丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法

专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
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本申请要求2006年8月11日申请的美国临时申请顺序号60/836,996的权益。
本公开内容总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人--大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法采用α干扰素和利巴韦林的组合，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α干扰素优于未修饰的α干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷。因此显而易见并且期盼已久是，存在用于治疗HCV感染的有效治疗药的需要。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗的可能作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个可读框(ORF)，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
需要的是用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1-12；及Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.BiologicalChemistry 2003。
本公开内容的第一方面提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中 m和n独立地为0、1或2； q和s独立地为0、1、2、3或4； u和v独立地为0、1、2或3； X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2； 前提条件是当n为0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2； Y选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6和C(R6)2； 前提条件是当m为0时，Y选自CH2、CHR6和C(R6)2； 每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基； R3和R4各自独立选自氢、R9-C(O)-和R9-C(S)-； 每个R5和每个R6独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代； R7和R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；且 每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
在本公开内容第一方面的第一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n各自为1。
在本公开内容第一方面的第二个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 u和v各自独立地为0、1或2；且 每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基。
在本公开内容第一方面的第三个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 u和v各自独立地为0或1；且 当存在时，R1和/或R2为卤素。
在本公开内容第一方面的第四个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 u和v各自独立地为0或1；且 当存在时，R1和/或R2为卤素，其中卤素为氟。
在本公开内容第一方面的第五个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y中的至少一个为S。
在本公开内容第一方面的第六个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自为S。
在本公开内容第一方面的第七个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自CHR5和C(R5)2；Y选自CH2、CHR6和C(R6)2。
在本公开内容第一方面的第八个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和(NRaRb)羰基。
在本公开内容第一方面的第九个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自为氢。
在本公开内容第一方面的第十个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 q和s独立地为0、1或2；且 每个R5和每个R6独立选自烷基、芳基、卤素和羟基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代。
在本公开内容第一方面的第十一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 q和s独立地为0或1；且 当存在时，R5和/或R6各自为卤素。
在本公开内容第一方面的第十二个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 q和s独立地为0或1；且 当存在时，R5和/或R6各自为卤素，其中卤素为氟。
在本公开内容第一方面的第十三个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的至少一个为氢。
在本公开内容第一方面的第十四个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为R9-C(O)-。
在本公开内容第一方面的第十五个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
本公开内容的第二方面提供下式(II)化合物或其药学上可接受的盐
其中 q和s独立地为0、1或2； u和v独立地为0、1或2； X选自S、CH2、CHR5和C(R5)2； Y选自S、CH2、CHR6和C(R6)2； 每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基； R3和R4各自独立选自氢和R9-C(O)-； 每个R5和每个R6独立选自烷基、芳基、卤素和羟基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代； R7和R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和(NRaRb)羰基；且 每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
本公开内容的第三方面提供下式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中 q和s独立地为0、1或2； u和v独立地为0或1； X选自CH2、CHR5和C(R5)2； Y选自CH2、CHR6和C(R6)2； 当存在时，R1和/或R2为卤素，其中卤素为氟； R3和R4各自为R9-C(O)-； 当存在时，R5和/或R6为卤素，其中卤素为氟；且 每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
本公开内容的第四方面提供选自以下的化合物 (1)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (2)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)； (3)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯； (4)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (5)((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4′-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (6)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯； (7)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； (8)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯； (9)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)； (10)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺； (11)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；和 (12)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯； 或其药学上可接受的盐。
在第五方面的第一个实施方案中，药学上可接受的盐为二盐酸盐。
在本公开内容的第六方面，提供组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在第六方面的第一个实施方案中，组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第二个实施方案中，至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A和成淋巴细胞干扰素τ。
在第六方面的第四个实施方案中，组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种其它化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。
在第六方面的第五个实施方案中，组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种其它化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释放、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在本公开内容第七方面，提供治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在第七方面的第一个实施方案中，该方法还包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第二个实施方案中，至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞干扰素τ。
在第四个实施方案中，该方法还包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种其它化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第五个实施方案中，该方法还包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种其它化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释放、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本公开内容的其它实施方案可包含本文公开的两个或更多个实施方案和/或方面的适当组合。
根据下面提供的描述，本公开内容的又一些实施方案和方面将是显而易见的。
本公开内容的化合物还以互变异构体存在；因此，本公开内容还包括所有的互变异构形式。
本公开内容的描述应当解释为与化学成键的定律和原则一致。在某些情况下，为了在任何给定位置容纳取代基，可能必需去掉氢原子。例如，以下所示结构中
R8可与咪唑环上的任一碳原子连接，或者，R8可取代氮环上的氢原子以形成N-取代的咪唑。
应当了解的是，本公开内容所包括的化合物为用作药物时适当稳定的化合物。
还应当了解的是，在分子特定位置上的任何取代基或变量(例如R1、R2、R5、R6等)的定义应当独立于该分子在其它位置上的定义。例如，当u为2时，两个R1基团的每一个可以相同或者不同。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献都通过引用全部结合到本文中。在不一致的情况下，以本公开内容(包括定义)为准。
本说明书中所用下列术语具有规定的含义 本文所用单数形式包括复数范围，除非文中另有明确说明。
除非另有说明，否则本公开内容的所有芳基、环烷基和杂环基如其各自相应定义中所述一样可被取代。例如，芳基烷基中的芳基部分可如术语“芳基”定义中所述一样被取代。
本文所用术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
本文所用术语“烯氧基”是指烯基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“烯氧基羰基”是指烯氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷氧基”是指烷基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指烷基被1、2或3个烷氧基取代。
本文所用术语“烷氧基烷基羰基”是指烷氧基烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指烷氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷氧基羰基烷基”是指烷基被1、2或3个烷氧基羰基取代。
本文所用术语“烷基”是指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。在本公开内容的化合物中，当m和/或n为1或2时，X和/或Y分别为CHR5和/或CHR6，R5和/或R6为烷基，每个烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，得到下列结构之一
如果z为1、2、3或4，则w为0、1或2，且R50为烷基。如果w为2，则两个R50烷基可相同或不同。
本文所用术语“烷基羰基”是指烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷基羰基烷基”是指烷基被1、2或3个烷基羰基取代。
本文所用术语“烷基羰基氧基”是指烷基羰基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷硫基”是指烷基通过硫原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指烷基通过磺酰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基”是指苯基或双环稠合环系，其中环的一个或两个为苯基。双环稠合环系由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成。本公开内容的芳基可以通过基团中任何可被取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本公开内容的芳基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中每个R独立选自氢和烷基；其中芳基烷基和杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，且其中第二芳基、芳基烷基中的芳基部分、芳基羰基中的芳基部分、杂环基及杂环基烷基和杂环基羰基中的杂环基部分还任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用术语“芳基烯基”是指烯基被1、2或3个芳基取代。
本文所用术语“芳基烷氧基”是指芳基通过烷氧基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基烷氧基烷基”是指烷基被1、2或3个芳基烷氧基取代。
本文所用术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指芳基烷氧基烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基烷氧基羰基”是指芳基烷氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基烷基”是指烷基被1、2或3个芳基取代。芳基烷基中的烷基部分还任选被一个或两个另外的独立选自以下的基团取代烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中杂环基还任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本文所用术语“芳基烷基羰基”是指芳基烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基羰基”是指芳基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳氧基”是指芳基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳氧基烷基”是指烷基被1、2或3个芳氧基取代。
本文所用术语“芳氧基羰基”是指芳氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“芳基磺酰基”是指芳基通过磺酰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“端基(cap或Cap)”是指位于末端含氮环的氮原子上的基团，即化合物1e的吡咯烷环。应当了解的是，“端基(cap或Cap)”可以指用于将基团附加在末端含氮环或最终产物碎片上的试剂，即“Cap-51”或“存在于LS-19上的Cap-51碎片”。
本文所用术语“羰基”是指-C(O)-。
本文所用术语“羧基”是指-CO2H。
本文所用术语“氰基”是指-CN。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开内容的环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中芳基和杂环基还任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本文所用术语“(环烷基)烯基”是指烯基被1、2或3个环烷基取代。
本文所用术语“(环烷基)烷基”是指烷基被1、2或3个环烷基取代。(环烷基)烷基中的烷基部分还任选被一个或两个独立选自以下的基团取代羟基和-NRcRd。
本文所用术语“环烷基氧基”是指环烷基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“环烷基氧基烷基”是指烷基被1、2或3个环烷基氧基取代。
本文所用术语“环烷基磺酰基”是指环烷基通过磺酰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“甲酰基”是指-CHO。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“卤代烷氧基羰基”是指卤代烷氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“卤代烷基”是指烷基被1、2、3或4个卤原子取代。
本文所用术语“杂环基”是指含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫杂原子的4、5、6或7元环。4元环无双键，5元环有0-2个双键，6和7元环有0-3个双键。术语“杂环基”还包括二环基团，其中杂环基环与另一单环杂环基或4-6元芳族或非芳族碳环稠合；以及桥接二环基团，例如7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本公开内容的杂环基可通过基团中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本公开内容的杂环基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，且其中芳基、芳基烷基中的芳基部分、芳基羰基中的芳基部分、第二杂环基及杂环基烷基和杂环基羰基中的杂环基部分还任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用术语“杂环基烯基”是指烯基被1、2或3个杂环基取代。
本文所用术语“杂环基烷氧基”是指杂环基通过烷氧基与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂环基烷氧基羰基”是指杂环基烷氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂环基烷基”是指烷基被1、2或3个杂环基取代。杂环基烷基中的烷基部分还任选被一个或两个另外的独立选自以下的基团取代烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中芳基还任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本文所用术语“杂环基烷基羰基”是指杂环基烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂环基羰基”是指杂环基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂环基氧基”是指杂环基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“杂环基氧基烷基”是指烷基被1、2或3个杂环基氧基取代。
本文所用术语“杂环基氧基羰基”是指杂环基氧基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“羟基”是指-OH。
本文所用术语“羟基烷基”是指烷基被1、2或3个羟基取代。
本文所用术语“羟基烷基羰基”是指羟基烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“硝基”是指-NO2。
本文所用术语“-NRaRb”是指Ra和Rb两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Ra和Rb独立选自氢、烯基和烷基。
本文所用术语“(NRaRb)烷基”是指烷基被1、2或3个-NRaRb基团取代。
本文所用术语“(NRaRb)羰基”是指-NRaRb基团通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“-NRcRd”是指Rc和Rd两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Rc和Rd独立选自氢、烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基中的烷基部分还任选被一个-NReRf基团取代；且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基和芳基磺酰基中的芳基部分，杂环基，和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分还任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用术语“(NRcRd)烯基”是指烯基被1、2或3个-NRcRd基团取代。
本文所用术语“(NRcRd)烷基”是指烷基被1、2或3个-NRcRd基团取代。(NRcRd)烷基中的烷基部分还任选被一个或两个另外选自以下的基团取代烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中杂环基还任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用术语“(NRcRd)羰基”是指-NRcRd基团通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“-NReRf”是指Re和Rf两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本文所用术语“(NReRf)烷基”是指烷基被1、2或3个-NReRf基团取代。
本文所用术语“(NReRf)烷基羰基”是指(NReRf)烷基通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“(NReRf)羰基”是指-NReRf基团通过羰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“(NReRf)磺酰基”是指-NReRf基团通过磺酰基与母体分子部分连接。
本文所用术语“-NRxRy”是指Rx和Ry两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
本文所用术语“(NRxRy)烷基”是指烷基被1、2或3个-NRxRy基团取代。
本文所用术语“氧代”是指＝O。
本文所用术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文所用术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中R为烷基。各R基团可相同或不同。
本文所用术语“三烷基甲硅烷基烷基”是指烷基被1、2或3个三烷基甲硅烷基取代。
本文所用术语“三烷基甲硅烷基烷氧基”是指三烷基甲硅烷基烷基通过氧原子与母体分子部分连接。
本文所用术语“三烷基甲硅烷基烷氧基烷基”是指烷基被1、2或3个三烷基甲硅烷基烷氧基取代。
在本公开内容的化合物中存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”标注，这取决于手性碳原子周围取代基的构型。应当了解的是，本公开内容包括具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构体或其混合物。化合物的各个立体异构体可通过以下方法制备由含有手性中心的市售原料合成；或者通过制备对映体产物的混合物后，通过例如转化成非对映体的混合物的分离后，再通过分离或重结晶、色谱技术；或者从手性色谱柱上直接分离出对映体。特定立体化学结构的起始化合物是市售的，或者可以通过本领域已知技术制备和拆分。
本公开内容的某些化合物还可以不同的稳定构象形式存在，这类构象形式是可分离的。由不对称单键周围阻碍旋转(例如因位阻或环张力)所致的扭转不对称性，可以使不同的构象异构体分离开来。本公开内容包括这些化合物及其混合物的每一种构象异构体。
术语“本公开内容的化合物”和等同表述是指包括式(I)化合物和药学上可接受的对映体、非对映体及其盐。同样，提及中间体时是指包括本文允许的中间体的盐。
本公开内容的化合物可作为药学上可接受的盐存在。本文所用术语“药学上可接受的盐”表示本公开内容的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性或油溶性的，或是可分散的，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或者与合理的利益/风险比相对称的其它问题或并发症，并有效用于其既定用途。可在化合物最终的分离和纯化期间制备其盐，或者可单独使合适的氮原子与合适的酸反应来制备化合物的盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸及有机酸，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在化合物最终分离和纯化期间通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子(包括锂、钠、钾、钙、镁和铝)以及无毒的季铵阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其它成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必需是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本文所用术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其它问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(“mg/kg”)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不致于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其它治疗药或预防药的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％。
药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外，需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或者纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将成形不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本公开内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polishcoating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油制剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器或吹入器制备。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与待接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
术语“患者”包括人和其它动物。
术语“治疗”是指(i)在易患疾病、障碍和/或病症但尚未确诊患有疾病、障碍和/或病症的患者中防止疾病、障碍或病症；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症消退。
本公开内容的化合物还可与环孢菌素(例如环孢菌素A)一起给药。研究表明，环孢菌素A在临床试验中具有抗HCV活性(Hepatology2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1中例举了可与本公开内容的化合物一起给药的一些示例性化合物的实例。在联合疗法中，本公开内容的化合物可与其它抗HCV的活性化合物共同或分开给药，或者将化合物掺到组合物中。
表1 本公开内容的化合物还可用作实验室试剂。化合物可在为设计病毒复制实验、验证动物实验系统和结构生物学研究提供研究工具方面发挥作用，以进一步加深对HCV疾病机制的认识。此外，本公开内容的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定与其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开内容的化合物还可用来处理或防止病毒污染材料，从而降低接触这类材料的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险，所述材料例如血液、组织、手术器械和衣物、实验室仪器和衣物及采血或输血设备和材料。
当通过合成方法制备，或者通过代谢过程(包括发生在人或动物身体内(体内))或者体外发生过程产生时，本公开内容往往包括具有式(I)的化合物。
用于本申请的缩写，包括特别在下列示例性流程和实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下HATU表示六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；Boc或BOC表示叔丁氧羰基；NBS表示N-溴丁二酰亚胺；tBu或t-Bu表示叔丁基；SEM表示-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；DMSO表示二甲亚砜；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟乙酸；RT表示室温或保留时间(文中将作出规定)；tR表示保留时间；EDCI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；THF表示四氢呋喃；DBU表示1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；t-Bu；DEA表示二乙胺；HMDS表示六甲基二硅烷基叠氮；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；Bzl表示苄基；EtOH表示乙醇；iPrOH或i-PrOH表示异丙醇；Me2S表示二甲基硫醚；Et3N或TEA表示三乙胺；Ph表示苯基；OAc表示乙酸基；EtOAc表示乙酸乙酯；dppf表示1，1′-双(二苯膦基)二茂铁；iPr2EtN或DIPEA表示二异丙基乙胺；Cbz表示苄氧羰基(carbobenzyloxy)；n-BuLi表示正丁基锂；ACN表示乙腈；h或hr表示小时；m或min表示分钟；s表示秒钟；LiHMDS表示六甲基二甲硅烷基氨基锂；DIBAL表示二异丁基氢化铝；TBDMSCl表示叔丁基二甲基氯硅烷；Me表示甲基；ca.表示大约；OAc表示乙酸基；iPr表示异丙基；Et表示乙基；Bn表示苄基；和HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
用于本申请的缩写，包括特别在下列示例性流程和实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下 结合下面通过举例说明本公开内容的化合物制备方法的合成流程，可更好地理解本公开内容的化合物和方法。原料可获自商业来源，或者通过本领域普通技术人员已知的大量记载的文献方法制备。对于本领域普通技术人员显而易见的是，可通过替换下文所示合成法中合适的反应物和试剂，来制备上文中定义的化合物。对于本领域技术人员显而易见的是，可按不同顺序进行选择性的保护和脱保护步骤以及步骤本身的顺序，这取决于成功完成下列合成的变量性质。所述变量如上定义，除非下文中另有说明。
流程1对称或不对称联苯类 芳基卤1和硼酸酯2可采用标准Suzuki-Miayura偶合条件(AngewChem.Int.Ed.Engl 2001，40，4544)进行偶合以得到联芳3。应当注意的是，2的硼酸类似物可用来替换该酯。当R12和R13不同时，可实现吡咯烷部分的单脱保护。当R12＝苄基，且R13＝叔丁基时，氢解条件(hydrogenolytic condition)处理得到4。例如，在碱(例如碳酸钾)存在下，可使用Pd/C催化剂。4的酰基化可在标准酰基化条件下完成。偶合试剂(例如HATU)与胺碱(例如Hunig碱)的组合可用于这个方面。或者，4可与异氰酸酯或氨基甲酰氯反应，得到其中R9为胺的式5化合物。可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理完成5的进一步脱保护。可采用类似于将4转化为5所用的标准条件由6制备7。在另一个实施方案中，当R12＝R13＝t-Bu时，可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)对3进行处理以直接转化成8。按由4制备5或者由6制备7所用方法的类似方式完成8至7的转化。然而在这种情况下，7的端基(cap)将是相同的。

流程2不对称封端的联苯类 可采用标准酰胺偶合条件(例如HATU与胺碱(例如Hunig碱))实现6(得自流程1)转化成10。可用强酸(例如HCl或三氟乙酸)完成脱保护得到11。然后分别用酰氯、异氰酸酯或氨基甲酰氯或者氯甲酸酯，将化合物11转化成12、13或14。

流程3带复杂性对称端基的联苯类 可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理，使其中每个R9都为-CH(NHBoc)R18)的化合物15(15＝7(流程1))转化成16。可分别用合适的氯甲酸酯、异氰酸酯或氨基甲酰氯或者酰氯对16进行处理，由16制备化合物17、18和19。

流程4对称联苯类 对称的联苯类似物(其中分子的两半是相等的式7化合物)可由溴酮20开始合成。用亲核试剂(例如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或优选二甲酰基氨基钠(sodium diformylamide)(Yinglin和Hongwen，Synthesis1990，122))替代胺化作用后脱保护，得到21。在标准胺化条件(例如HATU和Hunig碱)下与适当保护的氨基酸缩合，得到22。在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热，导致形成3，3可用强酸(例如HCl或三氟乙酸)(R12＝R13＝t-Bu)脱保护，或者用氢气和过渡金属催化剂(例如Pd/C)(R12＝R13＝苄基)氢解。羧酸(R9CO2H)可按类似于21转化至22的方式对酰基化产生影响。可通过用合适的异氰酸酯(R9＝R24R25N；R25＝H)或氨基甲酰氯(R9＝R24R25N；R25不是氢)处理，来完成脲的形成。

流程5原料25和2 流程5描述了流程1-4中所示合成顺序所需的一些原料的制备。通过在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热，由酮-酰胺24或酮-酯27制备关键中间体25(类似于流程1中的1)。可在标准酰胺形成条件下通过与合适的环状或非环状氨基酸缩合，由23制备酮-酰胺24。溴化物26用亲核试剂(例如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或二甲酰基氨基钠(Synthesis 1990，122))处理后脱保护，可得到23。可在碱(例如碳酸钾或碳酸氢钠)存在下，通过溴化物26与合适的环状或非环状N-被保护的氨基酸反应，使溴化物26转化成27。28与溴鎓离子源(例如溴、NBS或CBr4)的溴化作用导致形成26。可按照文献所述方法(Journal ofOrganic Chemistry 1995，60，7508)或其变通方法，在钯催化条件下，用二硼酸二频哪醇酯(bis-pinacalotodiboron)处理，使溴化物25转化成硼酸酯2。

流程6原料31a 在另一个实施方案中，可在Suzuki型偶合条件下，通过使溴咪唑衍生物31与各种氯取代的芳基硼酸反应来制备原料例如31a(类似于流程5中的25和流程1中的1)，所述氯取代的芳基硼酸可通过标准方法制备(参见例如Organic Letters 2006，8，305和其中引用的参考文献)或者购自供应商。可用溴鎓离子源(例如溴、CBr4或N-溴丁二酰亚胺)使咪唑30溴化，以得到溴咪唑31。可在氢氧化铵的甲醇溶液中，由适当取代的N-被保护的氨基酸与乙二醛反应制备咪唑30。

流程7杂芳基化合物类 本公开内容的又一个实施方案中，可使芳基卤32在Suzuki-Miyaura钯催化条件下进行偶合，形成杂芳基衍生物34。通过在氢解条件下，用氢气和过渡金属催化剂(例如披钯碳)(R13＝苄基)处理，将化合物34精制成35。35的酰基化可在以下条件下完成可在碱(例如三乙胺)存在下，用合适的酰氯(R9COCl)；在标准偶合试剂(例如HATU)存在下，用适当取代的羧酸(R9CO2H)；或者用异氰酸酯(R27NCO，其中R9＝R27R28N-；R28＝H)或氨基甲酰氯(R27R28NCOCl，其中R9＝R27R28N-)。可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理，由36(R12＝t-Bu)制备化合物37。可如35转化成36一样，使37中所得胺进行酰基化以得到38。在其中R12＝R13的情况下，可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)(R12＝R13＝t-Bu)处理或者通过采用氢解条件，用氢气和过渡金属催化剂(例如披钯碳)(R12＝R13＝苄基)，使34直接转化成39。可按35转化成36中所述的类似方式完成39的酰基化。

流程8 可在高温下，在四(二甲氨基)乙烯存在下，通过用钯源(例如二氯双(苯甲腈)钯)处理，使杂芳基氯化物29转化成对称类似物40。可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理，在一个步骤中使40中存在的SEM醚和氨基甲酸叔丁酯(Boc carbamate)脱去，得到41。按流程7中使38转化成39所用条件的类似方式，来完成向42的转化。

流程9带对称端基的取代杂芳基化合物类 可通过流程3中所述方法的类似方法，将化合物43(类似于42，其中R23＝-CH(NHBoc)R24)精制成45、46和47。在其中R20＝烷氧基甲基(即SEM)的情况下，可在用强酸(例如HCl或三氟乙酸)脱去氨基甲酸叔丁酯(参见43至44)的同时脱去SEM。

R20＝烷氧基甲基或H W、X、Y、Z＝C或N，其中W、X、Y和Z中的至少一个必须为C， W、X、Y和Z中的至少一个必须为N 流程10原料29 可在钯源(例如二氯双(三苯基膦)合钯(II))存在下，使杂芳基溴化物54与乙烯基锡烷(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡)反应，得到55，可通过用溴鎓离子源(例如N-溴丁二酰亚胺、CBr4或溴)处理，随即使55转化成溴酮51。或者，可通过用溴鎓离子源(例如溴、CBr4或N-溴丁二酰亚胺)处理，使酮基取代的杂芳基溴化物53直接转化成51。可通过加入叠氮化钠、邻苯二甲酰亚胺钾或二甲酰基氨基钠(Synthesis1990 122)之后脱保护，使溴化物51转化成氨基酮48。然后，可在标准酰胺形成条件(即偶合试剂，例如HATU，在Hunig碱等弱碱存在下)下，使氨基酮48与适当取代的氨基酸偶合，得到49。随后可在加热或微波条件下，通过与乙酸铵反应，使化合物49进一步转化成咪唑50。或者，可在碱(例如碳酸氢钠或碳酸钾)存在下，使51直接与适当取代的氨基酸反应，得到52，52进而在加热或微波条件下与乙酸铵反应，得到50。首先通过用强碱(例如氢化钠)脱质子化后，再用合适的烷氧基甲基卤化物(例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯)处理，可用烷氧基甲基将咪唑50保护起来。

流程11取代的苯基甘氨酸衍生物 取代的苯基甘氨酸衍生物可通过下文所述的多种方法制备。可在酸性介质中，用合适的醛和还原剂(例如氰基硼氢化钠)使苯基甘氨酸叔丁酯还原性烷基化(途径A)。叔丁酯的水解可用强酸(例如HCl或三氟乙酸)完成。或者，可用烷基卤化物(例如乙基碘)和碱(例如碳酸氢钠或碳酸钾)使苯基甘氨酸烷基化(途径B)。途径C表示在还原剂和酸存在下，如途径A一样，苯基甘氨酸还原性烷基化后用其它醛(例如甲醛)进行第二次还原性烷基化。途径D表示通过相应的扁桃酸类似物来合成取代的苯基甘氨酸。仲醇转化成可离去基团(competent leavinggroup)可用对甲苯磺酰氯来实现。可用合适的胺替换甲苯磺酸基后经还原性脱去苄酯，得到取代的苯基甘氨酸衍生物。在途径E中，外消旋取代的苯基甘氨酸衍生物通过用对映体纯的手性助剂(例如但不限于(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan噁唑烷酮或对映体纯的泛酸内酯(pantolactone))酯化来离析。非对映体的分离通过色谱法(硅胶、HPLC、结晶法等)后除去手性助剂来完成，得到对映体纯的苯基甘氨酸衍生物。途径H表示与途径E交叉的合成顺序，其中前述手性助剂在加胺前就已安装。或者，芳基乙酸的酯可用溴鎓离子源(例如溴、N-溴丁二酰亚胺或CBr4)进行溴化。所得苄基溴化物可在叔胺碱(例如三乙胺)或Hunig碱存在下，用各种单取代或二取代的胺类置换。在低温下用氢氧化锂处理或在高温下用6N HCl处理使甲基酯水解，得到取代的苯基甘氨酸衍生物。另一种方法见途径G。在钯源(0)(例如双(三丁基膦))合钯和碱(例如磷酸钾)存在下，甘氨酸类似物可用各种芳基卤衍生化。然后，可用碱或酸处理，使所得酯水解。应当了解的是，本领域存在其它众所周知的苯基甘氨酸衍生物的制备方法，在本发明内容中可对其加以修改，得到所需要的化合物。还要了解的是，可通过制备型HPLC，将最终的苯基甘氨酸衍生物纯化到98％对映体过量(ee)以上的对映体纯度。

流程12酰化氨基酸衍生物 在本公开内容的另一个实施方案中，酰化苯基甘氨酸衍生物可按照下述方法制备。其中羧酸被保护成为容易脱去的酯的苯基甘氨酸衍生物，可在碱(例如三乙胺)存在下用酰氯进行酰化，得到相应的酰胺(途径A)。途径B表示用合适的氯甲酸酯使起始苯基甘氨酸衍生物酰基化，而途径C表示与合适的异氰酸酯或氨基甲酰氯的反应。途径A-C所示3种中间体的每一种都可通过本领域技术人员已知的方法脱保护(即叔丁酯用强碱例如HCl或三氟乙酸处理)。

