项的化合物，其中R^和R^独立地选自羟基、甲氧基、氛基和甲基酯。33.根据权利要求29至32任意一项的化合物，其中X是卣素。34.根据权利要求33的化合物，其中X是氯或碘。35.根据权利要求29至34任意一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H和Cw烷基。36.根据权利要求35的化合物，其中R1、R2、R3、R4、115和116中至少四个是氢。全文摘要本发明涉及用于治疗方法中的式(I)的钌(II)化合物或其溶剂合物形式，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自H、C_1-7烷基、C_5-20芳基、C_3-20杂环基、卤素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚、硫醚、偶氮和氨基，或者R¹和R²与它们所连接的环一起形成包含最多三个3-至8-元碳环或杂环的饱和或不饱和的碳环或杂环基团，其中每个碳环或杂环可稠合于一个或多个其他碳环或杂环；X是卤素或者中性或带负电荷的O、N-或S-供体配体；m是-1、0、1或2；q是1、2或3；R^C1和R^C2独立地代表一个或多个选自羟基、C_1-7烷氧基、C_5-20芳基氧基、C_1-7烷基、羧基、C_1-7烷基酯和C_5-20芳基酯的任选取代基；R^N1和R^N2独立地选自羟基、C_1-7烷氧基、C_5-20芳基氧基、C_1-7烷基、羧基、C_1-7烷基酯和C_5-20芳基酯；或者R^N1和R^N2与它们连接的吡啶环一起形成三环杂芳基部分，其中由R^N1和R^N2一起形成的环可任选被一个或多个由R^C3代表的取代基取代，R^C3选自羟基、C_1-7烷氧基、C_5-20芳基氧基、C_1-7烷基、羧基、C_1-7烷基酯和C_5-20芳基酯。文档编号A61K31/00GK101489540SQ200780026416公开日2009年7月22日申请日期2007年5月21日优先权日2006年5月19日发明者A·哈布特马里亚姆,P·J·萨德勒,T·布加斯克申请人:爱丁堡大学董事会