流程13 可用过量的胺处理氯甲基苯基乙酸来制备氨基被取代的苯基乙酸类。

化合物分析条件 将Shimadzu LC系统与Waters Micromass ZQ MS系统联用，进行纯度评价和低分辨质谱分析。应当注意的是，保留时间在不同仪器之间略有不同。测定保留时间(RT)所采用的LC条件是 条件1 柱＝Phenomenex-Luna 3.0X 50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件2 柱＝Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝5ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液 条件3 柱＝HPLC XTERRA C183.0 x 50mm S7 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 停止时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液 条件M1 柱Luna 4.6X 50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 停止时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 溶剂A＝95％H2O5％CH3CN，10mm乙酸铵 溶剂B＝5％H2O95％CH3CN；10mm乙酸铵 通用端基(Cap)的合成 Cap-1
将10％Pd/C(2.0g)的甲醇(10ml)悬浮液加到(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33ml 37％(重量)的水溶液)、1N HCl(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中，并暴露在H2(60psi)中达3小时。使反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩滤液。所得粗产物用异丙醇重结晶，得到Cap-1的HCl盐(4.0g，白色针状物)。旋光性-117.1°[c＝9.95mg/ml，H2O中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(条件1)RT＝0.25；LC/MS对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值180.10；实测值180.17；HRMS对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值180.1025；实测值180.1017。
Cap-2
在几分钟内，将NaBH3CN(6.22g，94mmol)分批加到冷却(冰/水)的(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和MeOH(100ml)的混合物中，并搅拌5分钟。在10分钟内滴加乙醛(10ml)，在相同的冷却温度下继续搅拌45分钟后，在环境温度搅拌～6.5小时。反应混合物再用冰水浴冷却，用水(3ml)处理后，在～45分钟内滴加浓HCl猝灭，直到混合物的pH为～1.5-2.0。移开冷却浴后，在加入浓HCl以保持混合物约pH 1.5-2.0的同时继续搅拌。将反应混合物搅拌过夜，过滤除去白色悬浮物后，真空浓缩滤液。粗产物用乙醇重结晶，得到Cap-2的HCl盐，两种产物均为光亮的白色固体(产物-14.16g；产物-22.19g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(表观br s，6H)。产物-1[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；产物-2[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(条件1)RT＝0.43分钟；LC/MS对于[M+H]+C12H18NO2分析计算值208.13；实测值208.26。
Cap-3
将乙醛(5.0ml，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)与甲醇/H2O(4ml/1ml)的悬浮液依次加到冷却(～15℃)的(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1N HCl(30ml)和甲醇(40ml)的混合物中。移开冷却浴后，将反应混合物在H2气囊(balloon)下搅拌17小时。再加入乙醛(10ml，178.2mmol)后，在H2气氛下继续搅拌24小时[注意在整个反应中按需要补充H2供应]。反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩滤液。所得粗产物用异丙醇重结晶，得到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(2.846g，光亮的白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(表观t，J＝7.2，3H)。LC(条件1)RT＝0.39分钟；均一性指数(homogeneity index)＞95％；LC/MS对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值180.10；实测值180.18。
将10％Pd/C(536mg)的甲醇/H2O(3ml/1ml)悬浮液加到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20ml 37％(重量)的水溶液)、1N HCl(20ml)和甲醇(23ml)的混合物中。将反应混合物在H2气囊下搅拌～72小时，需要时补充H2供应。反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩滤液。所得粗产物用异丙醇(50ml)重结晶，得到Cap-3的HCl盐(985mg，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(表观br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H)。LC(条件1)RT＝0.39分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+ C11H16NO2分析计算值194.12；实测值194.18；HRMS对于[M+H]+ C11H16NO2分析计算值194.1180；实测值194.1181。
Cap-4
在6分钟内，将ClCO2Me(3.2ml，41.4mmol)滴加到冷却(冰/水)的(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2ml，81.52mmol)与THF(410ml)的半溶液(semi-solution)中，并在同样的温度下搅拌5.5小时。真空除去挥发性成分后，使残余物在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。有机层用1N HCl(25ml)和饱和NaHCO3溶液(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得无色油状物用己烷研磨，过滤后用己烷(100ml)洗涤，得到(R)-2-(甲氧羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯(7.7g，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(条件1)RT＝1.53分钟；均一性指数～90％；LC/MS对于[M+Na]+ C14H19NNaO4分析计算值288.12；实测值288.15。
在7分钟内，将TFA(16ml)滴加到上述产物的冷却(冰/水)的CH2Cl2(160ml)溶液中，移开冷却浴后，搅拌反应混合物20小时。由于脱保护反应仍未完成，因此再加入TFA(1.0ml)，并再继续搅拌2小时。真空除去挥发性成分后，所得油性残余物用乙醚(15ml)和己烷(12ml)处理，得到沉淀物。沉淀物经过滤后，用乙醚/己烷(比率～1∶3；30ml)洗涤后，真空干燥，得到Cap-4(5.57g，绒毛状白色固体)。旋光性-176.9°[c＝3.7mg/ml，H2O中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(条件1)RT＝1.01分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+ C10H12NO4分析计算值210.08；实测值210.17；HRMS对于[M+H]+ C10H12NO4分析计算值210.0766；实测值210.0756。
Cap-5
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)与乙醇(40ml)的混合物在100℃下加热21小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤，并真空浓缩滤液。将残余物溶于乙醇，用1N HCl酸化至pH 3-4后，真空除去挥发性成分。所得粗产物用反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，得到Cap-5的TFA盐(1.0g，半粘性白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(表观br s，2H)，3.05(表观br s，2H)，1.95(表观br s，4H)；RT＝0.30分钟(条件1)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C12H16NO2分析计算值206.12；实测值206.25。
Cap-6
采用Cap-5的制备方法，由(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(表观br s，4H)，3.08(表观br s，2H)，2.81(表观br s，2H)；RT＝0.32分钟(条件1)；＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C12H16NO3分析计算值222.11；实测值222.20；HRMS对于[M+H]+ C12H16NO3分析计算值222.1130；实测值222.1121。
Cap-7
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液滴加到冷却(-5℃)的(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75ml，41.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中，同时保持温度在-5℃和0℃之间。将反应物在0℃下搅拌9小时后，在冰箱(-25℃)内保存14小时。将其融化到环境温度后，用水(200ml)、1N HCl(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(16.5g，粘性油状物，静置时固化)。未检查该产物的手性完整性(chiral integrity)，该产物无需进一步纯化便被用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。RT＝3.00(条件3)；均一性指数＞90％；LC/MS对于[M+H]+C22H20NaO5S分析计算值419.09；实测值419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36ml，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2ml，75.8mmol)的THF(75ml)溶液在65℃下加热7小时。使反应物冷却至环境温度后，真空除去挥发性成分。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(4.56g，粘性橙褐色油状物)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)表明该样品为对映体混合物，比率38.2∶58.7。对映体的分离如下进行将产物溶于120ml乙醇/庚烷(1∶1)，并注入(5ml/注射)手性HPLC柱(ChiracelOJ，5cm ID x 50cm L，20μm)，在220nm监测下，用85∶15庚烷/乙醇以75ml/分钟洗脱。回收得到对映体-1(1.474g)和对映体-2(2.2149g)，为粘性油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(表观br s，8H)，2.25(s，3H)。RT＝2.10(条件3)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C20H25N2O2分析计算值325.19；实测值325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(1.0g，3.1mmol)对映体任一种的甲醇(10ml)溶液加到10％Pd/C(120mg)的甲醇(5.0ml)悬浮液中。在严密监视下，将反应混合物在50分钟以内暴露于氢气囊。反应一经完成，便经硅藻土

过滤催化剂后，真空浓缩滤液，得到被苯基乙酸污染的Cap-7(867.6mg；质量超出理论产率，黄褐色泡沫状物)。产物无需纯化便被用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(表观bs，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(条件2)；均一性指数＞90％；LC/MS对于[M+H]+ C13H19N2O2分析计算值235.14；实测值235.15；HRMS对于[M+H]+ C13H19N2O2分析计算值235.1447；实测值235.1440。
按照Cap-7合成法，采用合适的胺类置换SN2的步骤(即对于Cap-8为4-羟基哌啶，对于Cap-9为(S)-3-氟吡咯烷)和如下所述的用于分离相应立体异构体中间体的改进条件，进行Cap-8和Cap-9的合成。
Cap-8
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映体分离采用以下条件进行将化合物(500mg)溶于乙醇/庚烷(5ml/45ml)。将所得溶液注入(5ml/注射)手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm ID x 25cm L，10μm)，用80∶20庚烷/乙醇按10ml/分钟洗脱，在220nm下监测，得到186.3mg对映体-1和209.1mg对映体-2，为粘性浅黄色油状物。这些苄酯按照的Cap-7制备法氢解，得到Cap-81H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。RT＝0.28(条件2)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C13H18NO3分析计算值236.13；实测值236.07；HRMS对于[M+H]+ C13H18NO3计算值236.1287；实测值236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映体分离采用以下条件进行酯(220mg)用手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cmID x 25cm L，5μm)进行分离，在压力10巴、流速70ml/分钟和35℃温度下，用95％CO2/5％甲醇(含有0.1％TFA)洗脱。相应立体异构体的HPLC流出物经浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2(20ml)，用含水介质(10ml水+1ml饱和NaHCO3溶液)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到92.5mg流分-1和59.6mg流分-2。按照Cap-7制备法，使这些苄酯氢解，得到Cap-9a和Cap-9b。Cap-9a(非对映体-1；样品是用反相HPLC纯化得到的TFA盐，用H2O/甲醇/TFA溶剂)1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(m的d，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H)。RT＝0.42(条件1)；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+ C12H15FNO2分析计算值224.11；实测值224.14；Cap-9b(非对映体-2)1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(m的d，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。RT＝0.44(条件1)；LC/MS对于[M+H]+ C12H15FNO2分析计算值224.11；实测值224.14。
Cap-10
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0ml 37％(重量)的H2O溶液)的甲醇(15ml)溶液中加入10％Pd/C(500mg)的甲醇(5ml)悬浮液。将混合物在氢气囊下搅拌23小时。反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩，得到Cap-10(2.15g，灰白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。RT＝0.28(条件2)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C6H12NO2分析计算值130.09；实测值129.96。
Cap-11
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5ml 37％(重量)的H2O溶液)、12N HCl(0.25ml)和10％Pd/C(50mg)与甲醇(20ml)的混合物在氢气囊下搅拌19小时。反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩滤液。残余物用异丙醇重结晶，得到Cap-11的HCl盐(337.7mg，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。RT＝0.28(条件2)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C6H11FNO2分析计算值148.08；实测值148.06。
Cap-12
将L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶于10％碳酸钠水溶液(50ml)，再加入氯甲酸甲酯(4.0ml)的THF(50ml)溶液。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时后，真空浓缩。将所得白色固体溶于水后，用1N HCl酸化至pH～2-3。所得溶液用乙酸乙酯(3 x 100ml)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到无色油状物(2.58g)。该产物500mg用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到150mg Cap-12，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-13
将L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37％(重量))、1N HCl(30ml)和10％Pd/C(500mg)与甲醇(30ml)的混合物在氢气氛(50psi)下搅拌5小时。反应混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩滤液，得到Cap-13的HCl盐(4.4g；质量超过理论收率，油状物，真空下静置时固化)。产物无需进一步纯化便可使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
Cap-14
步骤1在0℃下，将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352ml，6.15mmol)的混合物在甲醇中搅拌。在5分钟内，向该混合物中滴加戊二醛(2.23ml，12.3mmol)。在使反应混合物升温至环境温度的同时进行搅拌，在相同温度下继续搅拌16小时。随后除去溶剂，残余物用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯进行分配。有机相经分离后，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩至干，得到透明油状物。该产物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到中间体酯(2.70g，56％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS对于C17H25NO2分析计算值275；实测值276(M+H)+。
步骤2向中间体酯(1.12g，2.88mmol)与二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中加入TFA(3ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时后，浓缩至干，得到浅黄色油状物。油状物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)。合并合适的流分后，真空浓缩至干。然后将残余物溶于最少量的甲醇中，并加到MCX LP萃取柱体(2x 6g)上。柱体用甲醇(40ml)冲洗后，所需化合物用2M氨的甲醇溶液(50ml)洗脱。合并含有产物的流分后，浓缩并将残余物溶于水。使该溶液冻干后，得到标题化合物(0.492g，78％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(brs，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H)。LC/MS对于C13H17NO2分析计算值219；实测值220(M+H)+。
Cap-15
步骤12-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)与无水二氯甲烷(100ml)的混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。将所得溶液在氩气氛、室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O x 2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到浅黄色油状物。该油状物进行快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物(11.64g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯向2-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.464g，1.45mmol)的THF(8ml)溶液中依次加入三乙胺(0.61ml，4.35mmol)和四丁基碘化铵(0.215g，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)的THF(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时后，加热至55-60℃(油浴温度)达4小时。然后经冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，先得到标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，为白色固体，然后得到相应的(S，S)-异构体(0.120g，23％)，也为白色固体。(S，R)-异构体1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS对于C22H27NO3分析计算值353；实测值354(M+H)+。(S，S)-异构体1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS对于C22H27NO3分析计算值353；实测值354(M+H)+。
步骤3(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.185g，0.52mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发性物质，残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)(0.128g，98％)，浅蓝色固体。LCMS对于C14H19NO3分析计算值249；实测值250(M+H)+。
Cap-16
步骤12-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯将2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)与CH2Cl2(100ml)的混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂浓缩后，残余物用H2O-乙酸乙酯进行分配。分离各相，水层用乙酸乙酯反萃取(两次)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(8.38g，92％，无色油状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯在0℃下，向2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(5.00g，19.4mmol)的THF(1200ml)溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)，在使溶液升温至室温的同时搅拌30分钟。然后使溶液冷却至-78℃后，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)的THF(100ml)溶液，使混合物升温至-10℃，并在该温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭后，分离各层。水层用乙酸乙酯反萃取(两次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。向残余物中加入哌啶(5.73ml，58.1mmol)，将溶液在室温下搅拌24小时。然后真空浓缩挥发性物质，残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-30％乙醚-己烷)，得到纯的非对映体混合物(根据1H NMR判断，其比率为2∶1)(2.07g，31％，黄色油状物)以及未反应的原料(2.53g，51％)。非对映体混合物进一步经色谱法纯化(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)，得到标题化合物(0.737g，11％，无色油状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS对于C21H24FNO2分析计算值341；实测值342(M+H)+。
步骤3(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸将(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)与乙醇(30ml)的混合物在室温和大气压(H2气囊)下氢化2小时。溶液然后用氩气吹洗，经硅藻土

过滤后，真空浓缩。这可得到标题化合物(0.503g，98％，无色固体)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H)。LCMS对于C13H16FNO2分析计算值237；实测值238(M+H)+。
Cap-17
步骤1(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯向2-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(1.50g，4.70mmol)的THF(25ml)溶液中依次加入三乙胺(1.31ml，9.42mmol)和四丁基碘化铵(0.347g，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物搅拌16小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶柱纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，得到约2∶1非对映体的混合物，用1H NMR判断。这些异构体用超临界流体色谱法进行分离(Chiralcel OJ-H，30 x 250mm；20％乙醇，在CO2、35℃下)，先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％，黄色油状物)，再得到相应的(S)-异构体(0.271g，14％，同样为黄色油状物)。(S，R)-异构体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS对于C27H29NO3分析计算值415；实测值416(M+H)+；(S，S)-异构体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS对于C27H29NO3分析计算值415；实测值416(M+H)+。
下列酯采用合成Cap-17的步骤1的类似方式制备。


用于测定中间体17b-17d的保留时间的手性SFC条件 条件1 柱Chiralpak AD-H柱，4.6X250mm，5μm 溶剂90％CO2-10％甲醇(含有0.1％DEA) 温度35℃ 压力150巴 流速2.0ml/分钟。
220nm下UV监测 注入1.0mg/3ml甲醇 条件2 柱Chiralcel OD-H柱，4.6X250mm，5μm 溶剂90％CO2-10％甲醇(含0.1％DEA) 温度35℃ 压力150巴 流速2.0ml/分钟。
220nm下UV监测 注入1.0mg/ml甲醇 Cap-17，步骤2(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.350g，0.84mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发性物质，残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)(0.230g，88％，白色固体)。LCMS对于C19H21NO3分析计算值311；实测值312(M+H)+。
下列羧酸按类似方式制备

用于测定Cap-17a至Cap-17d的保留时间的LCMS条件 条件1 柱Phenomenex-Luna 4.6 X 50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件2 柱Waters-Sunfire 4.6 X 50mm S5 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件3 柱Phenomenex 10μ3.0 X 50mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA Cap-18
步骤1(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯在氩气氛、0℃下，向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)的无水THF(150ml)溶液中加入DBU(0.99ml，6.66mmol)。使反应混合物在30分钟内升温至室温后，冷却至-78℃。向该混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)，在-78℃下继续搅拌2小时。然后反应混合物用NH4Cl饱和水溶液猝灭，分离各相。有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。所得黄色油状物立即用快速色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(1.40g，95％，略微不稳定的黄色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS对于C9H10BrNO2分析计算值242，244；实测值243，245(M+H)+。
步骤2(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲氨基)乙酸乙酯在室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmol)的DMF(10ml)溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，8.5ml，17.0mmol)。反应完成后(用TLC判断)，真空除去挥发性物质，残余物用快速色谱法纯化(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.539g，31％，浅黄色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS对于C11H16N2O2分析计算值208；实测值209(M+H)+。
步骤3(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲氨基)乙酸在室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲氨基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)与THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6ml)混合物的溶液中加入LiOH粉(0.120g，4.99mmol)。将溶液搅拌3小时后，用1N HCl酸化至pH 6。水相用乙酸乙酯洗涤后，冻干得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含有LiCl)。产物照原样用于后续步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
下列实施例用实施例4中所述方法的类似方式制备


Cap-37
步骤1(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲氨基)-乙酸乙酯用氩气泡流使N，N-二甲氨基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将反应混合物在100℃下加热12小时，之后冷却至室温并倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯萃取(两次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物先用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100mm；CH3CN-H2O-5mMNH4OAc)，再用快速色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(0.128g，17％，橙色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS对于C15H18N2O2分析计算值258；实测值259(M+H)+。
步骤2；(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲氨基)乙酸将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲氨基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3ml)的混合物在100℃下加热12小时。真空除去溶剂后，得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％，浅黄色泡沫状物)。该含杂质的产物无需进一步纯化便可用于后续步骤。LCMS对于C13H14N2O2分析计算值230；实测值231(M+H)+。
Cap-38
步骤1(R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯和(S)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯向(RS)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)与CH2Cl2(40ml)的混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-H2O进行分配。分离各层后，水层用乙酸乙酯反萃取(两次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-50％乙醚-己烷)。然后，所得纯的非对映体混合物用反相制备型HPLC分离(Primesphere C-18，30 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，先得到(R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙酯(0.501g，13％)，再得到(S)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯乙酯(0.727g，18％)，均为其TFA盐。(S，R)-异构体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS对于C18H20FNO2分析计算值301；实测值302(M+H)+；(S，S)-异构体1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS对于C18H20FNO2分析计算值301；实测值302(M+H)+。
步骤2(R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸在大气压(H2气囊)、室温下，使(R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯的TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)与乙醇(30ml)的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹洗，经硅藻土

过滤后，真空浓缩。这便得到标题化合物(0.503g，98％，无色固体)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS对于C10H12FNO2分析计算值197；实测值198(M+H)+。
S-异构体可按类似方式由(S)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯的TFA盐获得。
Cap-39
在大气压(H2气囊)、室温下，使(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液，0.80ml，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹洗，经硅藻土

过滤后，真空浓缩。残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30 x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐(0.290g，55％，无色油状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS对于C10H12ClNO2分析计算值213，215；实测值214，216(M+H)+。
Cap-40
向冰冷的(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)与H2O(5.5ml)的溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00ml，13.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时后，加入浓HCl(2.5ml)将其酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(两次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g，96％，橙黄色泡沫状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS对于C10H10ClNO4分析计算值243，245；实测值244，246(M+H)+。
Cap-41
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O萃取(两次)。将水相冻干后，残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)，得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸(2.22g，87％，无色固体)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H)。LCMS对于C13H17NO3分析计算值235；实测值236(M+H)+。
下列实施例同样用Cap-41中所述方法制备

Cap-45
将HMDS(1.85ml，8.77mmol)加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)与CH2Cl2(10ml)的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，继续搅拌30分钟。反应物通过加入H2O(5ml)猝灭，将所得沉淀物过滤，用H2O和正己烷洗涤后，真空干燥。回收得到(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，为白色固体，无需进一步纯化便可使用。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS对于C10H12N2O3分析计算值208.08；实测值209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-18 3.0×46mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.38分钟，均一性指数90％。
Cap-46
所需的产物按照Cap-45中所述方法制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS对于C11H14N2O3分析计算值222.10；实测值209.121(M+H)+。
HPLC XTERRA C-18 3.0×506mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.87分钟，均一性指数90％。
Cap-47
步骤1(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯在10分钟内，向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0g，4.10mmol)和Hunig碱(1.79ml，10.25mmol)与DMF(40ml)的搅拌溶液中滴加二甲氨基甲酰氯(0.38ml，4.18mmol)。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。得到(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g；75％，白色固体)，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS对于C15H22N2O3分析计算值278.16；实测值279.23(M+H)+；HPLC Phenomenex LUNAC-184.6×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26分钟，均一性指数97％。
步骤2(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸向((R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g，3.10mmol)与CH2Cl2(250ml)的搅拌溶液中滴加TFA(15ml)，将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物从溶液中析出所需要的化合物，滤出后减压干燥。分离出(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g，86％，白色固体)，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS对于C11H14N2O3分析计算值222.24；实测值223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.75分钟，均一性指数93％。
Cap-48
步骤1(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯在10分钟内，向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和Hunig碱(1.0ml，6.15mmol)与DMF(15ml)的搅拌溶液中滴加异氰酸环戊酯(0.46ml，4.10mmol)，在室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.32g；100％，不透明油状物)，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS对于C18H26N2O3分析计算值318.19；实测值319.21(M+H)+；HPLCXTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82分钟，均一性指数96％。
步骤2(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸向(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31g，4.10mmol)与CH2Cl2(25ml)的搅拌溶液中滴加TFA(4ml)和三乙基硅烷(1.64ml；10.3mmol)，将所得溶液在室温下搅拌6小时。减压除去挥发性成分后，粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g，64％，白色固体)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS对于C14H18N2O3分析计算值262.31；实测值263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.24分钟，均一性指数100％。
Cap-49
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)与甲酸(91ml)的搅拌溶液中加入甲醛(6.94ml，93.2mmol)。在70℃下经过5小时后，将反应混合物减压浓缩至20ml后，白色固体析出。经过滤后，收集母液，再次减压浓缩，得到粗产物。用反相制备型HPLC纯化(Xterra 30 X 100mm，在220nm下检测，流速35ml/分钟，0-35％B，8分钟内；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸的TFA盐(723mg，33％，无色蜡状物)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS对于C10H13NO2分析计算值179.22；实测值180.20(M+H)+。
Cap-50
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)与水(30ml)的搅拌溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和苄基氯(1.32g，11.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(30ml x2)萃取，水层经减压浓缩后，得到粗产物，将其用反相制备型HPLC纯化(Xterra 30x 100mm，在220nm下检测，流速40ml/分钟，20-80％B，6分钟内；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸的TFA盐(126mg，19％，无色蜡状物)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS对于C13H19NO2分析计算值221.30；实测值222.28(M+H)+。
Cap-51
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)的NaOH(33ml 1M/H2O，33mmol)溶液中，所得溶液用冰水浴冷却。在15分钟内滴加氯甲酸甲酯(2.8ml，36.1mmol)，移开冷却浴后，将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。反应混合物用乙醚(50ml，3x)洗涤，水相用冰水浴冷却，用浓HCl酸化至pH 1-2的范围后，用CH2Cl2(50ml，3x)萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到Cap-51(6g，白色固体)。主要旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS对于[M+H]+ C7H14NO4分析计算值176.0923；实测值176.0922。
Cap-52
按照所述用于合成Cap-51的方法由L-丙氨酸合成Cap-52。出于表征目的，部分粗产物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-52粘性无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(表观br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
按照用于合成Cap-51的方法，由合适的原料制备Cap-53至Cap-64，若有改变就会注明。



Cap-65
在5分钟内将氯甲酸甲酯(0.65ml，8.39mmol)滴加到冷却(冰水)的Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2ml 1M/H2O，8.2mmol)和(S)-3-羟基-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的混合物中。搅拌反应混合物45分钟后，移开冷却浴，再继续搅拌3.75小时。反应混合物用CH2Cl2洗涤，水相用冰水浴冷却后，用浓HCl酸化至pH 1-2的范围。真空除去挥发性成分，将残余物溶于2∶1MeOH/CH2Cl2(15ml)的混合物，过滤并使滤液旋转蒸发，得到Cap-65(1.236g，半粘性白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
采用合成Cap-65的所述方法，由合适的市售原料制备Cap-66和Cap-67。
Cap-66
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注意仅记录NH的主要信号]。
Cap-67
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注意仅标明NH的主要信号]。
Cap-68
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加到1N NaOH(水溶液)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬氨酸β-苄酯(1.0g，4.5mmol)和二噁烷(9ml)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3小时后，用乙酸乙酯(50ml，3x)洗涤。水层用12N HCl酸化至pH～1-2后，用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到Cap-68(1.37g；浅黄色油状物，质量超过理论收率，产物无需纯化便可使用)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(条件2)RT＝1.90分钟；LC/MS对于[M+H]+C13H16NO6分析计算值282.10；实测值282.12。
Cap-69a和Cap-69b
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批加入冰冷(～15℃)的丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的水(17ml)/MeOH(10ml)溶液中。几分钟后，在4分钟内滴加乙醛(4.0ml，71.3mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌6小时。再次加入乙醛(4.0ml)后，搅拌反应物2小时。将浓HCl慢慢加到反应混合物中，直到pH达到～1.5后，将所得混合物在40℃下加热1小时。真空除去大部分挥发性成分，残余物用

50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，化合物用由18ml NH4OH和282ml水混合而制得的稀NH4OH洗脱)，得到Cap-69(2.0g，灰白色吸湿性软固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
按照所述用于合成Cap-69的方法，采用合适的原料制备Cap-70至Cap-74。


Cap-75
Cap-75，步骤a
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)加到冷却(冰/水浴)的H-D-Ser-OBzlHCl(2.0g，8.6mmol)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。在5分钟内滴加乙醛(1.5ml，12.5mmol)后，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。小心用12N HCl猝灭反应物后，真空浓缩。将残余物溶于水，用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(1.9g，粘性无色油状物)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(条件2)RT＝1.38分钟；LC/MS对于[M+H]+ C14H22NO3分析计算值252.16；实测值252.19。
Cap-75 将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)加到冷却(冰水)的上文制备的(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的THF(3.0ml)溶液中，将混合物搅拌15分钟。加入甲基碘(56μl，0.90mmol)，在冰水浴中融化至环境条件的同时，继续搅拌18小时。反应物用水猝灭后，加到MeOH预处理的MCX(6g)柱体上，用甲醇洗涤后，化合物用2N NH3/甲醇洗脱。真空除去挥发性成分，得到Cap-75(100mg，被(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸污染，黄色半固体)。产物照原样使用无需进一步纯化。
Cap-76
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批加到冰冷(～15℃)的(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的水/MeOH(各为12ml)溶液中。几分钟后，在2分钟内滴加乙醛(2.7ml，48.1mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。再次加入乙醛(2.7ml，48.1mmol)后，搅拌反应物20.5小时。真空除去大部分MeOH成分，残余混合物用浓HCl处理，直到达到pH～1.0后，在40℃下加热2小时。真空除去挥发性成分，残余物用4M HCl/二噁烷(20ml)处理，并在环境条件下搅拌7.5小时。真空除去挥发性成分，残余物用

50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，化合物用由18ml NH4OH和282ml水制备的稀NH4OH洗脱)，得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙氨基)丁酸(1.73g，灰白色固体)。
在11分钟内，将氯甲酸甲酯(0.36ml，4.65mmol)滴加到冷却(冰水)的Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6ml 1M/H2O，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的混合物中。搅拌反应混合物55分钟后，移开冷却浴，再继续搅拌5.25小时。反应混合物用等体积水稀释，用CH2Cl2(30ml，2x)洗涤，水相用冰水浴冷却，用浓HCl酸化至pH 2的范围。然后真空除去挥发性成分，粗产物用MCX树脂游离碱化(free-based)(6.0g；柱用水洗涤，样品用2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到含杂质的Cap-76(704mg，灰白色固体)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS对于[M+H]+ C10H21N2O4分析计算值233.15；实测值233.24。
Cap-77a和Cap-77b
如下进行Cap-77的合成按照Cap-7所述方法，采用7-氮杂二环[2.2.1]庚烷用于替换SN2步骤，并且通过采用下列条件，对中间体2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯进行对映体分离将中间体(303.7mg)溶于乙醇，将所得溶液注入手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30 x 250mm，5μm)，在35℃温度下，用90％CO2-10％EtOH以70ml/分钟洗脱，得到124.5mg对映体-1和133.8mg对映体-2。这些苄酯类按照Cap-7的制备法进行氢解，得到Cap-771H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(表观br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(条件1)RT＝0.67分钟；LC/MS对于[M+H]+ C14H18BrNO2分析计算值232.13；实测值232.18。HRMS对于[M+H]+ C14H18BrNO2分析计算值232.1338；实测值232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)加到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸HCl盐(Cap-3合成中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g，9.40mmol)与MeOH(10ml)的混合物中，半不均匀混合物用油浴在50℃下加热20小时。再次加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)，并再加热反应混合物3.5小时。然后将其冷却至环境温度，用浓HCl酸化至约pH 2的范围后，将混合物过滤，使滤液旋转蒸发。将所得粗产物溶于i-PrOH(6ml)并加热进行溶解，滤出不溶解部分后，真空浓缩滤液。约1/3的所得粗产物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-78的TFA盐(353mg，粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；D2O交换后)δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(表观br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(条件1)RT＝0.64分钟；LC/MS对于[M+H]+ C13H18NO2分析计算值220.13；实测值220.21。HRMS对于[M+H]+ C13H18NO2分析计算值220.1338；实测值220.1343。
Cap-79
将臭氧通入冷却(-78℃)的Cap-55(369mg，2.13mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中约50分钟，直到反应混合物出现浅蓝色。加入Me2S(移液管10滴)，搅拌反应混合物35分钟。-78℃浴用-10℃浴代之，并再继续搅拌30分钟后，真空除去挥发性成分，得到粘性无色油状物。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)加到上述粗产物和吗啉(500μl，5.72mmol)的MeOH(5.0ml)溶液中，将混合物在环境条件下搅拌4小时。冷却至冰水温度，用浓HCl处理至pH～2.0后，搅拌2.5小时。真空除去挥发性成分，残余物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化，得到Cap-79，其中含有含量不明的吗啉。
为了消耗掉吗啉污染物，将上述产物溶于CH2Cl2(1.5ml)，依次用Et3N(0.27ml，1.94mmol)和乙酸酐(0.10ml，1.06mmol)处理，并在环境条件下搅拌18小时。加入THF(1.0ml)和H2O(0.5ml)，继续搅拌1.5小时。真空除去挥发性成分后，使所得残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)，得到含杂质的Cap-79，为粘性褐色油状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
Cap-80a和Cap-80b
在15分钟内，将SOCl2(6.60ml，90.5mmol)滴加到冷却(冰水)的(S)-3-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300ml)的混合物中，移开冷却浴后，将反应混合物在环境条件下搅拌29小时。真空除去大部分挥发性成分，小心地使残余物在EtOAc(150ml)和饱和NaHCO3溶液之间分配。水相用EtOAc(150ml，2x)萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(9.706g，无色油状物)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(表观t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(条件1)RT＝0.90分钟；LC/MS对于[M+H]+C12H16NO4分析计算值238.11；实测值238.22。
在1分钟内，将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)加到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0ml，21.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液中，将不均匀混合物在环境条件下搅拌48小时。将混合物过滤，滤液用MgSO4处理后再次过滤，浓缩最终的滤液。将所得粗产物进行Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(7.93g，十分粘稠的无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，与溶剂有部分重叠)。LC(条件1)RT＝2.16分钟；LC/MS对于[M+H]+ C31H28NO4分析计算值478.20；实测值478.19。
在10分钟内，将LiHMDS(9.2ml 1.0M/THF，9.2mmol)滴加到冷却(-78℃)的(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.907g，8.18mmol)的THF(50ml)溶液中，并搅拌～1小时。在8分钟内将MeI(0.57ml，9.2mmol)滴加到混合物中后，在使冷却浴融化至室温的同时继续搅拌16.5小时。用饱和NH4Cl溶液(5ml)猝灭后，真空除去大部分有机成分，使残余物在CH2Cl2(100ml)和水(40ml)之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗产物用Biotage纯化(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)，得到3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯的2S/3S和2S/3R非对映体混合物，比率～1.0∶0.65(1H NMR)。此时未确定主要异构体的立体化学结构，混合物无需分离便可进行下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)主要非对映体，δ4.39(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映体，δ4.27(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)RT＝2.19分钟；LC/MS对于[M+H]+ C32H30NO4分析计算值492.22；实测值492.15。
在10分钟内，将二异丁基氢化铝(20.57ml 1.0M的己烷溶液，20.57mmol)滴加到冷却(-78℃)的上述制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.37g，6.86mmol)的THF(120ml)溶液中，在-78℃下搅拌20小时。反应混合物从冷却浴取出后，快速倒入搅拌下的～1M H3PO4/H2O(250ml)中，混合物用乙醚(100ml，2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。制备粗产物的硅胶筛目(mesh)，并进行色谱法处理(25％EtOAc/己烷；重力洗脱)，得到1.1g(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(被苯甲醇污染，粘性无色油状物)，以及(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯，含有(2S，3R)立体异构体杂质。后一样品用相同柱色谱法纯化条件再进行纯化，得到750mg纯产物，为白色泡沫状物。[注意在上述条件下，(2S，3S)异构体先于(2S，3R)异构体洗脱出来]。(2S，3S)异构体1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(表观t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)RT＝2.00分钟；LC/MS对于[M+H]+C31H30NO3分析计算值464.45；实测值464.22。(2S，3R)异构体1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(表观t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)RT＝1.92分钟；LC/MS对于[M+H]+ C31H30NO3分析计算值464.45；实测值464.52。
DIBAL还原产物的相对立体化学排布是根据NOE研究做出的，该研究采用以下方案，用由每个异构体制备的内酯衍生物进行将LiHMDS(50μl 1.0M/THF，0.05mmol)加到冷却(冰水)的(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7mg，0.135mmol)与THF(2.0ml)溶液中，将反应混合物在同样的温度下大约搅拌2小时。真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2(30ml)、水(20ml)和饱和NH4Cl水溶液(1ml)之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗产物进行Biotage纯化(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)，得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)酮(28.1mg，无色固体膜状物)。将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)酮。(3S，4S)-内酯异构体1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(表观t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(表观t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，与溶剂信号有部分重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(条件1)RT＝1.98分钟；LC/MS对于[M+Na]+C24H21NNaO2分析计算值378.15；实测值378.42。(3S，4R)-内酯异构体1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)RT＝2.03分钟；LC/MS对于[M+Na]+ C24H21NNaO2分析计算值378.15；实测值378.49。
依次将TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)和咪唑(28.8mg，0.423mmol)加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，将混合物在环境条件下搅拌14.25小时。然后反应混合物用CH2Cl2(30ml)稀释后，用水(15ml)洗涤，有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用Biotage纯化(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)，得到(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(124.4mg，被TBDMS型杂质污染，粘性无色油状物)。将(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(条件1，其中过柱时间延长至4分钟)RT＝3.26分钟；LC/MS对于[M+H]+ C37H44NO3Si分析计算值578.31；实测值578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气囊与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)与EtOAc(16ml)的混合物连通，将混合物在室温下搅拌～21小时，需要时气囊再充入H2。反应混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土

垫过滤，硅藻土垫用EtOAc(200ml)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200ml)和MeOH(750ml)洗涤。将合并的有机相浓缩后，由所得粗产物制备硅胶筛目，进行快速色谱法处理(8∶2∶1EtOAc/i-PrOH/H2O的混合物)，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(325mg，白色绒毛状固体)。将(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS对于[M+H]+ C11H26NO3Si分析计算值248.17；实测值248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。对于[M+H]+ C11H26NO3Si分析计算值248.17；实测值248.44。
将水(1ml)和NaOH(0.18ml 1.0M/H2O，0.18mmol)加到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，超声处理约1分钟以使反应物溶解。然后混合物用冰水浴冷却，在30秒内加入氯甲酸甲酯(0.02ml，0.259mmol)，在同样温度下剧烈搅拌40分钟后，再在环境温度下搅拌2.7小时。反应混合物用水(5ml)稀释，用冰水浴冷却后，逐滴加入1.0N HCl水溶液(～0.23ml)进行处理。混合物再用水(10ml)稀释，用CH2Cl2(15ml，2x)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到Cap-80a，为灰白色固体。将(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸按同样方法精制成Cap-80b。Cap-80a1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与t-Bu信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠单峰，6H)。LC/MS对于[M+Na]+ C13H27NNaO5Si分析计算值328.16；实测值328.46。Cap-80b1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS对于[M+Na]+ C13H27NNaO5Si分析计算值328.16；实测值328.53。粗产物无需进一步纯化便可使用。
Cap-81
按照Falb等人所述方案制备(Falb等，Synthetic Communications1993，23，2839)。
Cap-82至Cap-85 按照Cap-51中所述方法，由合适的原料合成Cap-82至Cap-85。样品的光谱特征与其对映体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)的光谱特征相似。

在0℃下，向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)与H2O(15ml)的混合物中滴加ClCO2Me(1.74ml，22.55mmol)。将混合物搅拌12小时后，用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2x250ml)和10％MeOH的CH2Cl2溶液(250ml)萃取，合并的有机相经真空浓缩后，得到无色油状物(4.18g，97％)，其纯度足以用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS对于C7H13NO5分析计算值191；实测值190(M-H)-。
Cap-87
在0℃下，向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)、Na2CO3(2.08g，19.59mmol)与H2O(15ml)的混合物中滴加ClCO2Me(0.76ml，9.79mmol)。将混合物搅拌48小时后，用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2X250ml)萃取，合并的有机相经真空浓缩后，得到无色固体(0.719g，28％)，其纯度足以用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS对于C7H13NO5分析计算值191；实测值192(M+H)+。
Cap-88
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8ml，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)与DMSO(10ml)的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后，倒入H2O(约150ml)中，用EtOAc洗涤(两次)。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。使浆状物静置20分钟后，加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200ml)、MeOH(200ml)和NH3(3M的MeOH溶液，2X200ml)洗涤。合适的流分经真空浓缩，将残余物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g，62％，泡沫状物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS对于C10H14N2O2分析计算值194；实测值195(M+H)+。
Cap-89
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)与DMSO(10ml)的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后，倒入H2O(约150ml)中，并用EtOAc洗涤(两次)。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物静置20分钟后，加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200ml)、MeOH(200ml)和NH3(3M的MeOH溶液，2x200ml)洗涤。合适的流分经真空浓缩后，将残余物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g，62％，泡沫状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)显示混合物含有缬氨酸，因而无法估计其纯度。该产物照原样用于后续反应。LCMS对于C9H13N3O2分析计算值195；实测值196(M+H)+。
Cap-90
按照Cap-1制备中所述方法制备Cap-90。粗产物照原样用于后续步骤。LCMS对于C11H15NO2分析计算值193；实测值192(M-H)-。
下列端基(Cap)按照实施例51的方法制备




Cap-117至Cap-123 对于端基Cap-117至Cap-123的制备，Boc氨基酸是市售的，用25％TFA的CH2Cl2溶液处理便可脱保护。通过LCMS判断反应完成后，真空除去溶剂，按照用于Cap-51的方法，氨基酸的相应TFA盐用氯甲酸甲酯进行氨基甲酰基化。


Cap-124.(4S，5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸的制备
按照用于Cap-51的方法，使L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐氨基甲酰基化。粗制反应混合物用1N HCl酸化至pH～1，混合物用EtOAc(2X50ml)萃取。合并的有机相经真空浓缩后，得到静置时固化的无色固体。真空浓缩水层，所得产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，真空浓缩有机相后，得到无色油状物，用LCMS显示为所需要的产物。合并两次产物，得到0.52g固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS对于C5H7NO4分析计算值145；实测值146(M+H)+。
Cap-125.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲氨基)丁酸的制备。

按照用于Cap-1的制备方法制备Cap-125。粗产物照原样用于后续反应。LCMS对于C11H22N2O4分析计算值246；实测值247(M+H)+。
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(Cap-126)的制备。

本方法是用于制备Cap-51的改进方法。在0℃下，向(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.80g，4.70mmol)与THF(10ml)和H2O(10ml)的悬浮液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。所得混合物用ClCO2Me(0.40ml，5.20mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌。搅拌约2小时后，LCMS显示无残留原料。用6N HCl使反应物酸化至pH 2。
真空除去溶剂后，将残余物悬浮于20ml 20％MeOH的CH2Cl2溶液中。将混合物过滤，浓缩，得到浅黄色泡沫状物(1.21g)。LCMS和1H NMR显示该产物为9∶1甲酯和所需产物的混合物。将该产物溶于THF(10ml)和H2O(10ml)中，冷却至0℃后，加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1小时后，LCMS显示无残留酯。因此混合物用6N HCl酸化后，真空除去溶剂。LCMS和1H NMR证实不存在酯。得到标题化合物，为其HCl盐(1.91g，＞100％，被无机盐污染)。该化合物无需进一步纯化便可照原样用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，被溶剂部分掩蔽)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H)。
LCMS对于C17H15NO2分析计算值392；实测值393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(Cap-127)的制备。

按照上述用于Cap-126的方法，由(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56ml，7.28mmol)开始制备Cap-127。得到标题化合物，为其HCl盐(1.79g，＞100％，被无机盐污染)。LCMS和1H NMR显示存在大约5％的甲酯。该粗制混合物无需进一步纯化便可照原样使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)。
LCMS对于C17H15NO2分析计算值392；实测值393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备。

步骤1(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)的制备。

在0℃下，向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7ml，9.8mmol)与CH2Cl2(100ml)的溶液中加入Cbz-Cl(0.68ml，4.83mmol)。将溶液在0℃下搅拌4小时，洗涤(1N KHSO4，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化(TLC 6∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(1.30g，91％，无色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS对于C17H21NO4分析计算值303；实测值304(M+H)+。
步骤2(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-28)的制备。

在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)与DMF-H2O(5ml，4∶1)的混合物中加入BnBr(0.24ml，2.02mmol)，使混合物升温至65℃。5小时后，LCMS显示转化较慢。再加入一份NaN3(100mg)，继续加热12小时。将反应物倒入EtOAc和H2O中后振荡。分离各层，水层用EtOAc萃取3次，合并的有机相经洗涤(H2O x3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物经快速纯化(Biotage，40+M 0-5％MeOH/CH2Cl2；TLC 3％MeOH/CH2Cl2)，得到静置时固化的浅黄色油状物(748.3mg，104％)。NMR与所需产物一致，但表明存在DMF。产物无需进一步纯化便可照原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。
LCMS对于C24H28N4O4分析计算值436；实测值437(M+H)+。
步骤2(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基氨基)丙酸苄酯(cj-29)的制备。

向(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(0.52g，1.15mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFA(4ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物经真空浓缩后，得到静置时固化的无色油状物。将该产物溶于THF-H2O后冷却至0℃。依次加入固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)和ClCO2Me(0.25ml，3.25mmol)。搅拌1.5小时后，混合物用6N HCl酸化至pH～2并倒入H2O-EtOAc中。分离各层，水相用EtOAc萃取2次。合并的有机层经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到无色油状物(505.8mg，111％，NMR表明存在不确定杂质)，在泵中静置时固化。产物无需进一步纯化便可照原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。LCMS对于C21H22N4O4分析计算值394；实测值395(M+H)+。
步骤3(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备。

在Pd-C(82mg)的MeOH溶液(5ml)存在下，使(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧羰基氨基)丙酸苄酯(502mg，1.11mmol)在大气压下氢化12小时。混合物经硅藻土

过滤后，真空浓缩。得到(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(266mg，111％，无色胶状物)，被约10％的甲酯污染。产物无需进一步纯化便可照原样使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS对于C7H10N4O4分析计算值214；实测值215(M+H)+。
(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。

步骤1(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备。

将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)与CH3CN(12ml)的悬浮液在50℃下加热24小时。将混合物冷却至室温过夜后，将固体过滤，得到(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。真空浓缩滤液后，用少量CH3CN(约4ml)研磨，得到第二产物(43.5mg)。总产量370.4mg(44％)。
熔点165.5-168℃。文献熔点168.5-169.5℃(Vederas等，J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23(m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS对于C14H15N3O4分析计算值289；实测值290(M+H)+。
步骤2(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。

在Pd-C(45mg)的MeOH溶液(5ml)存在下，使(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)在大气压下氢化2小时。产物显示不溶于MeOH，因此将反应混合物用5ml H2O和几滴6N HCl稀释。均匀溶液经硅藻土

过滤，真空除去MeOH。剩下的溶液经冷冻并冻干，得到黄色泡沫状物(188.9mg)。将该产物悬浮于THF-H2O(1∶1，10ml)中后，冷却至0℃。小心地向冷的混合物中加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(放出CO2)。停止放出气体后(约15分钟)，滴加ClCO2Me(0.06ml，0.78mmol)。搅拌混合物2小时后，用6N HCl酸化至pH～2并倒入EtOAc中。分离各层，水相用EtOAC萃取(5次)。合并的有机层经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到标题化合物(117.8mg，79％，无色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(表观t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS对于C8H11N3O4分析计算值213；实测值214(M+H)+。
Cap-130.N-乙酰基-(R)-苯基甘氨酸
按类似于文献给出的方法(Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285)，使市售(R)-苯基甘氨酸酰基化来制备Cap-130。
实施例 下面结合某些实施方案，对本公开内容将进行描述，所述实施方案并不限制本公开内容的范围。相反，本公开内容涵盖所有可包括在权利要求书范围内的替代、修改和等同内容。因此，下列实施例，包括具体实施方案，将说明本公开内容的一种实施法，要了解的是，实施例的目的是用于说明某些实施方案，并相信是以最有用和最易理解的方式对其方法和构思进行描述。
溶液百分数表示重量与体积关系，溶液比表示体积与体积关系，除非另有说明。核磁共振(NMR)谱用Bruker 300、400或500MHz分光计记录；化学位移(δ)用百万分之几报告。按照Still快速色谱技术(J.Org.Chem.1978，43，2923)，用硅胶(SiO2)进行快速色谱法。
将Shimadzu LC系统与Waters Micromass ZQ MS系统联用，进行纯度评价和低分辨质谱分析。应当注意的是，保留时间在不同仪器之间略有不同。测定保留时间(RT)所采用的LC条件为 条件1 柱＝Phenomenex-Luna 3.0X 50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件2 柱＝Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝5ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件3 柱＝HPLC XTERRA C183.0 x 50mm S7 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 停止时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 方法ALCMS-Xterra MS C-183.0x 50mm，梯度0-100％B，30.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法BHPLC-X-Terra C-184.6 x 50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA。
方法CHPLC-YMC C-184.6 x 50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.2％ H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4。
方法DHPLC-Phenomenex C-184.6 x 150mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.2％H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4。
方法ELCMS-Gemini C-184.6 x 50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法FLCMS-Luna C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，7.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
实施例1 (1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例1，步骤a
在15分钟内，将N，N-二异丙基乙胺(18ml，103.3mmol)滴加到N-Boc-L-脯氨酸(7.139g，33.17mmol)、HATU(13.324g，35.04mmol)、2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮HCl盐(8.127g，32.44mmol)和DMF(105ml)的不均匀混合物中，在环境条件下搅拌55分钟。真空除去大部分挥发性成分后，使所得残余物在乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)之间分配。有机层用水(200ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。由残余物制备硅胶筛目，并进行快速色谱法处理(硅胶；50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到酮酰胺1a(12.8g，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ8.25-8.14(m，1H)，7.92(br d，J＝8.0，2H)，7.75(brd，J＝8.6，2H)，4.61(dd，J＝18.3，5.7，1H)，4.53(dd，J＝18.1，5.6，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.40/1.34(两个表观br s，9H)。LC(条件1)RT＝1.70分钟；LC/MS对于[M+Na]+ C18H23BrN2NaO4分析计算值433.07；实测值433.09。
中间体1-1a至1-5a等类似化合物可通过掺入适当取代的氨基酸和芳基溴化物异构体来制备。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35/1.40(两个br s，9H)，2.27-2.42(m，1H)，2.73-2.95(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，4.36-4.50(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，7.75(d，J＝8.24Hz，2H)，7.92(d，J＝7.63Hz，2H)，8.31-8.49(m，1H)。HPLC XTERRA C-18 4.6×30mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，均一性指数99％。LCMS对于C18H21BrF2N2O4分析计算值446.06；实测值445.43(M-H)-。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm(8.251H，s)，7.91(2H，d，J＝8.24Hz)，7.75(2H，d，J＝8.24Hz)，4.98(1H，s)，4.59-4.63(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.23(1H，m)，3.37(1H，s)，3.23-3.28(1H，m)，2.06(1H，m)，1.88(1H，s)，1.38(3H，s)，1.33(6H，s)。LCMS-PhenomenexC-183.0x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA流动相，RT＝3.34分钟，对于C18H23BrN2O5分析计算值427.30；实测值428.08(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(1H，s)7.93-7.96(2H，m)7.76(2H d，J＝8.24Hz)5.13(1H，s)4.66-4.71(1H，m)4.52-4.55(1H，m)4.17(1H，m)3.51(1H，s)3.16-3.19(1H，m)2.36(1H，m)1.78(1H，s)1.40(s，3H)，1.34(s，6H)。LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝3.69分钟，对于C18H23BrN2O5分析计算值427.30；实测值428.16(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.47(m，9H)，1.67-1.90(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，4.16(dd，1H)，4.57(q，2H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.98(d，J＝7.63Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.15-8.29(m，1H)。LC/MS(M+Na)+＝433.12/435.12。

LCMS条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。RT＝1.93分钟；LRMS对于C19H18BrN2O4分析计算值418.05；实测值419.07(M+H)+。
实施例1，步骤b
将酮酰胺1a(12.8g，31.12mmol)和NH4OAc(12.0g，155.7mmol)与二甲苯(155ml)的混合物在密封管中于140℃加热2小时。真空除去挥发性成分后，小心地使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，振荡两相系统后，通过加入足够的饱和NaHCO3溶液，使得水相pH呈微碱性。分离各层后，水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到咪唑1b的两种产物，为浅黄色密实固体，重量5.85g。将母液真空浓缩，并进行快速色谱法处理(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)，再得到2.23g咪唑1b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.17/11.92/11.86(m，1H)，7.72-7.46/7.28(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(表观br s，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.75(m，4H)，1.40/1.15(表观br s，9H)。LC(条件1)RT＝1.71分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C18H23BrN3O2分析计算值392.10；实测值391.96；HRMS对于[M+H]+ C18H23BrN3O2分析计算值392.0974；实测值392.0959。
用下述手性HPLC条件对于1b两个样品的光学纯度进行了评价(合并产物的对映体过量＞99％；快速色谱法样品的对映体过量＝96.7％) 柱Chiralpak AD，10μm，4.6x 50mm 溶剂2％乙醇/庚烷(等度洗脱) 流速1ml/分钟 波长220nm或254nm 相对保留时间2.83分钟(R)，5.34分钟(S)。
中间体1-1b至1-4b等类似化合物可通过掺入合适的酮酰胺制备。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17/1.40(两个br s，9H)，2.50-2.74(m，J＝25.64Hz，1H)，2.84-3.07(m，1H)，3.88(d，J＝10.07Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.55Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，J＝8.55Hz，2H)，12.10(s，1H)。HPLC XTERRA C-184.6×30mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，均一性指数99％；LCMS对于C18H20BrF2N3O2分析计算值428.27；实测值428.02(M)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89-11.99(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.54Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.54Hz)，4.80(1H，m)，4.33(1H，s)，3.51-3.60(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.99Hz)，2.14(1H，s)，1.97-2.05(1H，m)，1.37(3H，s)，1.10(6H，s)；LCMS-PhenomenexC-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(RT＝3.23分钟)对于C18H22BrN3O3分析计算值408.30；实测值409.12(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.06-12.24(1H，m)，7.58-7.69(5H，m)，4.84-4.95(1H，m)，4.34(1H，s)，3.61(1H，s)，3.34-3.40(1H，m)，2.52(1H，s)，1.92-2.20(1H，m)，1.43(3H，s)，1.22(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(RT＝3.41分钟)。对于C18H22BrN3O3分析计算值408.30；实测值409.15(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.51(m，9H)，1.82-2.12(m，3H)，2.31-2.48(m，1H)，3.30-3.51(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，4.88-5.16(m，1H)，7.47(t，J＝7.93Hz，1H)，7.61(d，J＝7.93Hz，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.12(d，J＝28.38Hz，1H)，14.65(s，1H)。LC/MS(M+H)+＝391.96/393.96。
其它咪唑类似物按照上述类似方法制备。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例1，步骤c
将Pd(Ph3P)4(469mg，0.406mmol)加到装有溴化物1b(4.008g，10.22mmol)、二硼酸二频哪醇酯(5.422g，21.35mmol)、乙酸钾(2.573g，26.21mmol)和1，4-二噁烷(80ml)的混合物的耐压管中。反应瓶用氮气吹洗，加塞，用油浴在80℃下加热16.5小时。反应混合物经过滤后，真空浓缩滤液。小心地使粗产物在CH2Cl2(150ml)和含水介质(50ml水+10ml饱和NaHCO3溶液)之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物用快速色谱法纯化(样品与洗脱溶剂一起加样；20-35％乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到硼酸酯1c，其被频哪醇污染，为灰白色密实固体；1c与频哪醇的相对摩尔比约为10∶1(1H NMR)。高真空暴露～2.5天后，样品重量为3.925g。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)12.22/11.94/11.87(m，1H)，7.79-7.50/7.34-7.27(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(表观br s，1H)，3.36(m，1H)，2.27-1.77(m，4H)，1.45-1.10(m，21H)。LC(条件1)RT＝1.64分钟；LC/MS对于[M+H]+ C24H35BN3O4分析计算值440.27；实测值440.23。
中间体1-1c至1-4c等类似化合物可通过掺入合适的芳基溴制备。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，8H)，1.29(s，13H)，2.51-2.72(m，1H)，2.84-3.03(m，1H)，3.79-4.00(m，2H)，4.88-5.21(m，1H)，7.62(d，J＝7.93Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.93Hz，2H)，12.11/12.40(两个br s，1H)。HPLC GEMINI C-184.6×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝95％水，5％乙腈，0.1％NH4OAc，B＝5％水，95％乙腈，0.1％NH4OAc，RT＝1.62分钟，均一性指数99％。LCMS对于C34H32BF2N3O4分析计算值475.34；实测值474.78(M-H)-。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，m)，7.62-7.75(5H，m)，5.05(1H d，J＝3.36Hz)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.58(1H，m)，2.389(1H，s)，2.17(1H，m)，1.38(3H，s)，1.30(12H，s)，1.1(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，RT＝3.63分钟，对于C24H34BN3O5分析计算值455.30；实测值456.31(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.05-12.24(1H，m)，7.61-7.73(5H，m)，4.83-5.01(1H，m)，4.33(1H，s)，3.54-3.63(1H，m)，3.39-3.80(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，1.98-2.01(1H，m)，1.42(3H，s)，1.34(12H，s)，1.21(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝3.64分钟，对于C24H34BN3O5分析计算值455.30；实测值456.30(M+H)+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.54(m，21H)，1.75-2.07(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.55(s，1H)，4.69-4.94(m，1H)，7.33(t，J＝7.32Hz，1H)，7.41-7.57(m，2H)，7.84(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.62-12.07(m，1H)。LC/MS(M+H)+＝440.32。
其它硼酸酯1-5c至1-10c的条件 LCMS条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例1，步骤d (2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)
将Pd(Ph3P)4(59.9mg，0.0518mmol)加到溴化物1b(576.1mg，1.469mmol)、硼酸酯1c(621.8mg，1.415mmol)、NaHCO3(400.4mg，4.766mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(12ml)和水(4ml)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在80℃下加热5.75小时后，真空除去挥发性成分。使残余物在20％甲醇/CHCl3(60ml)和水(30ml)之间分配，水相用20％甲醇/CHCl3(30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。由所得粗产物制备硅胶筛目，并进行快速色谱法处理(乙酸乙酯)，得到二聚体1d(563mg，被Ph3PO污染，灰白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.21-12-16/11.95-11.78(m，2H)，7.85-7.48/7.32-7.25(m，10H)，4.90-4.71(m，2H)，3.60-3.32(m，4H)，2.30-1.79(m，8H)，1.46-1.10(m，18H)。LC(条件1b)RT＝1.77分钟；LC/MS对于[M+H]+分析计算值C36H45BN6O4625.35；实测值625.48。
其它对称类似物可按类似方式制备。

实施例1-1d用中间体1-2c和1-2b制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.94-12.22(2H，m)7.53-7.82(10H，m)4.82-4.92(2H，m)4.34-4.43(2H，m)3.55-3.64(2H，m)3.36(2H，d，J＝11.29Hz)2.12-2.22(2H，m)2.02-2.11(2H，m)1.40(6H，s)1.14(12H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝3.32分钟，对于分析计算值656.79；实测值657.40(M+H)+。标称/LRMS-(M+H)+-657.42，(M-H)--655.28。

实施例1-2d用中间体1-3b和1-3c制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.00-12.20(2H，m)7.56-7.76(10H，m)4.90(1H，s)4.82(1H，s)4.25-4.34(2H，m)3.56(2H，s)3.34-3.47(2H，m)1.97-2.13(4H，m)1.39(9H，m)1.20(9H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA；RT＝3.35分钟，对于分析计算值656.79；实测值657.30(M+H)+。

(2S)-2-(4-(3′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯 实施例1-2d-1用中间体1-4c和1-4b制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.51(m，18H)，1.84-2.15(m，6H)，2.34-2.50(m，2H)，3.35-3.52(m，2H)，3.54-3.67(m，2H)，5.08(d，J＝5.49Hz，2H)，7.68(t，J＝7.78Hz，2H)，7.78-7.92(m，4H)，8.11-8.30(m，4H)，14.81(s，2H)。LC/MS(M+H)+＝625.48。

将二醇1-1d的固体(0.15g，0.23mmol)加到冷却至-78℃的溶于1.0ml CH2Cl2的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.1ml，0.51mmol)溶液中。将反应物在-78℃下搅拌2小时后，升温至室温并搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌直到停止起泡。分离各层后，水层用CH2Cl2萃取一次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到黄色油状物。该油状物用CH2Cl2和戊烷研磨，得到所需产物(0.092g，61％，黄褐色固体)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.76-11.94(2H，m)，7.77-7.85(4H，m)，7.66-7.72(4H，m)，7.60-7.66(2H，m，J＝11.60Hz)，5.39(1H，s)，5.28(1H，s)，5.03(2H，s)，3.66-3.79(4H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，1.42(10H，s)，1.24(8H，s)。LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(tR＝3.58分钟)，对于C36H42F2N6O4分析计算值660.70；实测值661.68(M+H)+。

按照由1b和1c制备1d的相同方式，由1-1b和1-1c制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.18/1.40(两个br.s.，18H)，2.53-2.75(m，J＝25.94Hz，2H)，2.86-3.06(m，2H)，3.78-4.02(m，4H)，5.04(br s，2H)，7.17-8.24(m，10H)，12.07/12.37(两个br.s.，2H)；HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.31分钟，均一性指数99％。LCMS对于C36H40F4N6O4分析计算值696.73；实测值967.64(M+H)+。
中间体1-3d和1-4d等不对称化合物可用相同方法制备。例如，按照如上所述用于制备1d的相同方式，使1-1c与1b反应，得到1-3d。同样，按照如上所述用于制备1d的相同方式，使1-4c与1b反应，得到1-4d。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.ppm 1.40/1.18(两个br s，18H)，1.90-2.02(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.68-2.87(m，1H)，3.35-3.49(m，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.82-4.10(m，2H)，4.92-5.11(m，1H)，5.28(s，1H)，7.79-8.00(m，8H)，8.03-8.25(m，2H)，13.77-15.16(m，2H)；HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.22分钟，均一性指数99％。LCMS对于C36H42F2N6O4分析计算值660.75；实测值661.98(M+H)+。

按照由1b和1c制备1d的相同方式，由1-4c和1b制备实施例1-4d。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.60(m，18H)1.75-2.11(m，J＝73.24Hz，6H)2.12-2.32(m，2H)3.32-3.41(m，2H)3.56(s，2H)4.63-5.02(m，2H)6.98-8.28(m，10H)11.67-12.33(m，2H)；LC条件Phenomenex Luna 3.0 X 5.0mm S10，溶剂A-0.1％TFA的10％MeOH/90％H2O溶液，溶剂B-0.1％TFA的90％MeOH/10％H2O溶液，0-100％B，2分钟内，停止时间＝3分钟，流速＝4ml/分钟，波长＝220nm，LC/MS(M+H)+＝625.32。保留时间＝1.438分钟。
其它联苯类似物按照同样的方法制备。
实施例1-5d至实施例1-7d的LC条件条件1Phenomenex LUNAC-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


实施例1，步骤e 5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)
将氨基甲酸酯1d(560mg)和25％TFA/CH2Cl2(9.0ml)的混合物在环境条件下搅拌3.2小时。真空除去挥发性成分后，所得产物用MCX柱游离碱化(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)，得到吡咯烷1e(340mg，暗黄色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.1，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(表观t，J＝7.2，2H)，2.99-2.69(m，6H)，2.09-2.00(m，2H)，1.94-1.66(m，6H)。LC(条件1)RT＝1.27分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C26H29N6分析计算值425.25；实测值425.25；HRMS对于[M+H]+ C26H29N6分析计算值425.2454；实测值425.2448。
1-1e至1-4e等其它类似物可以类似方式制备。

向1-1d(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)的3ml二噁烷溶液中加入0.8ml4.0M HCl的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩。将所得黄褐色固体真空干燥，得到1-1e(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-3-醇四盐酸盐(0.55g，收率100％)。无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(s，2H)，9.85(s，2H)，8.09(s，2H)，8.01(d，J＝8.24Hz，4H)，7.88(d，J＝8.24Hz，4H)，5.14(m，2H)，4.62(m，2H)，3.61(m，2H)，3.23(d，J＝11.29Hz，2H)，2.64(m，2H)，2.44(dd，J＝13.43，6.71Hz，2H)；LCMS-Waters-Sunfire C-184.6x 50mm，梯度0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝1.35分钟，分析计算值456.30；实测值457.25(M+H)+；标称/LRMS-(M+H)+-457.35。

按用于制备1-1e中所述方法的类似方式制备实施例1-2e。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.32(1H，s)8.01(2H，s)7.97(4H，d，J＝8.24Hz)7.86(4H，d，J＝8.24Hz)5.01-5.10(2H，m)4.52-4.60(2H，m)3.36-3.45(2H，m)3.25(2H，s)2.60-2.68(2H，m)2.40-2.48(2H，m)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝2.10分钟，分析计算值456.30；实测值457.22(M+H)+。

2-((2S)-2-吡咯烷基)-4-(3′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1H-咪唑 按所述用于制备1-1e的类似方式，由1-2d-1制备实施例1-2e-1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-2.44(m，12H)，4.83(s，2H)，7.37-7.72(m，4H)，7.74-8.03(m，4H)，8.10(s，2H)，9.14(s，2H)，9.81(s，2H)。LC/MS(M+H)+＝425.30。

向1-2d-2(0.084g，0.13mmol)的1ml二噁烷溶液中加入0.5ml 4.0MHCl的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩。将所得黄褐色固体真空干燥，得到1-2e-2(0.077g，收率100％)。化合物无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(2H，s)，7.97(4H，d，J＝8.55Hz)，7.85(4H，d，J＝8.24Hz)，5.63(1H，s)，5.52(1H，s)，5.09-5.17(2H，m)，3.67-3.74(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.07-3.14(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，2.81-2.87(2H，m)；LCMS-Phenomenex C-183.0 x 50mm，梯度0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(tR＝2.22分钟)，对于C26H26F2N6分析计算值460.53；实测值461.37(M+H)+。

按照由1-1d制备1-1e的相同方式，由1-2d-3制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.97-3.13(m，4H)，3.64-3.91(m，4H)，5.16(d，J＝6.41Hz，2H)，7.84(d，J＝7.93Hz，4H)，7.96(d，J＝7.93Hz，4H)，8.00(s，2H)；HPLC XTERRAC-183.0×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.66分钟，均一性指数92％。LCMS对于C26H24F4N6分析计算值496.50；实测值495.53(M-H)-。
中间体1-3e和1-4e等类似的不对称化合物可用相同方法制备。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-2.09(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.37-2.47(m，2H)，2.92-3.12(m，2H)，3.37(s，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.67-3.91(m，2H)，4.96-5.05(m，1H)，5.14(t，J＝8.70Hz，1H)，7.86(t，J＝9.00Hz，4H)，7.93-8.03(m，5H)，8.10(s，1H)，10.26/9.75(两个br s.，2H)；HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，4分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.8622分钟，均一性指数99％；LCMS对于C26H26F2N6分析计算值460.52；实测值461.45(M+H)+。

按所述由1-1d制备1-1e的类似方式，由1-4d制备实施例1-4e。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.13(m，2H)2.12-2.31(m，2H)2.36-2.60(m，4H)3.29-3.55(m，4H)5.00(s，2H)7.35-8.50(m，10H)9.76(s，2H)10.12-10.45(m，2H)。LC条件Phenomenex Luna 3.0 X5.0mm S10，溶剂A-0.1％TFA的10％MeOH/90％H2O溶液，溶剂B-0.1％TFA的90％MeOH/10％H2O溶液，0-100％B，2分钟内，停止时间＝3分钟，流速＝4ml/分钟，波长＝220nm，LC/MS(M+H)+＝425.28。保留时间＝0.942分钟。
其它类似物按照同样的方法制备

1-5e至1-7e的LC条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
实施例1，步骤e的替代合成法 5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)
实施例A-1e-1
向配备氮气管线、顶部搅拌器和热电偶的1L三颈圆底烧瓶中装入20g(83.9mmol，1当量)1，1’-(联苯-4，4’-二基)二乙酮、200ml CH2Cl2和8.7ml(27.1g，169.3mmol，2.02当量)溴。在环境条件下，将混合物在氮气氛下搅拌约20小时。向所得浆状物中加入200ml CH2Cl2后，通过真空蒸馏浓缩至约150ml。然后，通过真空蒸馏使浆状物交换溶剂成THF至目标体积200ml。在1小时内使浆状物冷却至20-25℃后，再在20-25℃下搅拌1小时。灰白色结晶固体过滤后用150ml CH2Cl2洗涤。产物在60℃下真空干燥，得到27.4g(69.2mmol，82％)所需产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.85(m，4H)，7.60-7.50(m，4H)，4.26(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.0，145.1，133.8，129.9，127.9，30.8；IR(KBr，cm-1)3007，2950，1691，1599，1199；对于C16H12Br2O2分析计算值C，48.52；H，3.05；Br，40.34。实测值C，48.53；H，3.03；Br，40.53。HRMS对于C16H13Br2O2(M+H；DCI+)的计算值394.9282；实测值394.9292。熔点224-226℃。
实施例A-1e-2
向配备氮气管线、热电偶和顶部搅拌器的500ml套层烧瓶装入20g(50.5mmol，1当量)的实施例A-1e-1、22.8g(105.9摩尔，2.10当量)1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸和200ml乙腈。使浆状物冷却至20℃后，加入18.2ml(13.5g，104.4mmol，2.07当量)DIPEA。使浆状物升温至25℃后搅拌3小时。所得透明有机溶液用3 x 100ml 13％(重量)NaCl水溶液洗涤。通过真空蒸馏直到乙腈少于0.5％(体积)时，将富含乙腈溶液交换溶剂成甲苯(目标体积＝215ml)。
实施例A-1e-3
向上述实施例A-1e-2的甲苯溶液中加入78g(1.011摩尔，20当量)乙酸铵，加热至95-100℃。将混合物在95-100℃下搅拌15小时。反应完成后，使混合物冷却至70-80℃，加入7ml乙酸、40ml正丁醇和80ml 5％(体积)乙酸水溶液。在保持温度＞50℃的同时，分离所得两相溶液。在保持温度＞50℃的同时，向浓有机相中加入80ml 5％(体积)乙酸水溶液、30ml乙酸和20ml正丁醇，在保持温度＞50℃的同时，分离所得两相溶液，浓有机相再用80ml 5％(体积)乙酸水溶液洗涤。然后通过真空蒸馏，将浓有机相交换溶剂成甲苯达目标体积215ml。在保持温度＞60℃的同时，加入64ml MeOH。将所得浆状物加热至70-75℃，并熟化1小时。在1小时内，使浆状物冷却至20-25℃，在该温度下再熟化1小时。将浆状物过滤后，滤饼用200ml 10∶3甲苯∶MeOH洗涤。将产物在70℃下真空干燥，得到19.8g所需产物(31.7mmol，63％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00-11.00(s，2H)，7.90-7.75(m，4H)，7.75-7.60(m，4H)，7.60-7.30(s，2H)，4.92-4.72(m，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.49-3.28(m，2H)，2.39-2.1(m，2H)，2.10-1.87(m，6H)，1.60-1.33(s，8H)，1.33-1.07(s，10H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ154.1，153.8，137.5，126.6，125.0，78.9，78.5，55.6，55.0，47.0，46.7，33.7，32.2，28.5，28.2，24.2，23.5；IR(KBr，cm-1)2975，2876，1663，1407，1156，1125；HRMS对于C36H45N6O4(M+H；ESI+)的计算值625.3502；实测值625.3502。熔点190-195℃(分解)。
实施例A-1e-4
向250ml配备氮气管线和顶部搅拌器的反应器中，依次装入25.0g实施例A-1e-3(40.01mmol，1当量)、250ml甲醇和32.85ml(400.1mmol，10当量)6M盐酸水溶液。将温度升至50℃，并在50℃下搅拌5小时。使所得浆状物冷却至20-25℃，保持搅拌约18小时。将浆状物过滤后，得到固体，固体依次用100ml 90％甲醇/水(体积/体积)和2x100ml甲醇洗涤。将湿滤饼在真空炉中于50℃干燥过夜，得到18.12g(31.8mmol，79.4％)所需产物。
实施例A-1e-4的重结晶 向250ml配备氮气管线和顶部搅拌器的反应器中依次装入17.8g粗产物实施例A-1e-4和72ml甲醇。将所得浆状物在50℃下搅拌4小时，冷却至20-25℃，并在20-25℃下保持搅拌1小时。将浆状物过滤后，得到结晶固体，将其用60ml甲醇洗涤。将所得湿滤饼在真空炉中于50℃干燥4天，得到14.7g(25.7mmol，82.6％)所需产物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5-10.25(br，2H)，10.1-9.75(br，2H)，8.19(s，2H)，7.05(d，J＝8.4，4H)，7.92(d，J＝8.5，4H)，5.06(m，2H)，3.5-3.35(m，4H)，2.6-2.3(m，4H)，2.25-2.15(m，2H)，2.18-1.96(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ156.6，142.5，139.3，128.1，127.5，126.1，116.9，53.2，45.8，29.8，24.3；IR(KBr，cm-1)3429，2627，1636，1567，1493，1428，1028。对于C26H32N6Cl4分析计算值C，54.75；H，5.65；Cl，24.86；对于1.9％水的调整值C，53.71；H，5.76；N，14.46；Cl，24.39；实测值C，53.74；H，5.72；N，14.50；Cl，24.49；KF＝1.9。熔点240℃(分解)。

实施例1 (1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺) 将HATU(44.6mg，0.117mmol)加到吡咯烷1e(22.9mg，0.054mmol)、二异丙基乙胺(45μl，0.259mmol)和Cap-1(28.1mg，0.13mmol)与DMF(1.5ml)的混合物中，将所得混合物在环境温度下搅拌90分钟。真空除去挥发性成分后，残余物先用MCX(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)纯化，再用反相HPLC系统(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到实施例1的TFA盐(44.1mg，灰白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ10.25(br s，2H)，8.20-7.10(m，20H)，5.79-5.12(m，4H)，4.05-2.98(m，4H)，2.98-2.62(m，6H)，2.50-1.70(m，14H)，[注意咪唑NH的信号太宽以致无法确定化学位移]；LC(条件1)RT＝1.40分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C46H51N8O2分析计算值747.41；实测值747.58。
实施例2至实施例24-4d
用实施例1所述相同方法，用相应的酸替换Cap-1来制备实施例2至实施例24-4h的TFA盐。下表中无编号的端基(Cap)是市售的。











实施例24-5至实施例24-18







1 24-18-1至24-18-6的LC条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
实施例24-19至实施例24-20
用实施例1所述相同方法，由1-2e-1和相应的酸制备实施例24-19和实施例24-20的TFA盐。

24-19和24-20的LC条件 柱＝Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 实施例24-21至实施例24-22
用实施例1所述相同方法，由1-4e和相应的羧酸制备实施例24-21和实施例24-22的TFA盐。

24-21和24-22的LC条件 柱＝Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 实施例24-23
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯 向配备搅拌棒的50ml烧瓶中依次装入2.5ml乙腈、0.344g(2.25mmol，2.5当量)羟基苯并三唑水合物、0.374g(2.13mmol，2.4当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、0.400g(2.09mmol，2.4当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，再装入2.5ml乙腈。将所得溶液在20℃下搅拌1小时后，装入0.501g(0.88mmol，1当量)的实施例A-1e-4。使浆状物冷却至约0℃，在保持温度10℃以下的同时，在30分钟内加入0.45g(3.48mmol，4当量)二异丙基乙胺。在3小时内，将溶液慢慢加热至15℃，并保持在15℃达16小时。将温度升至20℃，搅拌3.25小时。向所得溶液中加入3.3g 13％(重量)NaCl水溶液后，加热至50℃达1小时。冷却到20℃后，加入2.5ml乙酸异丙酯。浓有机相依次用6.9g 0.5N NaOH溶液(含有13％(重量)NaCl)(两次)和3.3g 13％(重量)NaCl水溶液洗涤。然后，混合物通过真空蒸馏交换溶剂成乙酸异丙酯至目标体积10ml。使所得混浊溶液冷却至20℃后，通过0.45μm过滤器过滤。然后，透明溶液通过真空蒸馏交换溶剂成为乙醇达目标体积3ml。加入1.67ml(2.02mmol，2.3当量)1.21M HCl的乙醇溶液。随后将混合物在25℃下搅拌15小时。将所得浆状物过滤，湿滤饼用2.5ml 2∶1丙酮∶乙醇洗涤。固体用真空炉在50℃下干燥，得到0.550g(0.68mmol，77％)所需产物。
实施例24-23的重结晶 将0.520g上述产物溶于3.65ml甲醇，来制备如上制备的实施例24-23的溶液。然后向该溶液中加入0.078g 3型Cuno Zeta疏松碳，并搅拌0.25小时。然后将混合物过滤，用6ml甲醇洗涤。通过真空蒸馏，将富含产物的溶液浓缩到2.6ml。加入7.8ml丙酮后，在25℃下搅拌15小时。将固体过滤，用2.5ml 2∶1丙酮∶乙醇洗涤，用真空炉在70℃下干燥，得到所需产物0.406g(57.0％，白色结晶)1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)8.02(d，J＝8.34Hz，4H)，7.97(s，2H)，7.86(d，J＝8.34Hz，4H)，6.75(s，2H)，5.27(t，J＝6.44Hz，2H)，4.17(t，J＝6.95Hz，2H)，3.97-4.11(m，2H)，3.74-3.90(m，2H)，3.57(s，6H)，2.32-2.46(m，2H)，2.09-2.31(m，6H)，1.91-2.07(m，2H)，0.88(d，J＝6.57Hz，6H)，0.79(d，J＝6.32Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.9，156.9，149.3，139.1，131.7，127.1，126.5，125.9，115.0，57.9，52.8，51.5，47.2，31.1，28.9，24.9，19.6，17.7；IR(纯净，cm-1)3385，2971，2873，2669，1731，1650。对于C40H52N8O6Cl2分析计算值C，59.18；H，6.45；N，13.80；Cl，8.73；实测值C，59.98；H，6.80；N，13.68；Cl，8.77。熔点267℃(分解)。特征性衍射峰位置(度数2θ±0.1)(在室温下，基于用衍射计(CuKα)(具有用NIST其它合适标准校准的旋转毛细管2θ)采集的高质量模式)如下10.3，12.4，12.8，13.3，13.6，15.5，20.3，21.2，22.4，22.7，23.7。
实施例25 N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二乙酰胺
实施例25步骤a (4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸叔丁酯) 和 实施例25步骤b
将HATU(96.2mg，0.253mmol)加到吡咯烷1e(52.6mg，0.124 mmol)、二异丙基乙胺(100μl，0.57mmol)和BOC-D-Phg-OH(69mg，0.275mmol)与DMF(3.0ml)的混合物中。将反应混合物搅拌25分钟后，用甲醇稀释，并用反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)。HPLC流出物用过量2.0M/NH3的CH3OH溶液中和，真空除去挥发性成分。小心将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。水相再用CH2Cl2萃取(2次)。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到25a(78.8mg，半固体油状物膜)。LC(条件1)RT＝1.99分钟；均一性指数＞98％。LC/MS对于[M+H]+C52H59N8O6分析计算值891.46；实测值891.55。
按照所述用于制备1e的方法，使氨基甲酸酯25a转化成胺25b。LC(条件1)RT＝1.44分钟；均一性指数97％。LC/MS对于[M+H]+C42H43N8O2分析计算值691.35；实测值691.32。
实施例25 N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二乙酰胺 将乙酸酐(20μl，0.21mmol)加到胺25b(29mg，0.042mmol)和三乙胺(30μl，0.22mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，并搅拌2.5小时。然后反应混合物用NH3/甲醇(1ml 2M)处理，再搅拌1.5小时。真空除去挥发性成分，残余物用反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例25的TFA盐(28.1mg，白色泡沫状物)。LC(条件1)RT＝1.61分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C46H47N8O4分析计算值775.37；实测值775.40；HRMS对于[M+H]+C46H47N8O4分析计算值775.3720；实测值775.3723。
实施例25-1至实施例25-5
采用类似于由1e制备实施例1中所述的标准酰胺形成条件，由25b和合适的羧酸制备实施例25-1至实施例25-5。实施例25-6至实施例25-8由25b和合适的氨基甲酰氯或异氰酸酯制备。



实施例26 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例26，步骤a (2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(3-甲基-1-氧代-2-丁胺)
二胺26a按照二胺25b合成中所述方法，由吡咯烷1e和BOC-D-Val-OH开始制备。
实施例26 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯 将氯甲酸甲酯(18μl，0.23mmol)加到二胺26a(30mg，0.048mmol)和三乙胺(30μl，0.22mmol)的THF(1.5ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌3小时。真空除去挥发性成分后，残余物用NH3/甲醇(2ml2M)处理，并在环境条件下搅拌15分钟。真空除去所有挥发性成分后，粗产物用反相制备型HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例26的TFA盐(13.6mg，白色固体)。LC(条件2)RT＝2.00分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C40H51N8O6分析计算值739.39；实测值739.67；HRMS对于[M+H]+C40H51N8O6分析计算值739.3932；实测值739.3966。
实施例27 N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺
按照制备实施例25中所述方法，将二胺26a转化成实施例27(TFA盐)。LC(条件2)RT＝1.93分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C40H51N8O4分析计算值707.40；实测值707.59；HRMS对于[M+H]+C40H51N8O4分析计算值707.4033；实测值707.4054。
实施例28 ((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯
实施例28，步骤a
将HATU(19.868g，52.25mmol)加到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)与DMF(156ml)的不均匀混合物中。使混合物在冰水浴中降温后，随即在13分钟内向其中滴加N，N-二异丙基乙胺(27ml，155mmol)。加完碱后，移开冷却浴，再将反应混合物搅拌50分钟。真空除去挥发性成分；将水(125ml)加到所得粗制固体中并搅拌约1小时。将灰白色固体过滤后，用大量的水洗涤后，真空干燥，得到酮酰胺28a(20.68g，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)；LC(条件1)RT＝1.65分钟；均一性指数98％；LC/MS对于[M+H]+C21H22BrN2O4分析计算值445.08；实测值445.31。
实施例28，步骤b
按照合成氨基甲酸酯1b中所述方法，将酮酰胺28a(10.723g，24.08mmol)转化成28b，只是粗产物用快速色谱法纯化(样品与洗脱溶剂一起加样；50％乙酸乙酯/己烷)。回收得到溴化物28b(7.622g，灰白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。LC(条件1)RT＝1.42分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C21H21BrN3O2分析计算值426.08；实测值426.31；HRMS对于[M+H]+C21H21BrN3O2分析计算值426.0817；实测值426.0829。用下列手性HPLC方法对28b的化学纯度进行了评价，观察到对映体过量为99％。
柱Chiralpak AD，10μm，4.6x50mm 溶剂20％乙醇/庚烷(等度洗脱) 流速1ml/分钟 波长254nm 相对保留时间1.82分钟(R)，5.23分钟(S) 实施例28，步骤c (2S，2′S)-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))-2-(1-吡咯烷甲酸苄酯)-2′-(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)
将Pd(Ph3P)4(711.4mg，0.616mmol)加到硼酸酯1c(7.582g，～17mmol)、溴化物28b(7.62g，17.87mmol)、NaHCO3(4.779g，56.89mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(144ml)和水(48ml)的混合物中。反应混合物用N2吹洗，用油浴在80℃下加热15.5小时后，真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物进行快速色谱法处理(样品按硅胶筛目加样；用乙酸乙酯作为洗脱液)，得到联苯28c(7.5g，灰白色泡沫状物，含有Ph3PO杂质)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.24-12.19(m，0.36H)，12.00-11.82(m，1.64H)，7.85-6.98(15H)，5.12-4.74(4H)，3.68-3.34(4H)，2.34-1.79(8H)，1.41/1.17(两个br s，9H)；LC(条件1)RT＝1.41分钟；LC/MS对于[M+H]+C39H43N6O4分析计算值659.34；实测值659.52；HRMS对于[M+H]+C39H43N6O4分析计算值659.3346；实测值659.3374。
实施例28，步骤d (2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯
将K2CO3(187.8mg，1.36mmol)加到催化剂(10％Pd/C；205.3mg)、氨基甲酸酯28c(1.018g，～1.5mmol)、甲醇(20ml)和移液管3滴水的混合物中。连接H2气囊后，将混合物搅拌6小时。然后，再加入催化剂(10％Pd/C，100.8mg)和K2CO3(101.8mg，0.738mmol)，继续搅拌3.5小时。在氢化过程中，每隔一段时间更换H2气囊三次。反应混合物经硅藻土(Celite

521)垫过滤，真空除去滤液。所得粗产物用短柱进行快速色谱法处理(样品按硅胶筛目加样；用0-20％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)，得到28d(605.6mg，浅黄色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.18/11.89/11.82(三个br s，2H)，7.83-7.29(m，10H)，4.89-4.73(m，1H)，4.19(表观t，J＝7.2，1H)，3.55(表观br s，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.30-1.69(m，8H)，1.41/1.16(两个br s，9H)。注意吡咯烷NH的信号显示与3.6-3.2ppm区中的信号重叠；LC(条件1)RT＝1.21分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C31H37N6O2分析计算值525.30；实测值525.40。
实施例28，步骤e-f 实施例28步骤e (2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯 实施例28步骤f ((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯
步骤e将HATU(316.6mg，0.833mmol)加到吡咯烷28d(427mg，0.813mmol)、Cap-4(177.6mg，0.849mmol)和二异丙基乙胺(0.32ml，1.84mmol)的DMF(7.0ml)溶液中，搅拌反应混合物45分钟。真空除去挥发性成分后，将残余物在CH2Cl2(50ml)和含水介质(20ml H2O+1ml饱和NaHCO3溶液)之间分配。水相用CH2Cl2反萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得黄色油状物用快速色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到28e(336mg，黄色泡沫状物)。LC(条件1)RT＝1.68分钟；均一性指数91％；LC/MS对于[M+H]+C41H46N7O5分析计算值716.35；实测值716.53。
步骤f采用所述将1d转化为1e的方法，将氨基甲酸酯28e精制成胺28f。LC(条件1)RT＝1.49分钟；均一性指数＞98％。LC/MS对于[M+H]+C36H38N7O3分析计算值616.30；实测值616.37；HRMS对于[M+H]+C36H38N7O3分析计算值616.3036；实测值616.3046。
实施例28 ((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯
采用合成实施例1的最后步骤，使胺28f转化成实施例28的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ8.21-7.03(m，21H)，5.78-5.14(3H)，3.98-3.13(m，9H；包括OCH3在3.54和3.53的信号)，2.45-1.72(m，8H)。LC(条件1)RT＝1.66分钟，均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C44H44N7O4分析计算值734.35；实测值734.48；HRMS对于[M+H]+C44H44N7O4分析计算值734.3455；734.3455。
实施例28-1至实施例28-4
按类似于实施例28的方式，通过中间体28d的中间性来制备实施例28-1至实施例28-4(R基团见下表)。
实施例28-1 (1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺 附加上Cap-1，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，附加上Cap-14。
实施例28-2 1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶 附加上四氢呋喃甲酸，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，附加上Cap-14。
实施例28-3 ((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯 附加上Cap-40，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，附加上附加上Cap-14。
实施例28-4 (1R)-1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺 附加上Cap-39，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，附加上Cap-14。
实施例28-5 (1R)-1-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺 附加上Cap-38，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，附加上Cap-14。

实施例29 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
将4-甲基哌嗪-1-甲酰氯/HCl(11.6mg，0.58mmol)加到28f(30mg，0.049mmol)、三乙胺(15μl，0.11mmol)和THF(1.0ml)的混合物中，在环境条件下搅拌1小时。真空除去挥发性成分后，残余物用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例29的TFA盐(29.3mg，浅黄色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.82分钟，均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C42H48N9O4分析计算值742.38；实测值742.49。
实施例30 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-甘氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
实施例30，步骤a ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(叔丁氧羰基)甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
采用由1e制备25a中所述方法，由吡咯烷28f和Boc-甘氨酸制备氨基甲酸酯30a。LC(条件2)RT＝2.12分钟，均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C43H49N8O6分析计算值773.38；实测值773.46。
实施例30 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-甘氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯 按照所述由1d制备1e的方法，使氨基甲酸酯30a转化成实施例30。LC(条件2)RT＝1-81分钟，均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C38H41N8O4分析计算值673.33；实测值673.43。
HRMS对于[M+H]+C38H41N8O4分析计算值673.3251；实测值673.3262。
实施例30-1 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯
按三个步骤由实施例28d制备实施例30-1。步骤1采用由28d合成28e中所述方法附加上Cap-2。步骤2采用由28e合成28f中所述方法，使氨基甲酸叔丁酯水解。步骤3采用由28d合成28e中所述方法，附加上Cap-52。RT＝1.70分钟(条件1b)；均一性指数＞95％。LC/MS对于[M+H]+C43H51N8O4分析计算值743.40；实测值743.50。HRMS对于[M+H]+C43H51N8O4分析计算值743.4033；实测值743.4053。
将合适的酰氯或羧酸代入实施例29或30，制备下列化合物的(实施例31至实施例84-87)的TFA盐。
实施例31至实施例84-88
步骤a按实施例28附加cap-4端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU






























实施例85-94
步骤a按实施例28附加cap-1端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU 实施例85-94














实施例95-103
步骤a按实施例28附加cap-5端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU


实施例103-1至实施例103-12
步骤a按实施例28附加(R)-2-四氢呋喃甲酸端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU




实施例104-107
步骤a按实施例28附加(S)-2-四氢呋喃甲酸端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU

实施例107-1至实施例107-30
步骤a按实施例28附加cap-14端基 步骤b同实施例1d转化为1e的方法 步骤c按实施例1中的最后步骤，采用1.1当量合适的羧酸和HATU









实施例107-31至实施例107-34
实施例107-31至实施例107-34按照实施例28的类似方式制备。将Cap-38附加至中间体28d，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，与合适的羧酸偶合。


实施例107-35至实施例107-38
实施例107-35至实施例107-38按照实施例28的类似方式制备。将Cap-39附加至中间体28d，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，与合适的羧酸偶合。


实施例107-39至实施例107-43
实施例107-39至实施例107-44按照实施例28的类似方式制备。将Cap-40附加至中间体28d，用TFA或HCl脱去氨基甲酸叔丁酯后，与合适的羧酸偶合。



实施例108 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(乙基氨基甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
将异氰酸乙酯(5μl，0.063mmol)加到28f(30mg，0.049mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中，在环境条件下搅拌1.8小时。残余物用2.0M NH3/甲醇(2ml)处理后，再搅拌30分钟，真空除去所有挥发性成分。所得产物用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例108的TFA盐(16.7mg，浅黄色泡沫状物)。LC1.95分钟(条件2)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C39H43N8O4分析计算值687.34；实测值687.53；HRMS对于[M+H]+C39H43N8O4分析计算值687.3407；实测值687.3417。
实施例109 (2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸苄酯)
实施例109，步骤a (2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯
采用由氨基甲酸酯1d合成吡咯烷1e中所述方法，使28c脱去Boc保护得到109a。RT＝1.92分钟(条件2)；均一性指数＞98％；LC/MSC34H35N6O2计算分析值559.28；实测值559.44。
实施例109 (2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸苄酯)
将氯甲酸苄酯(10.5μl，0.0736mmol)加到109a(37.1mg，0.664mmol)和三乙胺(15μl，0.107mmol)的THF(2.0ml)溶液中，在环境条件下搅拌6小时。真空除去挥发性成分后，残余物用2N NH3/甲醇(2ml)处理并搅拌15分钟。真空除去挥发性成分后，残余物用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例109的TFA盐(37.9mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝2.25分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C42H41N6O4分析计算值693.32；实测值693.59；HRMS对于[M+H]+C42H41N6O4分析计算值693.3189；实测值693.3220。
实施例110 (2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺
实施例110，步骤a (1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺
依次采用(由28d)制备28f和(由1e)制备25b中所述方法，由28d和(S)-四氢呋喃-2-甲酸开始合成胺110a。LC(条件1)RT＝1.13分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C39H42N7O3分析计算值656.34；实测值656.49；HRMS对于[M+H]+C39H42N7O3分析计算值656.3349；实测值656.3377。
实施例110 (2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺
采用由胺1e合成实施例1中所述条件，由实施例110a和(S)-四氢呋喃-2-甲酸制备实施例110(TFA盐)。LC(条件1)RT＝1.28分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C44H48N7O5分析计算值754.37；实测值754.60；HRMS对于[M+H]+C44H48N7O5分析计算值754.3717；实测值754.3690。
实施例111 N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-吗啉甲酰胺
采用由胺28f合成实施例29中所述方法，由胺110a和吗啉4-甲酰氯制备实施例111(TFA盐)。LC(条件1)RT＝1.28分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C44H49N8O5分析计算值769.38；实测值769.60。
采用制备实施例111中所述类似方法，合成下列化合物(实施例112-120)，为TFA盐。
实施例112-117


实施例118至实施例120-9
按照制备实施例110a中所述方法，用(R)-四氢呋喃基甲酸和合适的甲酸、甲酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯替换，来制备实施例118至实施例120-9。



实施例121 (1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例121，步骤a-b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加到1-溴-4-碘-2-甲苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二噁烷(45ml)溶液中，在80℃下加热～17小时。反应混合物用水(15ml)处理，冷却至～0℃(冰/水)，然后在7分钟内分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。搅拌约25分钟后，真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用重力色谱法纯化(硅胶；4％乙酸乙酯/己烷)，得到溴化物121a(2.699g，褐黄色固体)；样品不纯，其中含有锡烷衍生的杂质。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
将121a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15ml)溶液在3分钟内滴加到(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和三乙胺(1.40ml，10.04mmol)的CH3CN(30ml)溶液中并搅拌90分钟。真空除去挥发性成分后，使残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到121b(2.74g，粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)δ7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)；LC(条件1)RT＝1.91分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+Na]+C19H24BrNNaO5分析计算值448.07；实测值448.10。
其它酮酸酯可按类似方式制备。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例121，步骤c
将酮酸酯121b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)与二甲苯(18ml)的混合物在140℃下用微波加热80分钟。真空除去挥发性成分后，小心地使残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以中和含水介质。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)，得到咪唑121c(1.087g，灰白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)；LC(条件1)RT＝1.91分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C19H25BrN3O2分析计算值405.96；实测值406.11。
实施例121，步骤d
将PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加到装有溴化物121c(538.3mg，1.325mmol)、二硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625mmol)、乙酸钾(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10ml)的混合物的压力管中。反应混合物用N2吹扫，在80℃下加热24.5小时。真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配，向其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以使含水介质的pH呈中性。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物用Biotage系统纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)，得到硼酸酯121d(580mg，白色泡沫状物)。根据1H NMR，样品含有残余频哪醇，产物/频哪醇的比率为～3。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)δ12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)；LC(条件1)RT＝1.62分钟；LC/MS对于[M+H]+C25H37BN3O4分析计算值454.29；实测值454.15。
实施例121，步骤e 和 实施例121，步骤f
按照二聚体1d的制备法，由溴化物121c和硼酸酯121d制备氨基甲酸酯121e；LC(条件1)RT＝1.43分钟；LC/MS对于[M+H]+C38H49N6O4分析计算值653.38；实测值653.65。
按照吡咯烷1e的制备法，使氨基甲酸酯121e脱保护，得到121f，为灰白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)11.79(brs，2H)，7.66(s，2H)，7.57(d，J＝7.8，2H)，7.41(br s，2H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，4.15(表观t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，2.04(s，6H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。注意虽然对应于吡咯烷NH的宽峰信号出现在2.8-3.2ppm区，但无法测得其化学位移的实际范围。LC(条件1)RT＝1.03分钟；LC/MS对于[M+H]+C28H33N6分析计算值453.28；实测值453.53。

实施例121 (1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺) 按照由1e制备实施例1的方法，由121f合成实施例121(TFA盐)；LC(条件1)RT＝1.14分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C48H55N8O2分析计算值775.45；775.75；HRMS对于[M+H]+C48H55N8O2分析计算值775.4448；实测值775.4473。
实施例122 ((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))双(氨基甲酸甲酯)
采用由吡咯烷1e制备实施例1中所述方法，由吡咯烷121f和Cap-4制备实施例122(TFA盐)。LC(条件1)RT＝1.35分钟；均一性指数＞98％；HRMS对于[M+H]+C48H51N8O6分析计算值835.3932； 实测值835.3954。
实施例123-125
采用实施例1步骤d、实施例1步骤e中的所述方法和最终制备实施例1所述步骤中的所述方法，由硼酸酯1c和溴化物121c开始制备实施例123-125。


实施例126-128
采用实施例28中由步骤c开始的所述方法，由溴化物28b和硼酸酯121d开始制备实施例126-128。


实施例129 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2，2′-二甲基-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
实施例129，步骤a
将HATU(104.3mg，0.274mmol)加到121f、Cap-4(58.8mg，0.281mmol)和二异丙基乙胺(110μl，0.631mmol)与DMF(6.0ml)的混合物中，并搅拌90分钟。真空除去挥发性成分，所得粗产物用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，用MCX柱游离碱化(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇)，得到129a(89.9mg)。LC(条件1)RT＝1.22分钟；均一性指数95％；LC/MS对于[M+H]+C38H42N7O3分析计算值644.34；实测值644.55。
实施例129 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-S-基)-2，2′-二甲基-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
通过用于使实施例1e转化成实施例1的方法，由129a制备实施例129(TFA盐)。LC(条件1)RT＝1.27分钟；均-性指数97％；LC/MS对于[M+H]+C48H53N8O4分析计算值805.42；实测值805.61。
实施例130 (1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例130，步骤a
在11分钟内，将乙二醛(2.0ml 40％/水)滴加到NH4OH(32ml)和(S)-Boc-脯氨醛(prolinal)(8.564g，42.98mmol)的甲醇溶液中，在环境温度下搅拌19小时。真空除去挥发性成分，残余物用快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，再进行重结晶(乙酸乙酯，室温)，得到咪唑130a(4.43g，白色绒毛状固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)11.68/11.59(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.76(m，1H)，3.48(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.23-1.73(m，4H)，1.39/1.15(s，9H)。LC(条件1)RT＝0.87分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C12H20N3O2分析计算值238.16；实测值238.22。当在下述手性HPLC条件下进行分析时，咪唑130a的对映体过量为98.9％。
柱Chiralpak AD，10μm，4.6x50mm 溶剂1.7％乙醇/庚烷(等度洗脱) 流速1ml/分钟 波长220nm或256nm 相对保留时间3.25分钟(R)，5.78分钟(S) 实施例130，步骤b
在15分钟内，将N-溴丁二酰亚胺(838.4mg，4.71mmol)分批加到冷却(冰/水)的咪唑130a(1.0689g，4.504mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，在同样的温度下搅拌75分钟。真空除去挥发性成分。粗产物用反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，将溴化物130b与其二溴类似物和未消耗掉的原料分离开来。HPLC流出物用过量NH3/甲醇中和后，真空除去挥发性成分。使残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用水萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到130b(374mg，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)12.12(br s，1H)，7.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.31(m，1H；与水信号重叠)，2.25-1.73(m，4H)，1.39/1.17(s，3.8H+5.2H)。LC(条件1)RT＝1.10分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C12H19BrN3O2分析计算值316.07； 实测值316.10。
实施例130，步骤c
将Pd(Ph3P)4(78.5mg，0.0679mmol)加到溴化物130b(545mg，1.724mmol)、2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(542.8mg，1.771mmol)(市售)、NaHCO3(477mg，5.678mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(12.5ml)和水(4.2ml)的混合物中。反应混合物用氮气吹洗，用油浴在80℃下加热27小时后，真空除去挥发性成分。使残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物依次用Biotage系统(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化。HPLC流出物用过量NH3/甲醇处理后浓缩。使残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到130c(317.4mg，白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)12.36/12.09/12.03(br s，1H)，8.15(d，J＝1.8，0.93H)，8.09(br s，0.07H)，8.01(dd，J＝8.3/1.3，0.93H)，7.93(m，0.07H)，7.74(m，1H)，7.66(d，J＝8.3，0.93H)，7.46(m，0.07H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.77(m，4h)，1.40/1.15(s，3.8H+5.2H)。LC(条件1)RT＝1.52分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C19H22ClF3N3O2分析计算值416.14；实测值416.17。
实施例130，步骤d-e
将Pd[P(t-Bu)3]2(48mg，0.094mmol)加到氯化物130c(245mg，0.589mmol)、硼酸酯1c(277.1mg，0.631mmol)、KF(106.7mg，1.836mmol)与DMF(6ml)的混合物中，在110℃下加热～30小时。真空除去挥发性成分后，使残余物在CH2Cl2(50ml)、水(20ml)和饱和NaHCO3(1ml)之间分配。水层用CH2Cl2萃取(2次)，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物用Biotage系统纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到氨基甲酸酯130d(297mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件1)RT＝1.44分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C37H44F3N6O4分析计算值693.34；实测值693.34。
按照吡咯烷1e的制备法使130d脱保护，得到130e，为浅黄色泡沫状物。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)11.88(br s，2H)，8.16(d，J＝1.5，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.1，2H)，7.66(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝8.3，2H)，4.18(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.67(m，4H)。注意虽然对应于吡咯烷NH的宽峰信号出现在2.8-3.2ppm区，但无法测得其化学位移的实际范围。LC(条件1)RT＝1.12分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C27H28F3N6分析计算值493.23；实测值493.14。
实施例130 (1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
按照由吡咯烷1e制备实施例1的方法，由130e和Cap-1制备实施例130(TFA盐)。LC(条件1)RT＝1-17分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C47H50F3N8O2分析计算值815.40；实测值815.44；HRMS对于[M+H]+C47H50F3N8O2分析计算值815.4009； 实测值815.4013。
实施例131 5，5′-(2-(三氟甲基)-，4-联苯二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)
按照实施例130的制备法，由130e和Cap-5合成实施例131(TFA盐)。
LC(条件1)RT＝1.19分钟；均一性指数＞98％ LC/MS对于[M+H]+C51H54F3N8O2分析计算值867.43；实测值867.51。
HRMS对于[M+H]+C51H54F3N8O2分析计算值867.4322；实测值867.4315。
实施例131.1-1至实施例131.1-2
步骤a按实施例28步骤e使cap-14与HATU偶合 步骤b用H2、Pd/C脱去Cbz 步骤c附加上合适的端基 按照实施例28的类似方式，通过在附加Cap-4后中间体1-6e的中间性，来制备实施例131.1-1至实施例131.1-2。
实施例131.1-1 ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
用Pd/C/H2由1-6e脱去CBz氨基甲酸酯后，附加上Cap-1。
LCMS条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。tR＝1.42分钟。
LRMS对于C45H49N8O4分析计算值765.39；实测值765.38(M+H)+。
HRMS对于C45H49N8O4分析计算值765.3877；实测值765.3905(M+H)+。
实施例131.1-2 ((1R)-2-(甲基((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
用Pd/C/H2由1-6e脱去CBz氨基甲酸酯，附加上Cap-14。
LCMS条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。tR＝1.45分钟(＞95％)。
LRMS对于C48H52N8O4分析计算值805.42；实测值805.41(M+H)+。
HRMS对于C48H52N8O4分析计算值805.4190；实测值805.4214(M+H)+。
实施例131.2 (2R)-2-(二甲氨基)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)乙酰胺
按照实施例131.1-1和实施例131.1-2的类似方式，通过在附加上Cap-1后中间体1-6e的中间性，来制备实施例131.2。
用Pd/C/H2脱去CBz氨基甲酸酯后，附加上Cap-14。
LCMS条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。tR＝1.28分钟。
LRMS对于C48H54N8O2分析计算值775.44；实测值775.45(M+H)+。
HRMS对于C48H54N8O2分析计算值775.4448实测值775.4460(M+H)+。
实施例132 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例132，步骤a-b
在5分钟内，将Br2(7.63g，47.74mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液滴加到冷却(冰/水)的1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(9.496g，47.47mmol)和48％HBr(0.4ml)与CH2Cl2(105ml)的溶液中。40分钟后移开冷却浴，在环境温度下继续搅拌约66小时。滤出所形成的固体饼，用CH2Cl2洗涤后真空干燥，得到含杂质的132a(15.94g，灰白色固体)。
将Boc-L-脯氨酸(9.70g，45.06mmol)-次性加到粗产物132a(15.4g)和CH3CN(150ml)的不均匀混合物中，随即在6分钟内滴加Et3N(13.0ml，93.2mmol)。将反应混合物搅拌50分钟，真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配。CH2Cl2层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得产物用快速色谱法纯化(硅胶；样品与洗脱溶剂一起加样；25％EtOAc/己烷)，得到132b(11.44g，非常粘稠的黄色油状物)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)8.95(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.88(d，J＝8.3，1H)，5.65-5.46(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，2.36-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40和1.36(两个s，9H)。
LC(条件1)RT＝2.01分钟；均一性指数＞90％。
LC/MS对于[M+Na]+C17H21NaBrN2O5分析计算值435.05；实测值435.15。
HRMS对于[M+H]+C17H22BrN2O5分析计算值413.0712；实测值413.0717。
实施例132，步骤c
将酮酸酯132b(1.318g，3.19mmol)和NH4OAc(2.729g，35.4mmol)与二甲苯(18ml)的混合物在140℃下用微波加热90分钟。真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配，向其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以中和含水介质。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用Biotage系统纯化(硅胶；50％EtOAc/己烷)，得到咪唑132c(1.025g，灰白色泡沫状物)。1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm，400MHz)12.33/12.09/12.02(br m，1H)，8.74(d，J＝2.3，0.93H)，8.70(表观br s，0.07H)，8.03/7.98(第一峰的dd，J＝8.3，1H)，7.69/7.67(br m，1H)，7.58/7.43(第一峰的d，J＝8.3，1H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.33-2.11(m，1H)，2.04-1.79(m，3H)，1.39/1.15(表观br s，3.9H+5.1H)。
LC(条件1)RT＝1.52分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C17H22BrN4O2分析计算值393.09；实测值393.19。
HRMS对于[M+H]+C17H22BrN4O2分析计算值393.0926；实测值393.0909。
实施例132，步骤d-e
将Pd(Ph3P)4(115.1mg，0.10mmol)加到溴化物132c(992mg，2.52mmol)、硼酸酯1c(1.207g，2.747mmol)、NaHCO3(698.8mg，8.318mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(18ml)和水(4ml)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在90℃下加热37小时后，冷却至环境温度。将所形成的悬浮液过滤，依次用水和1，2-二甲氧基乙烷洗涤，真空干燥。由粗产物固体制备硅胶筛目，并进行快速色谱法处理(硅胶；EtOAc)，得到氨基甲酸酯132d，为白色固体，在环境条件下静置时略为变黄(1.124g)。1H NMR表明该样品含有残余MeOH，产物/MeOH的摩尔比为1.3。
LC(条件1)RT＝1.71分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C35H44N7O4分析计算值626.35；实测值626.64。
HRMS对于[M+H]+C35H44N7O4分析计算值626.3455；626.3479。
氨基甲酸酯132d(217mg)用25％TFA/CH2Cl2(3.6ml)处理，并在环境条件下搅拌6小时。真空除去挥发性成分后，所得产物用MCX柱游离碱化(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到132e，为暗黄色泡沫状物，静置时逐渐固化(150.5mg；质量超出理论收率)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)11.89(极宽峰，2H)，9.01(d，J＝1.8，1H)，8.13(dd，J＝8.3，2.2，1H)，8.07(d，J＝8.6，2H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.83(d，J＝8.5，2H)，7.61(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。[注意未发现可交换的吡咯烷氢]。
LC(条件1)RT＝1.21分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C25H28N7分析计算值426.24；实测值426.40。
HRMS对于[M+H]+C25H28N7分析计算值426.2406；实测值426.2425。
实施例132 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
将HATU(41.4mg，0.109mmol)加到吡咯烷132e(23.1mg，0.054mmol)、(i-Pr)2EtN(40μl，0.23mmol)和Cap-1(25.3mg，0.117mmol)与DMF(1.5ml)的混合物中，将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空除去挥发性成分后，残余物先用MCX纯化(MeOH洗涤；2.0MNH3/MeOH洗脱)，再用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例132的TFA盐(39.2mg，黄色泡沫状物)。
LC(条件1)RT＝1.37分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C45H50N9O2分析计算值748.41；实测值748.53。
HRMS对于[M+H]+C45H50N9O2分析计算值748.4087；实测值748.4090。
采用制备实施例132的相同方法和合适试剂，由132e制备实施例133-135的TFA盐。
实施例133-135

实施例136 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例136，步骤a和b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加到1-溴-4-碘-2-甲苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二噁烷(45ml)溶液中，在80℃下加热～17小时。反应混合物用水(15ml)处理，冷却至～0℃(冰/水)后，在7分钟内分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。搅拌约25分钟后，真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗产物用重力色谱法纯化(硅胶；4％EtOAc/己烷)，得到溴化物136a(2.699g，褐黄色固体)；样品不纯，其中含有锡烷衍生的杂质。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
在3分钟内，将136a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15ml)溶液滴加到(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和Et3N(1.40ml，10.04mmol)的CH3CN(30ml)溶液中，并搅拌90分钟。真空除去挥发性成分后，使残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；15-20％EtOAc/己烷)，得到136b(2.74g，粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)。
LC(条件1)RT＝1.91分钟；均一性指数＞95％。
LC/MS对于[M+Na]+C19H24BrNNaO5分析计算值448.07；实测值448.10。
实施例136，步骤c
将酮酸酯136b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)与二甲苯(18ml)的混合物在140℃下用微波加热80分钟。真空除去挥发性成分后，小心地使残余物在CH2Cl2和水之间分配，向其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以中和含水介质。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到咪唑136c(1.087g，灰白色固体)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)。
LC(条件1)RT＝1.91分钟；均一性指数＞98％ LC/MS对于[M+H]+C19H25BrN3O2分析计算值405.96；实测值406.11。
实施例136，步骤d
将PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加到装有溴化物136c(538.3mg，1.325mmol)、二硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625mmol)、KOAc(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10ml)的混合物的压力管中。反应混合物用N2吹扫，在80℃下加热24.5小时。真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配，向其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以使含水介质的pH呈中性。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得产物用Biotage系统纯化(硅胶，40-50％EtOAc/己烷)，得到硼酸酯136d(580mg，白色泡沫状物)。根据1H NMR，样品含有残余频哪醇，产物/频哪醇的比率为～3。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)。
LC(条件1)RT＝1.62分钟。
LC/MS对于[M+H]+C25H37BN3O4分析计算值454.29；实测值454.15。
实施例136，步骤e-f
按照制备联芳132d中所述偶合条件，由溴化物132c和硼酸酯136d制备联芳136e。
LC(条件1a)RT＝1.32分钟；均一性指数＞90％。
LC/MS对于[M+H]+C36H45N7O4分析计算值640.36；实测值640.66。
按照吡咯烷132e的制备法，对联芳136e进行脱保护，得到136f，为浅黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)11.88(brs，2H)，9.02(d，J＝2，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.46(br s，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.40(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注意吡咯烷NH的信号出现在3.22-2.80区，且太宽以致无法确定化学位移]。
LC(条件1)RT＝0.84分钟。
LC/MS对于[M+H]+C26H30N7分析计算值440.26；实测值440.50。
实施例136 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
按照由132e制备实施例132的方法，由136f合成实施例136(TFA盐)。
1-05分钟(条件1)；＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C46H52N9O2分析计算值762.42，实测值762.77。
HRMS对于[M+H]+C46H52N9O2分析计算值762.4244；实测值762.4243。
实施例138 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
实施例138同样由吡咯烷136f和Cap-4制备。
1.60分钟(条件1)；＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C46H48N9O6分析计算值822.37；实测值822.74。
HRMS对于[M+H]+C46H48N9O6分析计算值822.3728；实测值822.3760。
实施例139 N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)乙酰胺
实施例139，步骤a
将HATU(99.8mg，0.262mmol)加到132e(54.1mg，0.127mmol)、(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯乙酸(98.5mg，0.392mmol)和i-Pr2EtN(100μl，0.574mol)的混合物中，并将反应混合物搅拌70分钟。真空除去挥发性成分后，残余物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，其中HPLC流出物用过量2.0N NH3/MeOH处理后，真空除去挥发性成分。使所得产物在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2萃取(2次)。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到氨基甲酸酯139a(82.3mg，白色泡沫膜状物)。
LC(条件1)RT＝1.97分钟；均一性指数＞95％。
LC/MS对于[M+H]+C51H58N9O6分析计算值892.45；实测值892.72。
实施例139b，步骤b
采用由132d制备吡咯烷132e所述方法，使氨基甲酸酯139a脱保护得到胺139b。
LC(条件1)RT＝1.37分钟；均一性指数＞95％。
LC/MS对于[M+H]+C41H42N9O2分析计算值692.35；实测值692.32。
实施例139 N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)乙酰胺
将乙酸酐(20μl，0.212mmol)加到139b(31.2mg，0.045mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。将NH3/MeOH(1.0ml2N)加到反应混合物中，继续搅拌100分钟。真空除去挥发性成分，所得粗产物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例139的TFA盐(24.1mg，浅黄色固体)。
LC(条件1)RT＝1.53分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C45H46N9O4分析计算值776.37；实测值776.38。
HRMS对于[M+H]+C45H46N9O4分析计算值776.3673；实测值776.368O。
实施例140 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
实施例140，步骤a
将HATU(19.868g，52.25mmol)加到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)与DMF(156ml)的不均匀混合物中。使混合物在冰水浴中降温，随即在13分钟内向其中滴加N，N-二异丙基乙胺(27ml，155mmol)。加碱完成后，移开冷却浴，再将反应混合物搅拌50分钟。真空除去挥发性成分，将水(125ml)加到所得粗产物固体中，并搅拌约1小时。将灰白色固体过滤，用大量水洗涤后，真空干燥，得到酮酰胺140a(20.68g，白色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)。
LC(条件1)RT＝1.65分钟；均一性指数98％。
LC/MS对于[M+H]+C21H22BrN2O4分析计算值445.08；实测值445.31。
实施例140，步骤b
按照合成氨基甲酸酯132c中所述方法，使酮酰胺140a(10.723g，24.08mmol)转化成140b，只是粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；50％EtOAc/己烷)。回收得到溴化物140b(7.622g，灰白色泡沫状物)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。
LC(条件1)RT＝1.42分钟；均一性指数＞95％。
LC/MS对于[M+H]+C21H21BrN3O2分析计算值426.08；实测值426.31。
HRMS对于[M+H]+C21H21BrN3O2分析计算值426.0817；实测值426.0829。
采用下列手性HPLC方法评价140b的光学纯度，观察到对映体过量为99％。
柱Chiralpak AD，10um，4.6x 50mm 溶剂20％乙醇/庚烷(等度洗脱) 流速1ml/分钟 波长254nm 相对保留时间1.82分钟(R)，5.23分钟(S)。
实施例140，步骤c
将Pd(Ph3P)4(208mg，0.180mmol)加到装有溴化物140b(1.80g，4.22mmol)、二硼酸二频哪醇酯(2.146g，8.45mmol)、KOAc(1.8g，11.0mmol)和1，4-二噁烷(34ml)的混合物的压力管中。反应瓶用氮气吹洗，加塞，用油浴在80℃下加热23小时。真空除去挥发性成分后，小心地将残余物在CH2Cl2(70ml)和含水介质(22ml水+5ml饱和NaHCO3溶液)之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。油性残余物从EtOAc/己烷结晶出来，得到两批硼酸酯140c(1.52g，黄色固体)。使母液真空蒸发后，所得产物用快速色谱法纯化(硅胶；20-35％EtOAc/CH2Cl2)，得到另一批140c(772mg)，为灰白色固体，含有残余频哪醇。
LC(条件1)RT＝1.95分钟。
LC/MS对于[M+H]+C27H33BN3O4分析计算值474.26；实测值474.31。
实施例140，步骤d-e
通过采用合成联芳132d中所述相同方法，将芳基溴化物132c与硼酸酯140c偶合，得到140d。样品含有132c的脱溴形式，为杂质。无需进一步纯化便可进行下一步骤。
LC(条件1)RT＝1.72分钟；均一性指数～85％。
LC/MS对于[M+H]+C38H42N7O4分析计算值660.33；实测值660.30。
将10％Pd/C(226mg)、联芳140d(1.25g)和MeOH(15ml)的混合物在氢气囊下搅拌～160小时，其中如有需要，定时补充氢气供应。将反应混合物通过硅藻土(Celite

)垫过滤，使滤液真空蒸发，得到粗产物140e(911mg，黄褐色泡沫状物)。无需进一步纯化便可进行下一步骤。
LC(条件1)RT＝1.53分钟。
LC/MS对于[M+H]+C30H36N7O2分析计算值526.29；实测值526.23。
实施例140，步骤f-g
依次采用用于合成实施例132的酰胺形成和Boc脱保护方案，通过氨基甲酸酯140f的中间性，由140e和Cap-4制备吡咯烷140g。
LC(条件1)RT＝1.09分钟；均一性指数～94％。
LC/MS对于[M+H]+C35H37N8O3分析计算值617.30；实测值617.38。
实施例140 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
采用由中间体132e制备实施例132中所述方法，由吡咯烷140g和Cap-1合成实施例140的TFA盐。
1.15分钟(条件1)；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C45H40N7O4分析计算值778.38；实测值778.48。
HRMS对于[M+H]+C45H40N7O4分析计算值778.3829；实测值778.3849。
实施例141-143的TFA盐按类似方式由中间体140g和合适试剂合成。
实施例141-143

实施例144 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氢基甲酸甲酯
将吗啉-4-甲酰氯(8.5mg，0.057mmol)的DMF(1.5ml)溶液加到i-Pr2EtN(20μl，0.115mmol)和140g(27.3mg，0.044mmol)的混合物中，并搅拌100分钟。真空除去挥发性成分，残余物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例144的TFA盐(34.6mg，黄色泡沫状物)。
1.17分钟(条件1)；＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C40H44N9O5分析计算值730.35；实测值730.42。
HRMS对于[M+H]+C40H44N9O5分析计算值730.3465；实测值730.3477。
实施例145 (2，2′-联吡啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))双(氨基甲酸甲酯)
实施例145，步骤a-b
将Pd(Ph3P)4(9.6mg，0.008mmol)和LiCl(28mg，0.67mmol)加到芳基溴化物132c(98.7mg，0.251mmol)和六甲基二锡(51.6mg，0.158mmol)的混合物中，在80℃下加热～3天。真空除去挥发性成分，所得粗产物依次用快速色谱法(硅胶；0-10％MeOH/EtOAc)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。HPLC流出物用过量2.0N NH3/MeOH中和，真空除去挥发性成分。使残余物在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2洗涤(2次)。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到氨基甲酸酯145a(8.7mg，油薄膜状物)。
LC(条件1)RT＝1.68分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C34H43N8O4分析计算值627.34；实测值627.47。
按照由132d制备132e的方法，将氨基甲酸酯145a制备成吡咯烷145b。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)12.02(br信号，2H)，9.04(d，J＝1.6，2H)，8.34(d，J＝8.3，2H)，8.20(dd，J＝8.3，2.3，2H)，7.67(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-2.04(m，2H)，1.95-1.68(m，6H)。[注意未观察到吡咯烷-NH信号]。
LC(条件1)RT＝1.17分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C24H27N8分析计算值427.24；实测值427.13。
实施例145 (2，2′-联吡啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙二基)))双(氨基甲酸甲酯)
按照由132e制备实施例132的方法，由145b合成实施例145(TFA盐)。
LC(条件1)RT＝1.63分钟；均一性指数98％ LC/MS对于[M+H]+C44H45N10O6分析计算值809.35；实测值809.40。
实施例146 (1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例146，步骤a
在15分钟内，将N-BuLi(12.0ml 2.5M/己烷，30mmol)滴加到冷却(-78℃)的2，5-二溴吡啶(6.040g，25.5mmol)的甲苯(300ml)半溶液中，并搅拌2.5小时。在7分钟内，分批加入2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2.809g，12.87mmol)，在-78℃下继续搅拌1.5小时。用-60℃浴替换-78℃浴，将其在2.5小时内升温至-15℃。反应物用饱和NH4Cl溶液(20ml)猝灭，使混合物融化至环境温度，分离有机层后，真空蒸发。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；15％EtOAc/己烷)，得到红褐色半固体，再用己烷洗涤，以除去有色残余物。回收得到吡啶146a(842mg，灰色固体)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)8.89(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，7.03(brt，J＝5.7，0.88H)，6.63(表观br s，0.12H)，4.55(d，J＝5.8，2H)，1.40/1.28(两个表观s，7.83H+1.17H)。
LC(条件1)RT＝2.00分钟；均一性指数＞95％。
LC/MS对于[M+Na]+C12H15BrNaN2O3分析计算值337.02；实测值337.13。
实施例146，步骤b
在3分钟内，将48％HBr(1.0ml)滴加到氨基甲酸酯146a(840mg，2.66mmol)的二噁烷(5.0ml)溶液中，将反应混合物在环境温度下搅拌17.5小时。将沉淀物过滤，用二噁烷洗涤后真空干燥，得到胺146b的HBr盐(672.4mg；未测出HBr盐的准确摩尔当量，灰白色固体)。1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)8.95(d，J＝2.3，1H)，8.37(dd，J＝8.4，2.3，1H)，8.2(br s，3H)，8.00(d，J＝8.3，1H)，4.61(s，2H)。
LC(条件1)RT＝0.53分钟。
LC/MS对于[M+H]+C7H8BrN2O分析计算值214.98；实测值215.00。
实施例146，步骤c
在15分钟内，将i-Pr2EtN(2.3ml，13.2mmol)滴加到胺146b(1.365g)、(S)-Boc-脯氨酸(0.957g，4.44mmol)和HATU(1.70g，4.47mmol)与DMF(13.5ml)的不均匀混合物中，在环境温度下搅拌1小时。真空除去挥发性成分，使残余物在EtOAc(40ml)和含水介质(20ml水+1ml饱和NaHCO3溶液)之间分配。水层用EtOAc(20ml)洗涤，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；40-50％EtOAc/己烷)，得到酮酰胺146c(1.465g，暗黄色泡沫状物)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)8.90(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.5，2.4，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，4.6(m，1H)，4.64(dd，J＝19.1，5.5，1H)；4.19(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)，1.40/1.35(两个表观s，9H)。
LC(条件1)RT＝1.91分钟。
LC/MS对于[M+Na]+C17H22BrN3NaO4分析计算值434.07；实测值433.96。
实施例146，步骤d
将酮酰胺146c(782.2mg，1.897mmol)和NH4OAc(800mg，10.4mmol)与二甲苯的混合物用微波加热(140℃)90分钟。真空除去挥发性成分，小心地使残余物在CH2Cl2和水之间分配，向其中加入足够的饱和NaHCO3溶液以使之中和。水相用CH2Cl2萃取(2次)，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；50％CH2Cl2/EtOAc)，得到咪唑146d(552.8mg，灰白色固体)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)12.49/12.39/12.15/12.06(br s，1H)，8.62(表观br s，0.2H)，8.56(d，J＝2，0.8H)，8.02(br d，J＝8.5，0.2H)，7.97(br d，J＝7.8，0.8H)，7.77(d，J＝8.6，0.8H)，7.72(d，J＝8.6，0.2H)，7.61-7.49(m，1H)，4.93-4.72(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，2.33-1.77(m，4H)，1.39/1.14(表观br s，3.7H+5.3H)。
LC(条件1)RT＝1.67分钟；均一性指数＞95％ LC/MS对于[M+Na]+C17H21BrN4NaO2分析计算值415.08；实测值415.12。
实施例146，步骤e
146e(R1＝H，R2＝SEM)或(R1＝SEM，R2＝H) 将NaH(60％；11.6mg，0.29mmol)一次性加到咪唑146d(80mg，0.203mmol)和DMF(1.5ml)的不均匀混合物中，并在环境条件下搅拌30分钟。在2分钟内将SEM-Cl(40μl，0.226mmol)滴加到上述反应混合物中，并继续搅拌14小时。真空除去挥发性成分，使残余物在水和CH2Cl2之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(硅胶；20％EtOAc/己烷)，得到146e(87.5mg，粘性无色油状物)。未测出146e的准确区域化学结构(regiochemistry)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.4ppm；400MHz)8.53(d，J＝2.2，1H)，7.90-7.72(m，2H)，7.52(s，1H)，5.87(m，0.46H)，5.41(m，0.54H)，5.16(d，J＝10.8，1H)，5.03-4.85(m，1H)，3.76-3.42(m，4H)，2.54-1.84(m，4H)，1.38/1.19(br s，4.3H+4.7H)，0.97-0.81(m，2H)，-0.03(s，9H)。
LC(条件1)RT＝2.1分钟。
LC/MS对于[M+H]+C23H36BrN4O3Si分析计算值523.17；实测值523.24。
实施例146，步骤f
146f(R1＝H，R2＝SEM)或(R1＝SEM，R2＝H) 将Pd(Ph3P)4(24.4mg，0.021mmol)加到咪唑146e(280mg，0.535mmol)、1c(241.5mg，0.55mmol)和NaHCO3(148.6mg，1.769mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(4.8ml)和水(1.6ml)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在80℃下加热～24小时后，真空除去挥发性成分。使残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。粗产物用Biotage系统纯化(硅胶；75-100％EtOAc/己烷)，再用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)。HPLC流出物用2M NH3/MeOH中和后，真空蒸发，使残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到146f(162mg，白色泡沫状物)。
LC(条件1)RT＝2.1分钟。
LC/MS对于[M+H]+C41H58N7O5Si分析计算值756.43；实测值756.55。
实施例146，步骤g
氨基甲酸酯146f(208mg，0.275mmol)用25％TFA/CH2Cl2(4.0ml)处理，并在环境温度下搅拌10小时。真空除去挥发性成分，残余物先用MCX游离碱化(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)后，再用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，所得产物再经游离碱化(MCX)，得到吡咯烷146g(53.7mg，油薄膜状物)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)1.88(表观br s，2H)，8.83(d，J＝2.1，1H)，8.07(dd，J＝8.3/2.3，1H0，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.84(d，J＝8.3，2H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.55(s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。
LC(条件1)RT＝0.95分钟；均一性指数＞98％。
LC/MS对于[M+H]+C25H28N7分析计算值426.24；实测值426.27。
实施例146 (1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
按照由中间体132e制备实施例132的方法，由吡咯烷146g合成实施例146(TFA盐)。
LC(条件1)RT＝1.42分钟；均一性指数96.5％。
LC/MS对于[M+H]+C45H50N9O2分析计算值748.41；实测值748.57。
HRMS对于[M+H]+C45H50N9O2分析计算值748.4087；实测值748.4100。
实施例147 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯
采用Cap-4，同样由中间体146g制备实施例147的TFA盐。
LC(条件1)RT＝1.66分钟；均一性指数95％。
LC/MS对于[M+H]+C45H46N9O6分析计算值808.36；实测值808.55。
实施例148 (1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例148，步骤a
在50℃下，将溴(1.3ml，25.0mmol)的15ml冰乙酸溶液滴加到4-4’-二乙酰基联苯(3.0g，12.5mmol)的40ml乙酸溶液中。完成加液后，将混合物在室温下搅拌过夜。将析出的产物滤出，再次用氯仿结晶，得到1，1’-(联苯-4，4’-二基)双(2-溴乙酮)(3.84g，77.5％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.09(4H，d，J＝7.93Hz)7.75(4H，d，J＝8.24Hz)4.47(4H，s)。
标称/LRMS-分析计算值369.07实测值；(M+H)+-397.33，(M-H)-395.14。
实施例148，步骤b
将二甲酰基氨基钠(Sodium diformylamide)(3.66g，38.5mmol)加到1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-溴乙酮)(6.1g，15.4mmol)的85ml乙腈悬浮液中。将混合物加热回流4小时后，减压浓缩。将残余物悬浮于300ml 5％HCl的乙醇溶液中，加热回流3.5小时。使反应物冷却至室温，在冰箱内放置1小时。收集析出的固体，依次用200ml 1∶1乙醇/乙醚和200ml戊烷洗涤后，真空干燥，得到1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(4.85g，92％)。无需纯化便可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47-8.55(4H，m)8.11-8.17(4H，m)8.00(4H，d，J＝8.42Hz)4.59-4.67(4H，m)。
LCMS-Phenomenex C-183.0x50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，tR＝0.44分钟，对于C16H16N2O2分析计算值268.31；实测值269.09(M+H)+。
实施例148，步骤c
在5分钟内，向1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.7g，2.1mmol)、N-(叔丁氧羰基)-L-硫代脯氨酸(0.96g，4.2mmol)和HATU(1.68g，4.4mmol)与14ml DMF的搅拌溶液中滴加二异丙基乙胺(1.5ml，8.4mmol)。将所得透明黄色溶液在室温下搅拌过夜(14小时)后，减压浓缩。使残余物在20％甲醇/氯仿和水之间分配。水相用20％甲醇/氯仿洗涤一次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后，减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法处理(用10-50％乙酸乙酯/CH2Cl2梯度洗脱)，得到(4S，4′S)-4，4′-(2，2′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氧代乙烷-2，1-二基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.39g，27％)，为橙色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(2H，s)8.12(4H，d，J＝8.56Hz)7.94(4H，d，J＝8.56Hz)4.60-4.68(4H，m)4.33-4.38(2H，m)3.58-3.68(2H，m)3.38(2H，s)3.08-3.18(2H，m)1.40(18H，s)。
LCMS-Water-Sunfire C-184.6x50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，tR＝3.69分钟。对于C34H42N4O8S2分析计算值698.85实测值699.12(M+H)+。
实施例148，步骤d
将(4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.39g，0.56mmol)和乙酸铵(0.43g，5.6mmol)在微波反应容器中悬浮于8ml邻二甲苯。将混合物在标准微波条件下于140℃加热70分钟后，减压浓缩。将残余物溶于30ml 20％甲醇/氯仿，用10％NaHCO3(水溶液)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法处理(用1-6％甲醇/CH2Cl2梯度洗脱)，得到(4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.15g，41％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(2H，s)7.70-7.88(10H，m)5.28-5.37(2H，m)4.68(2H，d，J＝9.16Hz)4.47-4.55(2H，m)3.46(2H，s)3.23(2H，s)1.26-1.43(18H，m)。
LCMS-Luna C-183.0x50mm，梯度0-100％B，3.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.96分钟。对于C34H40N6O4S2分析计算值660.85；实测值661.30(M+H)+，659.34(M-H)-。
实施例148，步骤e
向(4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸叔丁酯的1ml二噁烷溶液中加入0.3ml 4.0M HCl的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌3小时后，减压浓缩。使所得黄褐色固体真空干燥，得到4，4′-双(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.12g，100％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(2H，s)8.01(4H，d，J＝8.55Hz)7.90(4H，d，J＝8.55Hz)5.08(2H，t，J＝6.10Hz)4.38(2H，d，J＝9.16Hz)4.23(2H，d，J＝9.46Hz)3.48-3.54(2H，m)3.35-3.41(2H，m)。
LCMS-Luna C-183.0x50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.70分钟。对于C24H24N6S2分析计算值460.62实测值461.16(M+H)+，459.31(M-H)-。
实施例148 (1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
向(4，4′-双(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.028g，0.046mmol)、(R)-2-(二甲氨基)-2-苯基乙酸(Cap-1，0.017g，0.0.10mmol)和HATU(0.039g，0.10mmol)与2ml DMF的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.05ml，0.28mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜(16小时)后，减压浓缩。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到(2R，2′R)-1，1′-((4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(噻唑烷-4，3-二基))双(2-(二甲氨基)-2-苯基乙酮)(0.012g，21％，TFA盐)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.91(20H，m)5.62(2H，dd，J＝6.56，2.59Hz)4.99(2H，d，J＝8.85Hz)4.82/4.35(2H，s)4.22(2H，s)3.42(2H，s)3.25(2H，s)2.35-2.61(12H，m)。
LCMS-Luna C-183.0x50mm，梯度0-100％B，7.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵流动相，tR＝3.128分钟。
标称/LRMS-对于C44H46N8O2S2计算值783.03；实测值783.28(M+H)+。
精确/HRMS-对于C44H47N8O2S2计算值783.3263；实测值783.3246(M+H)+。
按照制备实施例148中所述的类似方式，制备实施例149和实施例150。


实施例151 (1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例151，步骤a
向1d即(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16毫摩尔)和甲基碘(40μl，0.16毫摩尔)与CH2Cl2(2ml)的搅拌溶液中加入氢化钠(40％)(21.2mg，0.352毫摩尔)。在环境温度下5小时后，将该溶液减压浓缩。粗制反应产物151a，即(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(～90mg)无需进一步纯化便可用于下一步骤(纯度～85％)，LCMS对于C38H48N6O4分析计算值652.83；实测值653.51(M+H)+。应当了解的是，该反应可能有多种甲基化异构体，未尝试确定这些异构体。
实施例151，步骤b
151a，即(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.153毫摩尔)用4M HCl/二噁烷(20ml)处理。在环境温度下3小时后，将该溶液减压浓缩。粗制反应产物4，4′-双(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(～110mg，HCl盐)无需进一步纯化便可用于下一步骤(纯度～85％)。LCMS对于C28H32N6分析计算值452.59；实测值453.38(M+H)+。存在多种咪唑异构体并可继续向前进行。
实施例151 将HATU(58.9mg，0.150mmol)加到151b即4，4′-双(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(45.0mg，0.075mmol)、(i-Pr)2EtN(78μl，0.451mmol)和Cap-1(R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酸(0.026mg0.150mmol)与DMF(1.0ml)的混合物中。在环境温度下搅拌所得混合物，直到通过LC/MS分析确定偶合完成。用反相制备型HPLC进行纯化(Waters-Sunfire 30X100mm S5，在220nm下检测，流速30ml/分钟，0-90％B，14分钟内；A＝90％水，10％ACN，0.1％TFA，B＝10％水，90％ACN，0.1％TFA)，得到151即(2R，2′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-(二甲氨基)-2-苯基乙酮)的两种异构体，均为TFA盐。
异构体1(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(8mg，8.6％，无色蜡状物)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.25(m，8H)2.32-2.90(m，12H)3.67-3.92(m，8H)4.07(s，2H)5.23(s，2H)5.51(s，2H)7.51-7.91(m，20H)。
HPLC Xterra 4.6X50mm，0-100％B，10分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.74分钟，98％。
LCMS对于C48H54N8O2分析计算值775.02；实测值775.50(M+H)+。
异构体2(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(10.2mg，11％)，无色蜡状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.26(m，8H)2.30-2.92(m，12H)3.68-3.94(m，8H)4.06(s，2H)5.25(d，J＝2.14Hz，2H)5.50(s，2H)7.52-7.91(m，20H)。
HPLC Xterra 4.6X50mm，0-100％B，10分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.75分钟，90％。
LCMS对于C48H54N8O2分析计算值775.02；实测值775.52(M+H)+。
实施例152
实施例152a-1，步骤a 2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
在氮气氛下，向5-溴-2-氯嘧啶(12.5g，64.62mmol)的无水DMF(175ml)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(21.8ml，64.62mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(2.27g，3.23mmol)。将混合物在100℃下加热3小时后，将其在室温下搅拌16小时。然后混合物用乙醚(200ml)稀释，并用KF水溶液(55g氟化钾/33ml水)处理。将两相混合物在室温下剧烈搅拌1小时后，经硅藻土(Celite

)过滤。滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤后干燥(Na2SO4)。最初的水相用乙醚萃取(2次)，有机相如上处理。用13.5g 5-溴-2-氯嘧啶重复进行，合并的萃取物用BiotageTM硅胶快速色谱法纯化(用3.0L 3％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷，于65M柱梯度洗脱)，得到标题化合物(18.2g，73％，白色结晶固体)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，5.08(d，J＝3.7Hz，1H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.53分钟，均一性指数98.8％。
LCMS对于C8H10ClN2O分析计算值185.05；实测值185.04(M+H)+。
HRMS对于C8H10ClN2O分析计算值185.0482；实测值185.0490(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152a-2和实施例152a-3 LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例152d-1至实施例152d-6 实施例152b-1，步骤b (S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或 (S)-2-[5-(2-氯-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、0℃下，将NBS(16.1g，90.7mmol)一次性加到2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(152a-1，18.2g，98.6mmol)与THF(267ml)和H2O(88ml)的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，再用H2O稀释后，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发溶剂。LCMS Phenomenex LUNAC-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.52分钟(不对称峰)。LCMS对于C6H14BrClN2O分析计算值235.92；实测值236.85(M+H)+。
实施例152c-1，步骤c 将一半粗制残余物(2-溴-1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮，～14.5g)溶于无水乙腈(150ml)，直接用N-Boc-L-脯氨酸(9.76g，45.35mmol)和二异丙基乙胺(7.9ml，45.35mmol)处理。搅拌3小时后，真空除去溶剂，使残余物分配到乙酸乙酯和水中。有机相用0.1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。LCMS Phenomenex LUNAC-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.66分钟。
采用相同方法制备实施例152c至实施例152c-6。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


实施例152d-1，步骤d 将残余物((S)-1-2-(2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二甲酸叔丁酯)溶于二甲苯(200ml)，用NH4OAc(17.5g，0.23mol)处理。将厚壁、有螺旋盖的烧瓶中的混合物在140℃下加热2小时后，使之冷却至环境温度后吸滤。然后浓缩滤液，分配到乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液中，用盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，使最初的析出物分配到NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中，超声处理2分钟后吸滤。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩至干。合并的残余物用BiotageTM硅胶快速色谱法纯化(65M柱，用900ml 2％B预平衡后，用450ml 2％B至2％B梯度洗脱，再用3000ml 2％B至40％B梯度洗脱，其中B＝甲醇，A＝二氯甲烷)，得到标题化合物(7.0g，收率44％，2个步骤，纯流分)，为黄橙色泡沫状物。混合流分进行第二次BiotageTM硅胶色谱法纯化(40M柱，用600ml 1％B预平衡后，依次用150ml 1％B至1％B和1500ml 1％B至10％B梯度洗脱，其中B＝MeOH，A＝CH2Cl2)，再得到标题化合物(2.8g，18％)，为橙褐色泡沫状物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24-12.16(m，1H)，9.05(s，2H)，7.84-7.73(m，1H)，4.90-4.73(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，3H)，1.39和1.15(2s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.92分钟，均一性指数94.7％。
LRMS对于C16H21ClN5O2分析计算值350.14；实测值350.23(M+H)+。
HRMS对于C16H21ClN5O2分析计算值350.1384；实测值350.1398(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152d-2至实施例152d-6。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


实施例152e-1，步骤e 实施例152e-1(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、环境温度下，将氢化钠(60％的矿物油分散体，0.23g，5.72mmol)一次性加到(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(152d-1，2.0g，5.72mmol)与无水DMF(45ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌5分钟后，以约0.1ml的增量加入SEM氯化物(1.01ml，5.72mmol)。将混合物搅拌3小时后，用NH4Cl饱和溶液猝灭，并用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。最初的水相再萃取多两次，合并的残余物用BiotageTM快速色谱法纯化(40M柱，50ml/分钟，用750ml 5％B预平衡后，依次用150ml 5％B至5％B、1500ml 5％B至75％B和750ml75％B至100％B进行分步梯度洗脱，其中溶剂B为乙酸乙酯，溶剂A为己烷)。浓缩洗脱液后，得到标题化合物(2.35g，85％，浅黄色泡沫状物)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.98-7.95(m，1H)，5.70-5.31(3m，2H)，5.02-4.91(m，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.45-3.35(m，1H)，2.30-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.36和1.12(2s，9H)，0.93-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，2分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.38分钟，均一性指数95％。
LRMS对于C22H35ClN5O3Si分析计算值480.22；实测值480.23(M+H)+。
HRMS对于C22H35ClN5O3Si分析计算值480.2198；实测值480.2194(M+H)+。
采用相同方法制备152e-2至152e-4。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0-1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例152f-1至实施例152f-2 实施例152f-1 (S)-1-(2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮
用注射器将冷却(0℃)的4N HCl/二噁烷(5ml)加到装在100ml梨形烧瓶中的(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(152d-1，0.50g，1.43mmol)中后，加入MeOH(1.0ml)。将悬浮液在室温下搅拌4小时后，将其浓缩至干，并置于高真空下1小时。分离得到中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐，为浅黄色固体(带橙色)，无需进一步纯化便可使用。
在环境温度下，将HATU(0.60g，1.57mmol)一次性加到中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐(0.46g，1.43mmol，理论量)、2-(吡啶-3-基)乙酸(0.25g，1.43mmol)和DIEA(1.0ml，5.72mmol)与无水DMF(10ml)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时后，真空除去DMF。将残余物溶于CH2Cl2后，进行BiotageTM硅胶快速色谱法处理(40M柱，用600ml 0％B预平衡后，依次用150ml 0％B至0％B、1500ml 0％B至15％B和999ml 15％B至25％B进行分步梯度洗脱，其中B＝MeOH，A＝CH2Cl2)。分离得到标题化合物(0.131g，25％，2个步骤)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10-9.08(2s，2H)，8.72-8.55(系列m，2H)，8.21-8.20和8.11-8.10(2m，1H)，8.00和7.93(2s，1H)，7.84-7.77(系列m，1H)，5.43-5.41和5.17-5.15(2m，1H)，4.02-3.94(3m，2H)，3.90-3.58(3m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.16-1.85(2m，3H)。
LCRMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝0.92分钟，均一性指数95.1％。
LRMS对于C18H18ClN6O分析计算值369.12；实测值369.11(M+H)+。
HRMS对于C18H18ClN6O分析计算值369.1231；实测值369.1246(M+H)+。
实施例152f-2 LCMS条件Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例152g-1至实施例152g-16 实施例152g-1由1c和152e-1制备。(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、室温下，将Pd(Ph3)4(0.12g，0.103mmol)一次性加到(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1c，1.00g，2.27mmol)、(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(152c-1，0.99g，2.06mmol)和NaHCO3(0.87g，10.3mmol)与DME(20ml)和H2O(6ml)溶液的搅拌悬浮液中。将反应容器密封后，将混合物置于预热(80℃)的油浴中，并在80℃下搅拌16小时后，再加入催化剂(0.12g)。再将混合物在80℃下加热12小时后，使混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂。残余物用BiotageTM硅胶快速色谱法纯化(采用40M柱，用40％B预平衡后，依次用150ml 40％B至40％B、1500ml 40％B至100％B和1000ml100％B至100％B进行分步梯度洗脱，其中B＝乙酸乙酯，A＝己烷)，得到标题化合物(1.533g，98％，黄色泡沫状物)。少量黄色泡沫状物进一步用制备型HPLC纯化用于表征目的(Phenomenex GEMINI，30×100mm，S10，10-100％B，13分钟内，3分钟停留时间，40ml/分钟，A＝95％水，5％乙腈，10mMNH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)，得到95％纯的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.88(3m，1H)，9.17-9.16(m，2H)，8.43-8.31(m，2H)，7.99-7.35(系列m，4H)，5.72-5.30(3m，2H)，5.03-4.76(2m，2H)，3.64-3.50(m，4H)，3.48-3.31(m，2H)，2.36-2.07(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.46-1.08(2m，18H)，0.95-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H)。
HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.91分钟，均一性指数95％。
LRMS对于C40H57N8O5Si分析计算值757.42；实测值757.42(M+H)+。
HRMS对于C40H57N8O5Si分析计算值757.4221；实测值757.4191(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152g-2至实施例152g-17 LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。




实施例152h-1至实施例152h-7 实施例152h-1得自152g-1。5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶
在室温下，将TFA(8ml)一次性加到(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，1.98mmol)与无水CH2Cl2(30ml)的搅拌溶液中。将烧瓶密封，将混合物在室温下搅拌16小时后，真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇，通过PVDF注射器过滤器(13mmx0.45μm)过滤，分到8支制备型HPLC小管中，用HPLC进行色谱法处理(在13分钟内，由10％B至100％B梯度洗脱，Phenomenex C18柱，30x100mm，10μm，其中A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)。选定的试管通过快速真空蒸发浓缩后，将产物溶于甲醇，使溶液通过UCTCHQAX110M75阴离子交换柱体进行中和。洗脱液经浓缩，分离得到标题化合物(306.7mg，收率36％，黄芥末色固体)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)μ12.50-11.80(br m，2H)，9.18(s，2H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.09-2.89(m，4H)，2.18-2.07(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.33分钟，均一性指数＞95％。
LRMS对于C24H27N8分析计算值427.24；实测值427.01(M+H)+。
HRMS对于C24H27N8分析计算值427.2359；实测值427.2363(M+H)+。
采用相同条件制备实施例152h-2至实施例152h-14。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。




实施例152i-1至实施例152i-3 实施例152i-1得自152g-8。(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、室温下，将(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-苄氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(317.1mg，0.48mmol)的MeOH(1ml)溶液加到10％披钯碳(60mg)和K2CO3(70mg)与MeOH(5ml)和H2O(0.1ml)溶液的搅拌悬浮液中。向烧瓶中重复充入氢气后抽真空3次，在大气压下搅拌3小时。然后再加入催化剂(20mg)，将反应混合物再搅拌3小时后，经硅藻土(Celite

)吸滤后浓缩。残余物用MeOH稀释，经PVDF注射器过滤器(13mmx0.45μm)过滤，分到4支制备型HPLC小管后进行色谱法处理(20％B至100％B梯度洗脱，10分钟内，Phenomenex-Gemini C18柱(30x100mm，10μm)，其中A＝95％水，5％乙腈，10mM NH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)。选定的试管通过快速真空蒸发后浓缩，分离得到标题化合物(142.5mg，收率56％，黄色固体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35-12.09(br m，1H)，9.17(s，2H)，8.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.56(s，1H)，4.92-4.77(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.61-3.05(2m，4H)，3.02-2.80(2m，2H)，2.37-1.67(系列m，6H)，1.41和1.17(2s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.77分钟，均一性指数＞95％。
LRMS对于C29H35N8O2分析计算值527.29；实测值527.34(M+H)+。
HRMS对于C29H35N8O2分析计算值527.2883；实测值527.2874(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152i-2至实施例152i-3。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例152j-1至实施例152j-28 采用使实施例148e转化为实施例148的方法，分离出所制备实施例152j的TFA或AcOH盐。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。











实施例152k-1至实施例152k- 实施例152k-1得自152j-27。{(R)-2-氧代-1-苯基-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
通过注射器将冷却(0℃)的4N HCl/二噁烷(4ml)加到100ml梨形烧瓶中的(S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104.6mg，0.146mmol)中后，加入MeOH(0.5ml)。将均匀混合物在室温下搅拌15分钟后，观察到析出物。再搅拌1.75小时后，悬浮液用乙醚和己烷稀释。对少部分悬浮液进行吸滤后，得到标题化合物，为黄色固体，用于表征目的。将剩余的悬浮液浓缩至干后，置于高真空下16小时。同样分离得到其余的标题化合物(137.7mg，123％，黄色固体)，无需进一步纯化便可使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.20和14.66(2m，1H)，10.29(brs，0.7H)，9.38-9.36(m，2H)，8.55-8.00(系列m，4H)，7.42-7.28(2m，3H)，5.53-4.00(系列m，7H)，3.99-3.13(系列m，4H)，3.57和3.52(2s，3H)，2.50-1.84(系列m，8H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.79分钟，均一性指数＞95％。
LRMS对于C34H36N9O3分析计算值618.29；实测值618.42(M+H)+。
HRMS对于C34H36N9O3分析计算值618.2921；实测值618.2958(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152k-2至实施例152k-3。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。

实施例152l-1至实施例152l- 采用使实施例148e转化为实施例148的相同方法，分离出所制备实施例1521-1至实施例1521-3的TFA或AcOH盐。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


得自153a-4的实施例153a-1 实施例153a-1由152e-1制备。(S)-2-[5-{5′-[2-((S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-[2，2′]联嘧啶基-5-基}-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛、室温下，向(S)-2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.08mmol)和二氯双(苯甲腈)合钯(40mg，0.104mmol)的无水DMF(10ml)搅拌溶液中加入纯净的四(二甲氨基)乙烯(1.0ml，4.16mmol)。将混合物在60℃加热15小时，用乙酸乙酯稀释后，经硅藻土(Celite

)吸滤。滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后，蒸发溶剂。残余物用BiotageTM硅胶快速色谱法纯化(依次用150ml 15％B至15％B、1500ml 15％B至75％B、1000ml 75％B至100％B和1000ml100％B至100％B进行分步梯度洗脱(其中B＝乙酸乙酯，A＝己烷)，再用700ml 10％B至100％B进行第二次梯度洗脱，其中B＝甲醇，A＝乙酸乙酯)，得到标题化合物(487.8mg，收率26％，粘性焦糖色油状物)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，4H)，8.09-8.06(m，2H)，5.73-5.66和5.50-5.44(2m，2H)，5.06-4.93(m，2H)，3.60-3.39(2m，8H)，2.32-2.08(3m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.37和1.14(2s，18H)，0.95-0.84(m，4H)，-0.01(s，18H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝3.37分钟，均一性指数＞95％。
LRMS对于C44H69N10O6Si2分析计算值889.49；实测值889.57(M+H)+。
HRMS对于C44H69N10O6Si2分析计算值889.4940；实测值889.4920(M+H)+。
采用相同方法制备实施例153a-2至实施例153a-4。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


实施例153b-1至实施例153b-3 按照上文实施例152h进行水解反应。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。


实施例153c-1至实施例153c-7 采用使实施例148e转化成实施例148的方法，分离出实施例153c-1至实施例153c-7，为TFA或AcOH盐。
LC条件条件1Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。
条件2Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，2分钟内，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μl注入体积。



LS部分的LC条件 条件1溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex-Luna 3.0x5.0mm S10；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件2溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C18 3.0x5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件3溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex 10u C184.6x5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件4溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Luna 4.6x50mm S10；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，3分钟内，1分钟停留时间。
条件5溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C183.0x5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，3分钟内，1分钟停留时间。
条件6溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex-Luna 3.0x50mm S10；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，8分钟内，2分钟停留时间。
条件7溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex-Luna 3.0x5.0mm S10；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，3分钟内，1分钟停留时间。
条件8溶剂A10％甲醇/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B90％甲醇/10％水/0.2％H3PO4；柱YMC ODS-A 4.6x50mm S5；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件9溶剂A10％甲醇/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B90％甲醇/10％水/0.2％H3PO4；柱YMC ODS-A 4.6x50mm S5；波长220nm；流速2.5ml/分钟；0％B至50％B，8分钟内，3分钟停留时间。
条件10Xbridge C18，150x4.6mm I.D。S-3.5μm；流动相A95％水-5％乙腈(含10mM乙酸铵)(pH＝5)；流动相B95％乙腈-5％水(含10mM乙酸铵)(pH＝5)；30％B等度洗脱20分钟；流速1ml/分钟；UV检测220nm。
条件11溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C183.0x5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；30％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件12溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C183.0x5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；20％B至100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件13溶剂A10％甲醇/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B90％甲醇/10％水/0.2％H3PO4；柱YMC ODS-A 4.6x50mm S5；波长220nm；流速2.5ml/分钟；0％B至100％B，8分钟内，3分钟停留时间。
LS部分的制备型HPLC条件 条件1溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex-Luna 30x100mm S10；波长220nm；流速30ml/分钟；0％B至100％B，10分钟内，2分钟停留时间。
条件2溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Xterra Prep MS C1830x50mm 5u；波长220nm；流速30ml/分钟；0％B至100％B，8分钟内，3分钟停留时间。
条件3溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Xterra Prep MS C1830x50mm 5u；波长220nm；流速25ml/分钟；10％B至100％B，8分钟内，2分钟停留时间。
条件4溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Xterra 19x100mm S5；波长220nm；流速20ml/分钟；30％B至100％B，5分钟内，3分钟停留时间。
条件5溶剂A10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％甲醇/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex-Luna 30x100mm S10；波长220nm；流速30ml/分钟；10％B至100％B，8分钟内，2分钟停留时间。
条件6溶剂A10％乙腈/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％乙腈/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex-Luna 21x100mm S10；波长220nm；流速25ml/分钟；0％B～60％B，10分钟内，5分钟停留时间。
实验部分 化合物LS2 (1S，1′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-环己基-2-氧代乙醇)
步骤a向1d(1.4g；2.24mmol)中加入30ml 4N HCl的二噁烷溶液。3小时后，加入60ml乙醚，将析出物过滤后，高真空干燥，得到1.02g(80％)中间体LS1，为浅黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)δ10.41(s，2H)，9.98(s，2H)，8.22(s，2H)，8.06(d，J＝8.54Hz，4H)，7.92(d，J＝8.55Hz，4H)，5.07(s，2H)，3.43-3.54(m，2H)，3.33-3.43(m，2H)，2.43-2.59(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，1.94-2.09(m，2H)。LC(条件1)RT＝1.28分钟；MS对于[M+H]+C26H28N6分析计算值425.24；实测值425.56。
步骤b向中间体LS1(200mg；0.35mmol)的2ml DMF溶液中依次加入DIPEA(0.30ml；1.75mmol)、(S)-2-环己基-2-羟基乙酸(61mg；0.39mmol)和HATU(147mg；0.38mmol)。在环境温度下搅拌18小时后，将反应混合物分成两部分，通过制备型HPLC纯化(条件1)。合并含有所需产物的流分，并通过MCX柱体(Oasis；6g；用两个柱长的甲醇预处理)。柱体用两个柱长的甲醇洗涤，产物用氨/甲醇洗脱后浓缩，得到65mg LS2(26％)，为无色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-1.30(m，12H)1.38-1.53(m，J＝24.72，11.90Hz，4H)1.54-1.75(m，8H)1.95-2.21(m，6H)3.72-3.86(m，6H)5.13(t，J＝6.56Hz，2H)7.87(d，J＝7.93Hz，4H)7.96(d，J＝6.41Hz，4H)8.13(s，2H)(未计咪唑NH和羟基质子)。LC(条件2)RT＝3.07分钟；MS对于[M+H]+C42H52N6O4分析计算值705.9；实测值705.6。
按由中间体LS1制备LS2的类似方式，采用合适的羧酸制备下列类似物

实施例LS6 (2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-甲基-1-氧代-2-丙胺)
步骤a向中间体LS1(64mg；0.11mmol)的1ml DMF溶液中加入(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(48mg；0.24mmol)、Hunig碱(0.12ml；0.67mmol)和HATU(90mg；0.24mmol)。3小时后，反应物用制备型HPLC纯化(条件2)。合并含有中间体LS5的流分后浓缩，高真空干燥，得到中间体LS5(43mg；48％，无色粉末)。LC(条件4)RT＝2.12分钟；MS对于[M+H]+C44H58N8O6分析计算值795.4；实测值795.5。
步骤b将中间体LS5在2ml HCl/二噁烷(4N)中搅拌18小时，届时加入10ml乙醚，所得析出物经过滤后，高真空干燥，得到LS6(45mg；155％)，为无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.00-2.11(m，2H)2.12-2.27(m，4H)2.38-2.47(m，2H)2.39-2.48(m，2H)2.58(t，J＝5.19Hz，2H)3.78-3.85(m，2H)3.91-4.02(m，2H)4.21-4.32(m，2H)5.26(t，J＝7.17Hz，2H)7.93(d，J＝7.32Hz，4H)8.02(d，J＝7.94Hz，4H)8.12-8.21(m，2H)8.69-8.81(m，2H)9.09-9.17(m，2H)；N-Me质子被DMSO峰掩蔽，其中未计2个其它质子。LC(条件5)RT＝1.71分钟；MS对于[M+H]+C34H42N8O2分析计算值595.3；实测值595.6。
实施例LS11 (4S，4′S)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))双(1，3-氧氮杂环己-2-酮)
步骤a向中间体LS1(65mg；0.11mmol)的1ml DMF溶液中依次加入HATU(91mg；0.24mmol)、(S)-2-氧代-1，3-氧氮杂环己烷-4-甲酸(中间体LS10；35mg；0.24mmol)和DIPEA(0.12ml；0.68mmol)。3小时后，反应混合物通过制备型HPLC纯化两次(条件3)。合并合适的流分后高真空浓缩，得到8mg(10％)的双TFA LS11，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm 1.99-2.43(m，10H)2.48-2.66(m，1.98Hz，2H)3.82-3.95(m，4H)4.17-4.40(m，4H)4.57(t，J＝5.80Hz，2H)5.23-5.41(m，2H)7.73-7.97(m，10H)；未计咪唑和氨基甲酸酯NH质子。LC(条件6)RT＝2.28分钟；MS对于[M+H]+C34H42N8O2分析计算值679.3；实测值679.4。
步骤b按照文献方法制备(Baldwin等，Tetrahedron 1988，44，637)。
步骤c按用于使化合物1转化为化合物5的文献方法制备(Sakaitani和Ohfune，J.Am.Chem.Soc.1990，112，1150)。先后通过Biotage(40M柱体；1∶1乙醚/乙酸乙酯)和制备型HPLC(条件4)纯化，得到77mg(8％)中间体LS9，为粘性油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.02-2.21(m，1H)2.23-2.41(m，1H)4.11-4.38(m，3H)5.11-5.31(m，2H)6.15(s，1H)7.27-7.46(m，5H)。LC(条件7)RT＝1.24分钟；MS对于[M+H]+C34H42N8O2分析计算值236.1；实测值236.4。
步骤d在1大气压氢气下，使中间体LS9在3ml甲醇与10mg Pd/C(10％)中进行氢化18小时。反应混合物经硅藻土(Celite

)垫过滤后浓缩，得到中间体LS10(40mg；83％)，为无色粉末。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm 2.08-2.18(m，1H)2.26-2.38(m，1H)4.19(t，J＝5.95Hz，1H)4.25-4.40(m，2H)。
实施例LS14 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
步骤a向28(1.5g；2.86mmol)的25ml DMF溶液中依次加入Cap-2(697mg；2.86mmol)、HATU(1.2g；3.14mmol)和Hunig碱(1.5ml；8.57mmol)。3小时后，将溶液浓缩至10ml，并在氯仿和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩成琥珀色油状物，用硅胶色谱法纯化(Biotage；与二氯甲烷一起加样到40samplet上；用1200ml 0-12％二氯甲烷/甲醇在40M柱体中洗脱)。合并含有中间体LS 12的流分后浓缩，得到产物，产物中含有残余DMF。将该产物再溶解于二氯甲烷，依次用水(3x50ml)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后浓缩成761mg粉末，再将其用硅胶色谱法纯化(Biotage；与二氯甲烷一起加样到40samplet上；用1500ml 0-80％4∶1氯仿∶甲醇/乙酸乙酯在40M柱体中洗脱)，得到中间体LS12(501mg；25％)，为无色粉末。LC(条件8)RT＝1.24分钟。
步骤b向中间体LS12(490mg；0.69mmol)中依次加入6ml HCl/二噁烷和25ml二氯甲烷。24小时后，加入75ml乙醚，反应混合物经过滤，将析出物真空干燥后，得到中间体LS13 4HCl(434mg；定量)，为黄褐色固体。1H NMR(300MHz，CH3OD)δppm 1.16-1.29(m，3H)1.37(t，J＝6.95Hz，3H)1.89-2.06(m，6.95Hz，1H)2.12-2.51(m，5H)2.52-2.85(m，4H)3.02-3.24(m，2H)3.42-3.55(m，7.32Hz，1H)3.58-3.71(m，2H)4.26-4.41(m，1H)5.18-5.37(m，2H)5.65(s，1H)7.57-7.66(m，3H)7.67-7.75(m，1H)7.86-8.04(m，10H)8.14(s，1H)。LC(条件8)RT＝1.92分钟。
步骤c向中间体LS134HCl(75mg；0.099mmol)的0.7ml DMF溶液中依次加入中间体LS16(26mg；0.118mmol)、HATU(45mg；0.118mmol)和Hunig碱(0.10ml；0.591mmol)。2小时后，反应混合物经硅藻土(Celite

)过滤，硅藻土垫用0.3ml甲醇洗涤，所得滤液分两次单独注入经制备型HPLC纯化(条件5)。使含有所需产物的流分通过MCX柱体(Oasis；1g；用两个柱长的甲醇预处理)。柱体用两个柱长的甲醇洗涤，产物再用氨/甲醇洗脱，浓缩后得到36mg LS14，为无色粉末，经分析非对映体纯度为82％(在中间体16的立体碳原子上很可能是差向异构的)。再进行制备型HPLC纯化(2次)，得到LS14(13mg；16％)，为无色固体。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm 0.99(q，J＝6.92Hz，6H)1.25-1.72(m，5H)1.80-2.42(m，10H)2.47-2.61(m，3H)2.66-2.78(m，2H)3.35-3.43(m，2H)3.65-3.71(m，3H)3.89-4.01(m，4H)4.01-4.10(m，1H)4.32(d，J＝8.24Hz，1H)5.11-5.22(m，1H)6.95-7.17(m，3H)7.30-7.44(m，3H)7.53(d，J＝7.02Hz，1H)7.62-7.89(m，8H)。LC(条件9)RT＝5.31分钟。
步骤d按合成Cap-51所述方法的类似方式，用(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(可得自Astatech)替换L-缬氨酸，来制备中间体LS16。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.63(m，5H)1.75-2.03(m，1H)3.54(s，3H)3.76-3.98(m，4H)7.45(d，J＝8.42Hz，1H)；一个质子被水峰掩蔽。
实施例LS20 ((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a和步骤b按合成中间体LS13所述方法的类似方式，用Cap-51替换Cap-2，来制备中间体LS18。
步骤c向中间体LS18(100mg；0.14mmol)的1.4ml DMF溶液中依次加入N-Boc肌氨酸(30mg；0.16mmol)、Hunig碱(0.13ml；0.72mmol)和HATU(60mg；0.16mmol)。2小时后，使反应混合物分配到二氯甲烷中，用NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩成粗制中间体LS19，可被直接用于下一步骤。LC(条件5)RT＝2.42分钟；MS对于[M+H]+C41H52N8O6分析计算值753.4；实测值753.9。
步骤d将粗制中间体LS19溶于0.5ml甲醇和5ml 4N HCl/二噁烷。搅拌1小时后，浓缩反应物，并通过制备型HPLC纯化(条件6)，使含有所需产物的流分通过MCX柱体(Oasis；1g；用两个柱长的甲醇预处理)。柱体用两个柱长的甲醇洗涤，产物用氨/甲醇洗脱后浓缩，得到LS20(32mg；34％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm0.74-0.98(m，6H)1.79-2.24(m，9H)2.29-2.38(m，2H)3.19-3.51(m，8H)3.50-3.56(m，3H)3.59-3.71(m，1H)3.81(s，1H)3.97-4.17(m，1H)5.01-5.16(m，2H)7.30(d，J＝7.93Hz，1H)7.51(s，1H)7.59-7.74(m，4H)7.79(d，J＝7.63Hz，4H)11.78(s，1H)。LC(条件5)RT＝2.00分钟；MS对于[M+H]+C36H44N8O4分析计算值653.4；实测值653.7。
按由LS18制备LS20的类似方式，用合适的甲酸替换N-Boc肌氨酸，来制备下列类似物

实施例LS26 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二异丙基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基 丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a按照制备中间体LS19的类似方式，采用2-(二异丙基氨基)乙酸作为羧酸偶合配偶体(coupling partner)，来制备化合物LS26。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.74-1.04(m，18H)1.74-2.21(m，13H)2.86-3.09(m，3H)3.54(s，3H)3.71-3.89(m，3H)4.06(t，J＝8.55Hz，1H)4.98-5.13(m，2H)5.56(d，J＝8.55Hz，1H)7.21-7.34(m，1H)7.42-7.54(m，1H)7.61-7.87(m，8H)。LC(条件5)RT＝1.98分钟；MS对于[M+H]+C41H54N8O4分析计算值723.4；实测值723.4。
实施例LS27非对映体1 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-氧杂环丁烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯 实施例LS27非对映体2 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-氧杂环丁烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a按照制备中间体LS19的类似方式，采用2-(甲氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(中间体LS29)为羧酸偶合配偶体，来制备化合物LS27。LS27的两个非对映体通过制备型HPLC进行分离(Xbridge C18，100x19mm I.D.S-5μm；流动相A95％水-5％乙腈(含10mM乙酸铵)(pH＝5)；流动相B95％乙腈-5％水(含10mM乙酸铵)(pH＝5)；30％B等度洗脱7分钟；流速25ml/分钟；UV检测220nm；样品量每次注入～5mg，300μl样品的甲醇溶液(～17mg/ml))。非对映体11H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.96(m，6H)1.91-2.06(m，6H)2.09-2.21(m，3H)3.54(s，3H)3.59(s，3H)3.77-3.83(m，2H)3.87(t，J＝7.63Hz，1H)4.06(t，J＝8.24Hz，1H)4.31(t，J＝6.41Hz，1H)4.43(t，J＝6.10Hz，1H)4.49(t，J＝7.17Hz，1H)4.51-4.57(m，1H)4.80(t，J＝8.55Hz，1H)5.00-5.05(m，1H)5.06-5.11(m，1H)7.30(d，J＝8.55Hz，1H)7.50(s，1H)7.58-7.89(m，8H)11.77(s，2H)。LC(条件10)RT＝7.14分钟；MS对于[M+H]+C40H48N8O7分析计算值753.4；实测值753.9。非对映体21HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.98(m，6H)1.91-2.06(m，4H)2.07-2.23(m，4H)3.51-3.69(m，8H)3.74-3.90(m，2H)4.06(t，J＝7.48Hz，1H)4.20-4.33(m，1H)4.36-4.49(m，2H)4.55(s，2H)4.71(s，1H)4.97-5.05(m，1H)5.08(s，1H)5.53(s，1H)7.30(d，J＝7.93Hz，1H)7.51(s，1H)7.58-7.91(m，8H)11.53(s，1H)11.78(s，1H)。LC(条件10)RT＝8.79分钟；MS对于[M+H]+C40H48N8O7分析计算值753.4；实测值753.9。
步骤b2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸甲酯(中间体LS28；来源Moldes等，Il Farmaco，2001，56，609和Wuitschik等，Ang.Chem.Int.Ed.Engl，2006，45，7736；200mg，0.721mmol)与乙酸乙酯(7ml)和CH2Cl2(4.00ml)的溶液通过通入氮气脱气10分钟。然后加入二碳酸二甲酯(0.116ml，1.082mmol)和Pd/C(20mg，0.019mmol)，将反应混合物连接氢气囊，并在环境温度下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土(Celite

)过滤后浓缩。残余物通过Biotage纯化(与二氯甲烷一起加样到25samplet上；在25S柱中依次用二氯甲烷3CV和250ml0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后保留在250ml 5％甲醇/二氯甲烷中；9ml流分)。含有所需产物的流分经浓缩后，得到167mg 2-(甲氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯，为无色油状物，静置时固化。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.29-3.40(m，1H)3.70(s，3H)3.74(s，3H)4.55(t，J＝6.41Hz，1H)4.58-4.68(m，2H)4.67-4.78(m，2H)5.31(brs，1H)。MS对于[M+H]+C8H13NO5分析计算值204.1；实测值204.0。向2-(甲氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.246mmol)与THF(2ml)和水(0.5ml)的溶液中加入氢氧化铝一水合物(10.33mg，0.246mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜后，浓缩至干，得到中间体LS29，为无色粉末。1H NMR(500MHz，CH3OD)δppm3.38-3.50(m，1H)3.67(s，3H)4.28(d，J＝7.63Hz，1H)4.57-4.79(m，4H)。
实施例LS36 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
步骤a向(S)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(中间体LS30；1.5g；4.3mmol)的50ml DMF溶液中依次加入2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(1.2g；4.7mmol)、HOAT(290mg；2.1mmol)、Hunig碱(0.7ml；4.3mmol)和EDCI(1.2g；6.4mmol)。1小时后，将反应混合物倒入150ml水中，并搅拌15分钟后，过滤所得析出物，将其溶于二氯甲烷后，经硫酸镁干燥。二氯甲烷混合物经过滤后，加到Biotage 40samplet上。在40M柱上进行色谱法处理(1200ml 25-60％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS31；2.4g；定量)，为黄色泡沫状物。LC(条件11)RT＝3.75分钟；MS对于[M+H]+C29H27BrN2O4分析计算值547.1；实测值547.0。
步骤b将乙酸铵(844mg；10.97mmol)和(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS31；1.00g；1.83mmol)的混合物在25ml二甲苯中于140℃加热2.5小时，届时使反应混合物浓缩，与二氯甲烷一起加样到Biotage 40samplet上，通过Biotage纯化(1000ml 5-60％乙酸乙酯/己烷，其中400ml停留时间)，得到(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS32；469mg；49％)，为琥珀色液体。LC(条件12)RT＝3.09分钟；MS对于[M+H]+C29H26BrN3O2分析计算值528.1；实测值528.5。
步骤c向(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体LS32；329mg；0.62mmoL)的3ml DMF溶液中加入1.5ml哌啶。通过氮气流过夜使反应混合物浓缩。所得残余物用己烷洗涤后，通过MCX柱体(Oasis；6g；用两个柱长的甲醇预处理)。柱体用两个柱长的甲醇洗涤，产物用氨/甲醇洗脱后浓缩，得到193mg(S)-5-(4-溴苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑，将其溶于6ml二氯甲烷后，与二碳酸二叔丁酯(413mg；1.89mmol)、DMAP(15mg；0.13mmol)和TEA(0.17ml；1.30mmol)相混合。48小时后，使反应混合物浓缩，用Biotage系统色谱法进行纯化，得到(S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(中间体LS33；150mg；48％)，为灰白色固体。LC(条件5)RT＝3.75分钟；MS对于[M+H]+C24H32BrN3O4分析计算值506.2；实测值506.4。
步骤d按照制备1d的类似方式，用中间体LS33替换1b，来制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体LS34)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6；100℃)δppm 1.18-1.29(m，9H)1.29-1.40(m，9H)1.75-1.82(m，3H)1.81-2.39(m，8H)3.35-3.75(m，4H)4.81-4.92(m，1H)7.36-7.45(m，1H)7.57-7.74(m，5H)7.76-7.89(m，4H)11.29-11.63(m，2H)。LC(条件5)RT＝2.49分钟；MS对于[M+H]+C37H46N6O4分析计算值639.4；实测值639.9。
步骤e按照制备1e的类似方式，用中间体LS34替换1d，来制备2-((S)-2-甲基吡咯烷-2-基)-5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑(中间体LS35)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.83(m，3H)1.92-2.23(m，6H)3.31-3.49(m，4H)4.88-4.97(m，1H)7.76-7.88(m，5H)7.90-8.04(m，5H)9.72-9.82(m，1H)10.04-10.16(m，1H)；未计咪唑和吡咯烷NH质子。LC(条件5)RT＝1.79分钟；MS对于[M+H]+C27H30N6分析计算值439.2；实测值439.5。
步骤f按照实施例1的类似方式，用中间体LS35替换1e，并用Cap-51替换Cap-1，来制备化合物LS36。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.97(m，12H)1.77(s，3H)1.86-2.08(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.25-2.39(m，2H)3.49-3.59(m，6H)3.81(d，J＝6.71Hz，4H)4.06(q，J＝7.83Hz，2H)5.08(dd，J＝7.02，3.05Hz，1H)7.12(d，J＝8.85Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.46-7.55(m，1H)7.59-7.73(m，4H)7.75-7.86(m，3H)11.66(s，1H)11.77(s，1H)。LC(条件5)RT＝2.25分钟；MS对于[M+H]+C41H52N8O6分析计算值753.4；实测值754.0。
实施例LS37 ((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
按由中间体LS30制备LS36的类似方式，用Cap-86替换Cap-51，来制备化合物LS37。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.17(m，6H)1.76(s，3H)1.87-2.09(m，4H)2.10-2.23(m，2H)2.34-2.38(m，2H)2.56-2.60(m，1H)2.63(d，J＝1.83Hz，1H)3.17(s，3H)3.19(s，3H)3.37-3.51(m，2H)3.54(s，6H)3.75-3.96(m，4H)4.13-4.36(m，2H)5.07(dd，J＝7.48，3.20Hz，1H)7.20(d，J＝8.54Hz，1H)7.24-7.34(m，1H)7.50(dd，J＝7.17，1.98Hz，1H)7.59-7.73(m，4H)7.76-7.86(m，3H)11.65(s，1H)11.77(s，1H)。LC(条件13)RT＝4.30分钟；MS对于[M+H]+C41H52N8O8分析计算值785.4；实测值785.4。
F部分用于测定保留时间的LC条件 条件1 柱Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件2 柱Waters-Sunfire 4.6X 50mm S5 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件3 柱Phenomenex 10u 3.0X50mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件4 柱Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件5 柱Phenomenex-Luna 4.6X 50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件6 柱Xbridge C184.6X50mm S5 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝H2O∶ACN 95％∶5％10mM乙酸铵 溶剂B＝H2O∶ACN 5％∶95％10mM乙酸铵 条件7 柱Phenomenex C1810u 4.6X30mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件8 柱Phenomenex LunaC1810u 4.6X30mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝5ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件9 柱Phenomenex C1810u 4.6X30mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝10分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝H2O∶ACN 95％∶5％10mM乙酸铵 溶剂B＝H2O∶ACN 5％∶95％10mM乙酸铵 条件10 柱Phenomenex 10u 3.0X50mm 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA 溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA 条件11 柱Xterra 4.6X30mm S5 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 流速＝5ml/分钟 波长＝220 溶剂A＝H2O∶ACN 95％∶5％10mM乙酸铵 溶剂B＝H2O∶ACN 5％∶95％10mM乙酸铵

化合物F1按用于1a合成方法的类似方式制备，有关修改如下用(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-甲酸替换N-Boc-L-脯氨酸。
化合物F2按用于1b合成方法的类似方式制备。
化合物F3按用于1d合成方法的类似方式制备。
化合物F4按用于1e合成方法的类似方式制备。
化合物F5、F6按用于由化合物F4合成实施例1的方法的类似方式制备。
化合物F7、F8按用于F5合成方法的类似方式制备，有关修改如下用(2S)-1-(叔丁氧羰基)八氢-1H-吲哚-2-甲酸替换(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-甲酸。

按用于合成Cap-3前半部分的方法的类似方式，分别用乙醛、丙醛和丁醛制备化合物F9、F10和F11。
化合物F12 将(Boc)2O(2.295g，10.20mmol)加到化合物F9(1.0g，4.636mmol)、hunig碱(1.78ml，10.20mmol)与CH2Cl2(12ml)的混合物中，将所得混合物搅拌过夜。真空除去挥发性成分，残余物用反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到化合物F12(0.993g，透明蜡状物)。
LC(条件3)RT＝1.663分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+C15H21NO4分析计算值279.33；实测值[M+Na]+302.30。
按用于由化合物1e和F12合成实施例1的方法的类似方式制备化合物F13。
按用于合成132e的方法的类似方式制备化合物F14。
按用于合成F14的方法的类似方式制备化合物F15、F16和F17。

按用于实施例1合成方法的类似方式制备化合物F18和F23，有关修改如下分别用N-Boc-L-丙氨酸和N-Boc-L-缬氨酸替换N-Boc-L-脯氨酸。
按用于由化合物F19合成实施例1的方法的类似方式制备化合物F22。
按用于132e合成方法的类似方式制备化合物F19、F24。
化合物F25 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸乙酯 向F24(0.06g，0.074mmol)的DMF(1ml)溶液中加入Hunig碱(0.105ml，0.593mmol)和氯碳酸乙酯(ethyl carbonochloridate)(0.016ml，0.163mmol)后，在室温下搅拌。2小时后，通过LCMS进行检测。存在表示所需化合物、三偶合化合物和四偶合化合物的3个主要峰。终止反应后，减压浓缩，得到浅褐色油状物，将其用10ml 2M NH3的甲醇溶液处理20分钟后，再次浓缩成黄色固体，用制备型LC纯化，得到化合物F25(57.6mg，白色TFA盐)。
LC(条件6)RT＝1.932分钟，LC/MS对于[M+H]+ C42H54N8O6分析计算值766.42；实测值767.55。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.94(m，12H)1.16(t，J＝7.02Hz，6H)1.90-2.26(m，8H)2.40(d，J＝4.88Hz，2H)3.73-3.92(m，4H)3.94-4.08(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.15(t，J＝7.02Hz，2H)7.26(d，J＝8.54Hz，2H)7.85-7.93(m，4H)7.93-8.01(m，4H)8.13(s，2H)14.68(s，2H)。
按用于实施例1合成方法的类似方式制备化合物F20、F21和F26。

按用于实施例1合成方法的类似方式制备化合物F27-F31。
按用于1e合成方法的类似方式制备化合物F32-F35。

按用于Cap-52合成方法的类似方式制备化合物F36。
按用于实施例1合成方法的类似方式，分别由化合物F36和LS16制备化合物F37、F38和F39。

按用于实施例1合成方法的类似方式制备化合物F41。
按用于1e合成方法的类似方式制备化合物F42。

按用于实施例28f合成方法的类似方式，用Cap-2替换Cap-4来制备化合物F42。
按用于2合成方法的类似方式由化合物F42制备化合物F43。

按照下列论文方法制备化合物F44，有关修改如下用甘氨酸替换亮氨酸。
用于制备N-单-烷基化α-氨基酸和N，N-二-烷基化α-氨基酸的简易方法Yuntao Song等，Tetrahedron Lett.41，2000年8月，第8225-8230页。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.37-1.62(m，2H)1.86(dd，J＝12.36，1.98Hz，2H)3.01-3.12(m，1H)3.15(s，2H)3.25(t，J＝11.75Hz，2H)3.86(dd，J＝11.44，4.12Hz，2H)7.67-8.48(m，1H)。
化合物F45 将2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙酸(0.2g，1.256mmol)F44溶于DMF(22.5ml)和Et3N(2.5ml，17.94mmol)中。5分钟后，加入BOC2O(0.583ml，2.51mmol)，将反应溶液加热至60℃达1小时。减压浓缩反应物，得到浅黄色油状物，在0℃下，向其中加入20ml HCl/H2O，调节至PH 3并搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩至干。加入乙醚，混合物经超声处理后过滤，得到白色固体F452-(叔丁氧羰基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酸(0.14g，0.540mmol，收率43.0％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.44(m，9H)1.43-1.69(m，4H)3.19-3.39(m，2H)3.74(s，2H)3.79-3.92(m，2H)3.97-4.16(m，1H)12.46(s，1H)。

根据下文参考方法制备化合物F46，有关修改如下用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯替换(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
Hans-Joachim

等，Synlett 1997；925-928。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.97(m，6H)1.32-1.45(m，9H)1.45-1.56(m，2H)1.74-1.91(m，2H)1.94-2.11(m，1H)3.36-3.53(m，2H)3.76(dd，J＝8.09，6.26Hz，1H)3.77-3.90(m，2H)4.69(dd，J＝9.00，4.73Hz，1H)7.35(d，J＝8.24Hz，1H)。
化合物F47 向化合物46(S)-3-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基氨基)丁酸叔丁酯(0.21g，0.697mmol)中加入HCl的二噁烷溶液(15ml，60.0mmol)，将混合物在氮气氛、室温下搅拌3小时。反应完成后，减压浓缩，得到F47(S)-3-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基氨基)丁酸(0.1694g，0.691mmol，收率100％)，为透明蜡状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝6.71Hz，6H)1.41-1.60(m，2H)1.85(d，J＝12.21Hz，2H)1.97-2.08(m，1H)3.41(t，J＝10.68Hz，1H)3.45-3.52(m，1H)3.64-3.74(m，1H)3.77-3.89(m，2H)4.63-4.72(m，1H)7.32(d，J＝8.55Hz，1H)12.52(s，1H)。

按用于实施例1合成方法的类似方式由LS18制备化合物F48-F58，F51除外。
按用于1e合成方法的类似方式由F50制备化合物F51。

化合物F59 按用于26a合成方法的类似方式制备化合物F59，有关修改如下用Boc-L-val-OH替换Boc-D-val-OH。
按用于实施例29合成方法的类似方式，由F59制备化合物F60-F62。
按用于Cap45合成方法的类似方式，制备化合物F63和化合物F64。

化合物F65 向F59(0.06g，0.074mmol)的DMF(1ml)溶液中加入二甲基氨磺酰氯(0.016ml，0.148mmol)和Hunig碱(0.078ml，0.445mmol)，在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂后，得到浅褐色油状物，将其用制备型HPLC纯化，得到F65N-((S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-(N，N-二甲氨基磺酰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)丙烷-2-磺酰胺(19.0mg，0.018mmol，收率24.08％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.65-1.03(m，12H)1.87-2.08(m，4H)2.06-2.27(m，4H)2.37-2.46(m，2H)2.56-2.69(m，12H)3.66-3.92(m，6H)5.14(t，J＝7.63Hz，2H)7.49(d，J＝9.16Hz，2H)7.89(d，J＝8.24Hz，4H)7.96(s，4H)8.14(s，2H)14.72(s，2H)。
RT＝2.047分钟(条件10，98％)；LRMS对于C40H50N8O4分析计算值706.38；实测值707.77(M+H)+。
1b Fret(EC50，μM)＝0.21。
按用于F65合成方法的类似方式，由化合物F59制备化合物F66-F69。

按下述文献方法制备化合物F70Anna Helms等，J.Am.Chem.Soc.1992114(15)，第6227-6238页。
按用于实施例1合成方法的类似方式制备化合物F71。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.95(m，12H)1.92(s，12H)1.97-2.27(m，8H)2.40(s，2H)3.55(s，6H)3.73-3.97(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.14(t，J＝7.02Hz，2H)7.34(d，J＝8.24Hz，2H)7.49-7.70(m，4H)8.04(s，2H)14.59(s，2H)。
RT＝2.523分钟(条件7，96％)；LRMS对于C44H58N8O6分析计算值794.45；实测值795.48(M+H)+。
cj部分氨基甲酸酯置换的合成法 实施例cj-2和实施例cj-3
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-2)的制备
向(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-1)(1.00g，1.91mmol)、iPr2NEt(1.60ml，9.19mmol)和N-Z-缬氨酸(0.62g，2.47mmol)与DMF(10ml)的溶液中加入HATU(0.92g，2.42mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，将其倒入冰水(约250ml)中后，静置20分钟。将混合物过滤，固体用水洗涤后，真空干燥过夜，得到无色固体(1.78g)，本身可用于下一步骤。LCMS对于C44H51N7O5分析计算值757；实测值758(M+H)+。
将该产物(1.70g)和10％Pd-C(0.37g)与MeOH(100ml)的混合物进行氢化(气囊压力)12小时。然后将混合物过滤后，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage系统/0-10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物(0.90g，76％，浅黄色泡沫状物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，0.35H)，11.73(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.82(s，0.35H)，7.77-7.81(m，3H)，7.57-7.71(m，5H)，7.50-7.52(m，2H)，5.17(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.3H)，5.08(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.7H)，4.84(m，0.3H)，4.76(m，0.7H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.74-2.05(m，6H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.79(d，J＝6.5Hz，2H)。
LCMS对于C36H45N7O3分析计算值623；实测值624(M+H)+。
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-3)的制备
采用用于制备cj-2的相同方法，制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-3)，得到无色泡沫状物(1.15g，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，0.35H)，12.04(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.81(s，0.35H)，7.78-7.83(m，3H)，7.60-7.71(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，5.22-5.25(m，0.4H)，5.05-5.07(m，0.6H)，4.83-4.86(m，0.5H)，4.72-4.78(m，0.5H)，3.78-3.84(m，1H)，3.49-3.64(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，2.19-2.32(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.76-1.90(m，3H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.67(d，J＝6.5Hz，1H)，0.35(d，J＝6.5Hz，1H)。LCMS对于C36H45N7O3分析计算值623；实测值624(M+H)+。
实施例cj-4和实施例cj-5
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-4)的制备
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-2)(0.45g，0.72mmol)、2-溴嘧啶(0.37g，2.34mmol)和iPr2NEt(0.20ml，1.18mmol)与甲苯-DMSO(4∶1，5ml)的混合物在90℃下加热过夜。真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(YMC Pack C-18，30×100mm/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.56g，74％)，为橙黄色玻璃状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.56(br s，2H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12-8.20(m，2H)，7.94-7.97(m，3H)，7.83-7.91(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(表观t，J＝5.0Hz，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.50(表观t，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，1.94-2.22(m，6H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.88(表观t，J＝6.5Hz，6H)。
LCMS对于C40H47N9O3分析计算值701；实测值702(M+H)+。
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-5)的制备
按照用于制备cj-4的相同方法制备标题化合物的TFA盐，得到浅黄色固体(0.375g，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.67(br s，2H)，8.30(d，J＝4.3Hz，1H)，8.04-8.19(m，2H)，7.84-7.96(m，8H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(表观t，J＝4.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，1H)，4.67(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.04-2.16(m，5H)，1.94-1.97(m，2H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.95(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.91(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，0.5H)，0.81(d，J＝6.6Hz，0.5H)。
LCMS对于C40H47N9O3分析计算值701；实测值702(M+H)+。
实施例cj-6和实施例cj-7
1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐的制备
按照下述文献方法制备标题化合物Kister，J.；Assef，G.；Dou，H.J.-M.；Metzger，J.Tetrahedron 1976，32，1395。因此，将N-甲基乙二胺(10.8g，146mmol)的EtOH-H2O(1∶1，90ml)溶液预热至60℃后，滴加CS2(9.0ml，150mmol)。将所得混合物在60℃下加热3小时，再慢慢加入浓HCl(4.7ml)。将温度升至90℃，并继续搅拌6小时。将冷却的混合物保存在-20℃下后，过滤，将所得固体真空干燥，得到1-甲基咪唑烷-2-硫酮(8.43g，50％)，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，br，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.11(s，3H)。
向1-甲基咪唑烷-2-硫酮(5.17g，44.5mmol)的丙酮(50ml)悬浮液中加入MeI(2.9ml，46.6mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时，将所得固体快速过滤后，真空干燥，得到1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(8.79g，77％)，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，br，1H)，3.99-4.12(m，4H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)。
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-6)的制备
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-2)(0.280g，0.448mmol)和1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)(0.121g，0.468mmol)与CH3CN(5ml)的混合物在90℃下加热12小时。再加入0.030g 1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)，并再继续搅拌12小时。粗制反应混合物直接用制备型HPLC纯化(Luna C-18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.089g)，为浅黄色固体，其本身可用于后续步骤。
LCMS对于C40H51N9O3分析计算值705；实测值706(M+H)+。
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(1-甲基-4，5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-7)的制备
按照用于合成cj-6中所述方法，由cj-3制备标题化合物，只是反应混合物最初用制备型HPLC(YMC-Pack 25×250mm/MeCN-H2O-NH4OAc)纯化后，再用制备型HPLC(Luna苯基-己基/MeCN-H2O-NH4OAc)纯化。这得到所需产物(0.005g)，为泡沫状物，其本身可用于后续步骤。
LCMS对于C40H51N9O3分析计算值705；实测值706(M+H)+。
实施例cj-8和cj-9
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-8)的制备
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-2)(0.298g，0.480mmol)、4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(AstaTech)(0.090g，0.60mmol)和iPr2NEt(0.083ml，0.48mmol)与EtOH(4ml)的混合物在100℃下加热12小时。将冷却的混合物蒸发至干，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA，2次)，得到标题化合物的TFA盐(0.390g，73％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.66(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.20(d，J＝10.1Hz，2H)，8.10(br s，1H)，7.82-7.91(m，7H)，7.30(br s，1H)，5.12(t，J＝7.1Hz，1H)，4.97-5.05(m，2H)，4.37(dd，J＝4.3，10.1Hz，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.59(s，4H)，3.39-3.48(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.93-2.07(m，5H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(br s，3H)。
LCMS对于C39H49N9O3分析计算值691；实测值692(M+H)+。
(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-9)的制备
按照用于制备cj-8的相同方法，由cj-3制备标题化合物，得到TFA盐(0.199g，57％)，为黄色玻璃状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，4H)，8.23(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87-7.89(m，6H)，7.25(br s，1H)，5.17-5.20(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，4.37(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.37-3.46(m，部分被H2O掩蔽，4H)，2.39-2.42(m，部分被溶剂掩蔽，2H)，2.01-2.09(m，4H)，1.94-1.98(m，2H)，1.40(s，3H)，1.17(s，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.66(d，J＝7.0Hz，0.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，0.5H)。
LCMS对于C39H49N9O3分析计算值691；实测值692(M+H)+。
实施例cj-11
(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮(cj-10a)的制备
步骤1将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(cj-4)的TFA盐(0.208g，0.199mmol)在CH2Cl2(4ml)和TFA(3ml)混合物中的溶液于室温搅拌1.5小时。然后真空除去溶剂，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.391g)，为橙色胶状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(br s，3H)，9.52-9.57(m，2H)，8.98-9.04(m，2H)，8.28(d，J＝4.6Hz，2H)，8.13(br s，1H)，7.79-7.91(m，7H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(表观t，J＝4.8Hz，1H)，5.07(t，J＝7.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，2H)，4.48-4.51(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，1.97-2.22(m，6H)，0.88(表观t，J＝4.5Hz，6H)。
LCMS对于C35H39N9O分析计算值601；实测值602(M+H)+。
同样，下列实施例按照上述代表性方法制备

((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯(cj-11)的制备
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯 步骤2向(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮(cj-10)TFA盐(0.208g，0.197mmol)的DMF(4ml)溶液中加入iPr2NEt(0.20ml，1.15mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.049g，0.28mmol)和HATU(0.105g，0.276mmol)。将该溶液在室温下搅拌1.5小时，用MeOH(2ml)稀释后，直接用制备型HPLC纯化(Luna 5uC18/MeCN-H2O-NH4OAc)。该产物用快速色谱法再纯化(SiO2/2-10％MeOH-CH2Cl2)，得到固体，将其从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(48.6mg，32％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，4H)，7.66-7.69(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(表观t，J＝4.5Hz，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.48(t，J＝8.1Hz，1H)，3.99-4.08(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)3.53(s，3H)，2.12-2.21(m，4H)，1.87-2.05(m，7H)，0.83-0.97(m，12H)。
LCMS对于C42H50N10O4分析计算值758；实测值759(M+H)+。
同样，下列实施例按照上述代表性方法制备；





实施例-cj-13
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)的制备
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-12)(1.16g，1.99mmol)、Z-Val-OH(0.712g，2.83mmol)和iPr2NEt(0.70ml，5.42mmol)与DMF(40ml)的溶液中滴加HATU(1.10g，2.89mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，倒入冰水(400ml)中，并静置20分钟。将混合物过滤，固体用冷水洗涤，使之风干过夜，得到Z-被保护的中间体。LCMS对于C46H54N8O6分析计算值814；实测值815(M+H)+。
将所得固体溶于MeOH(80ml)，加入10％Pd-C(1.0g)，将混合物在室温和大气压下氢化3小时。然后将混合物过滤，将滤液真空浓缩。所得残余物用快速色谱法纯化(SiO2/5-20％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物(1.05g，77％)，为无色泡沫状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.75-7.79(m，3H)，7.61-7.67(m，5H)，7.49(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，5.05-5.09(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，3.77-3.80(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，2.10-2.17(m，3H)，1.81-2.02(m，6H)，0.77-0.92(m，12H)。
LCMS对于C38H48N8O4分析计算值680；实测值681(M+H)+。
实施例cj-15
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)(0.329g，0.527mmol)和氰基碳亚胺酸二苯酯(0.128g，0.537mmol)与iPrOH(10ml)的混合物在室温下搅拌12小时。将所得固体过滤后风干，得到标题化合物(0.187g，43％)，为乳白色固体。该产物本身无需进一步纯化便可用于下一步骤。
LCMS对于C46H52N10O5分析计算值824；实测值825(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-15a，R＝H)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.074g，0.090mmol)和水合肼(0.05ml，0.88mmol)与iPrOH(2ml)的溶液在75℃下加热7小时。然后真空除去溶剂，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫状物，将其从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.032g，46％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，11.75(m，2H)，10.66-10.84(m，2H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.74(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.28-5.32(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，4.04-4.09(m，3H)，3.87-3.94(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.53(s，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.90-2.02(m，6H)，0.81-0.99(m，12H)。
LCMS对于C40H50N12O4分析计算值762；实测值763(M+H)+。
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-15b，R＝Me)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.105g，0.128mmol)和N-甲基肼(0.010ml，0.188mmol)与iPrOH(2ml)的溶液在75℃下加热3小时。加入第二份N-甲基肼(0.010ml，0.188mmol)，继续加热7小时。然后真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫状物，将其再用快速色谱法纯化(SiO2/0-20％MeOH-CH2Cl2)。将所得产物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.029g，29％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，0.4H)，12.19(s，1H)，11.76(m，1.6H)，7.77-7.85(m，4H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.31(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1.5H)，5.87(s，1H)，5.34-5.36(m，1H)，5.04-5.08(m，2H)，4.89(s，1H)，4.75(s，2H)，3.53(s，3H)，2.10-2.17(s，3H)，1.94-2.02(m，6H)，0.81-0.98(m，12H)。
LCMS对于C41H52N12O4分析计算值776；实测值777(M+H)+。
HRMS对于C41H52N12O4分析计算值776.4234；实测值777.4305(M+H)+。
实施例cj-15c ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
采用类似于制备中间体cj-4的条件，通过中间体cj-13与2-(甲硫基)-4，5-二氢噻唑(Aldrich)缩合，来制备实施例cj-15c。LCMS对于C41H51N9O4S分析计算值765；实测值766(M+H)+。
实施例15-d ((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-4-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
采用类似于制备中间体cj-4的方法，通过中间体cj-13与4，6-二氯嘧啶(Aldrich)缩合后，用10％Pd-C进行氢化，来制备实施例cj-15d。LCMS对于C42H50N10O4分析计算值758；实测值759(M+H)+。
实施例cj-16和实施例cj-17
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-16)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.120g，0.205mmol)和盐酸羟胺(0.0213g，0.307mmol)与iPrOH(5ml)的溶液在75℃下加热3小时。加入第二份盐酸羟胺(0.0213g，0.307mmol)，继续加热7小时。然后真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫状物，将其再用快速色谱法纯化(SiO2/5％MeOH-CH2Cl2)。将所得无色蜡状物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.0344g，22％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18-12.22(m，1H)，11.80(s，1H)，11.75(s，1h)，8.03-8.06(m，1H)，7.77(表观d，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.50(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.69(s，1H)，5.06-5.11(m，2H)，4.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06(未解析dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.78-3.90(m，3H)，3.53(s，3H)，3.01(br s，2H)，2.10-2.19(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.81-0.96(m，12H)。
LCMS对于C40H49N11O5分析计算值763；实测值764(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)脒基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯(cj-17)的制备
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-14)(0.115g，0.198mmol)和二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)与iPrOH(5ml)的溶液在90℃下加热12小时。加入第二份二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)，继续加热48小时。然后真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)后，用快速色谱法再纯化(SiO2/5％MeOH-CH2Cl2)。将所得无色蜡状物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.0318g，21％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(m，0.6H)，11.81(s，1H)，11.75(s，1H)，12.17-12.22(m，0.5H)，11.99-12.04(m，0.5H)，11.75-11.81(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.73(m，5H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06-5.08(m，2H)，4.47(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(未解析dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，3.53(s，3H)，3.00(s，6H)，2.11-2.20(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89-0.91(m，6H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS对于C42H53N11O4分析计算值775；实测值776(M+H)+ 实施例cj-20
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯(cj-20)的制备
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-13)(0.060g，0.103mmol)的DMF(2ml)溶液中加入iPr2NEt(0.18ml，1.02mmol)、(S)-3-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸(Cap-88)(0.040g，0.206mmol)和HATU(0.078g，0.205mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时后，直接用制备型HPLC纯化(Luna 5uC18/MeCN-H2O-NH4OAc)。所得固体用快速色谱法再纯化(SiO2/0-10％MeOH-CH2Cl2)，将所得产物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.044g，56％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，11.76(s，1H)，8.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62-7.85(m，8H)，7.49-7.51(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.46-6.49(m，0.5H)，5.97-5.99(m，0.5H)，5.71(d，J＝9.0Hz，1H)，5.55(d，J＝10.6Hz，1H)，5.22-5.44(m，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.04-4.13(m，2H)，3.78-3.90(m，3H)，3.66-3.71(m，1H)，3.53(s，3H)，2.03-2.19(m，2H)，1.84-2.01(m，4H)，0.81-1.01(m，12H)。
LCMS对于C43H51N9O4分析计算值757；实测值758(M+H)+。
同样，下列实施例按照上述代表性方法制备；

(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-12)的制备
按照实施例28e由中间体-28d和Cap-51合成，随后用TFA/CH2Cl2脱去Boc，用MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79-7.82(m，3H)，7.65-7.75(m，5H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，5.19(dd，J＝5.5，5.7Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(d，J＝7.3Hz，1H)，3.88-4.04(m，2H)，3.67(s，3H)，3.35-3.51(m，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.02-2.38(m，7H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)。
LCMS对于C33H39N7O3分析计算值581；实测值582(M+H)+。
(S)-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(cj-22)的制备
如实施例28e由中间体-28d和Cap-52合成，随后用TFA/CH2Cl2脱去Boc，用MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.79(m，4H)，7.59-7.65(m，4H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，7.37(s，0.3H)，7.27(s，0.7H)，5.18(dd，J＝4.0，7.6Hz，1H)，4.74(t，J＝8.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝6.8，13.9Hz，1H)，3.84(未解析dd，J＝6.1，6.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.54(s，1H)，3.32-3.46(m，3H)，2.40-2.46(m，1H)，2.26-2.39(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，0.32(d，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS对于C31H35N7O3分析计算值553；实测值554(M+H)+。
(2S，3R)-3-甲氧基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(cj-23)的制备
如实施例28e由中间体-28d和Cap-86合成，随后用TFA/CH2Cl2脱去Boc，用MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.72(m，4H)，7.64-7.69(m，4H)，7.48(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(s，0.3H)，7.33(s，0.7H)，5.51-5.54(m，0.2H)，5.22(dd，J＝4.9，7.6Hz，0.8H)，4.76(t，J＝8.0Hz，1H)，4.48(d，J＝5.1Hz，0.8H)，4.35-4.36(m，0.2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.68(s，3H)，3.54(s，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.29(s，3H)，2.42-2.50(m，1H)，2.30-2.37(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H)。
LCMS对于C33H39N7O4分析计算值597；实测值598(M+H)+。
(R)-2-(二乙氨基)-2-苯基-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮(cj-24)的制备
如实施例28e由中间体-28d和Cap-2合成，随后用TFA/CH2Cl2脱去Boc，用MCX树脂形成游离碱。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59-7.82(m，10H)，7.36-7.51(m，4H)，7.01-7.15(m，1H)，5.09-5.13(m，2H)，4.77(t，J＝8.5Hz，1H)，4.03-4.05(m，1H)，3.67-3.93(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，3.18-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，2H)，2.70-2.84(m，2H)，2.34-2.60(m，2H)，1.97-2.24(m，5H)，1.07-1.17(m，6H)。
LCMS对于C38H43N7O分析计算值613；实测值614(M+H)+。
按照实施例28的方法，由28d开始制备下列化合物。表中给出端基(cap)，以便将其附加到28d上。如果未给出端基(cap)编号，则相应的羧酸是市售的。




































实施例cj-111至实施例cj-113。
对于实施例cj-111至实施例cj-113，在类似用于实施例28步骤d的条件下(只是不使用K2CO3)，对实施例cj-105至实施例cj-107的化合物进行氢化。
实施例cj-103、cj-114和cj-115的制备
按照实施例28步骤e中所述方法，通过中间体cj-12和Cap-122偶合来制备中间体cj-124。LCMS对于C60H63N9O8分析计算值1037；实测值520(1/2M+H)+。这相当于带两倍电荷的分子离子。
实施例cj-103
在室温下，将中间体cj-124(83.0mg，0.08mmol)溶于DMF(5ml)后，加入哌啶(1ml)。2小时后真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(YMC-Pack C-18，30×100mm，CH3CN-H2O-TFA)，得到胺的TFA盐(87.0mg，94％)。LCMS对于C45H53N9O6分析计算值815；实测值816(M+H)+。
实施例cj-114至实施例cj-115
在类似于实施例25的条件下，得自实施例cj-103的产物用如流程中所示的乙酸酐或异氰酸乙酯进行酰化。
实施例cj-114，LCMS对于C47H55N9O7分析计算值857；实测值858(M+H)+。
实施例cj-115，LCMS对于C48H58N10O7分析计算值886；实测值887(M+H)+。
采用类似于实施例1的方法，由中间体1e制备下列实施例。附加的端基(cap)如表中所示，如果未给出端基(cap)编号，则羧酸是市售的。










实施例cj-142
通过用40％TFA的CH2Cl2溶液处理，由实施例cj-140中所得产物制备实施例cj-142。将混合物在室温下搅拌3小时后，真空浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC-Pack，C1830×100mm，CH3CN-H2O-TFA)。
实施例cj-156
按照用于Cap-51所示方法，通过使实施例-cj-142中制备的化合物氨基甲酰化，来制备实施例-cj-156的化合物。
JG部分 方法ALCMS-Xterra MS C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，30.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵。
方法BHPLC-X-Terra C-18 4.6×50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA。
方法CHPLC-YMC C-18 4.6×50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.2％H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4。
方法DHPLC-Phenomenex C-18 4.6×150mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.2％H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4。
方法ELCMS-Gemini C-18 4.6×50mm，梯度0-100％B，10.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵。
方法FLCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，7.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵。
方法GHPLC-Phenomenex Gemini C-18 4.6×150mm，梯度10-80％B，35分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵。
方法HHPLC-Phenomenex Gemini C-18 4.6×150mm，梯度10-80％B，25分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵. 方法IHPLC-Waters-X-Bridge C-18 4.6×150mm，梯度10-70％B，30分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵。

步骤a 将(3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(1.40g，2.13mmol)的固体加到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.87ml，4.69mmol)的14.0ml CH2Cl2溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃下搅拌2小时后，升温至室温并搅拌2小时。将反应物倒进饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，直到停止起泡。分离各层，水层用CH2Cl2洗涤一次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到黄色油状物。该油状物用CH2Cl2和戊烷研磨，得到(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)JG-1(0.98g，71％，黄褐色固体)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.10(2H，m)7.60-7.82(8H，m)7.35(2H，m)5.45(1H，s)5.35(1H，s)4.85-4.90(2H，m)3.69-3.79(4H，m)2.53-2.61(2H，m)2.28-2.37(2H，m)1.40(8H，s)1.12(10H，s)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(tR＝3.04分钟)。对于C36H42F2N6O4分析计算值660.70；实测值661.68(M+H)+。
步骤b 向(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(0.098g，1.48mmol)的4ml二噁烷溶液中加入2.0ml 4.0M HCl的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌2小时后，减压浓缩。所得黄褐色固体经真空干燥，得到4，4′-双(2-((2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐JG-2(0.89g，收率100％)。无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(2H，s)，8.18(2H，s)，8.00-8.09(4H，m)7.89(4H，d，J＝7.63Hz)5.71(1H，s)5.61(1H，s)5.24-5.33(2H，m)3.92(2H，d，J＝10.68Hz)3.63-3.71(2H，m)2.79-2.89(2H，m)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(tR＝2.12分钟)。对于C26H26F2N6分析计算值460.53；实测值461.37(M+H)+。
步骤c 向4，4′-双(2-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.060g，0.10mmol)、(S)-2-(甲氧羰基氨基)丙酸(0.031g，0.21mmol)和HATU(0.081g，0.21mmol)与3ml DMF的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.11ml，0..61mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜(16小时)后，减压浓缩。粗产物用反相制备型HPLC纯化，再通过Waters MCX萃取柱柱体纯化，得到(2S，2′S)-1，1′-((3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-氟吡咯烷-5，1-二基))双(1-氧代丙烷-2，1-二基)二(氨基甲酸甲酯)JG-3(0.0097g，7.5％，游离碱)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.91(2H，m)，7.76-7.84(3H，m)，7.64-7.84(5H，m)，7.48-7.58(2H，m)，5.55(1H，s)，5.11(1H，s)，4.29-4.38(2H，m)，4.13(2H，d，J＝12.51Hz)，3.89-3.98(2H，m)，3.53(6H，s)，2.54-2.64(4H，m)，1.21(6H，s)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，7.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mM乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mM乙酸铵，(tR＝2.40分钟)。
标称/LRMS-对于C36H40F2N8O6计算值718.30；实测值719.24(M+H)+。
精确/HRMS-对于C36H41F2N8O6计算值719.3117；实测值719.3114(M+H)+。






如实施例28步骤a，用羟基脯氨酸替换脯氨酸来合成JG-18。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(2H，t，J＝8.39Hz)7.74(2H，t，J＝8.24Hz)7.28-7.37(5H，m)5.01-5.08(3H，m)4.27-4.57(4H，m)3.44-3.53(1H，m)3.37(1H，d，J＝10.99Hz)2.12(1H，d，J＝11.60Hz)1.93(1H，dd，J＝12.05Hz，6.56Hz)。
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA流动相，tR＝3.62分钟，对于C21H21BrN2O5分析计算值461.32；实测值462.64(M+H)+。
如实施例28步骤b，由JG-18合成JG-19。

LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.88分钟，对于C21H20BN3O3分析计算值441.07；实测值442.22(M+H)+。

将(2S，4R)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.5g，3.4mmol)的固体加到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.98ml，5.1mmol)的15ml CH2Cl2溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃下搅拌2小时后，升温至室温，再搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，直到停止起泡。分离各层，水层用CH2Cl2洗涤一次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到黄色油状物。该油状物用CH2Cl2和戊烷研磨，得到(2S，4S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯JG-20(0.96g，62％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(2H，d，J＝7.02Hz)7.48-7.55(3H，m)7.41-7.35(3H，m)7.19-7.11(2H，m)5.15-5.02(3H，m)3.84-3.78(2H，m)3.33(2H，s)2.53-2.61(1H，m)2.33-2.42(1H，m)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝2.10分钟，对于C21H19Br1F1N3O2分析计算值443.06；实测值444.05(M+H)+。

将(2S，4R)-4-羟基-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1-2c(1.5g，3.3mmol)的固体加到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.91ml，5.0mmol)的15mlCH2Cl2溶液(冷却至-78℃)中。将反应物在-78℃下搅拌2小时后，升温至室温，再搅拌2小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌，直到停止起泡。分离各层，水层用CH2Cl2洗涤一次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到褐色油状物。该油状物用硅胶色谱法处理(5％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(2-((2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基硼酸(0.46g，37％，黄褐色固体)。
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.46分钟，对于C18H23B1F1N3O4分析计算值375.18；实测值376.12(M+H)+。
按照实施例28步骤c中所述，由JG-20和JG-21合成JG-22。

LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝2.27分钟，对于C39H40F2N6O4分析计算值694.31；实测值695.35(M+H)+。
按照实施例28步骤d中所述，由JG-22合成JG-23。

LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA流动相，tR＝2.62分钟，对于C31H34F2N6O2分析计算值560.27；实测值561.52(M+H)+。
按照实施例28步骤e中所述，由JG-22和Cap-2合成JG-24。

LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4.0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝2.30分钟，对于C41H45F2N7O3分析计算值721.36；实测值722.42(M+H)+。
按照实施例LS14步骤b中所述，由JG-24与HCl的甲醇溶液合成JG-25。

JG-23 LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，梯度0-100％B，4，0分钟内，1分钟停留时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.98分钟，对于C36H37F2N7O1分析计算值621.30；实测值622.48(M+H)+。
OL部分的LC条件 条件1溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，3分钟内，1分钟停留时间。
条件2溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，2分钟内，1分钟停留时间。
条件3溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件4溶剂A10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，4分钟内，1分钟停留时间。
条件5溶剂A5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，9分钟内，1分钟停留时间。
条件6溶剂A10％MeOH/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B90％MeOH/10％水/0.2％H3PO4；柱Phenomenex 5u C-18 4.6×50mm；波长220nm；流速1.5ml/分钟；0％B～100％B，14分钟内，3分钟停留时间。
条件7溶剂A10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，3分钟内，1分钟停留时间。
条件8溶剂A10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长220nm；流速4ml/分钟；0％B～100％B，2分钟内，1分钟停留时间。
实验部分(Cap)
步骤a将二甲氨基甲酰氯(0.92ml，10mmol)慢慢加到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和Hunig碱(3.67ml，21mmol)的THF(50ml)溶液中。将所得白色悬浮液在室温下搅拌过夜(16小时)后，减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后，减压浓缩。所得黄色油状物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱)。收集的流分经真空浓缩后，得到2.35g(85％)中间体Cap OL-1，为透明油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)0.89(d，J＝6.59Hz，3H)1.98-2.15(m，1H)2.80(s，6H)5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)5.13(d，J＝12.44Hz，1H)6.22(d，J＝8.05Hz，1H)7.26-7.42(m，5H)。LC(条件1)RT＝1.76分钟；MS对于[M+H]+ C16H22N2O3分析计算值279.17；实测值279.03。
步骤b向中间体Cap OL-1(2.35g；8.45mmol)的50ml MeOH溶液中加入Pd/C(10％；200mg)，所得黑色悬浮液用N2吹扫(3次)并放置在1大气压的H2下。将混合物在室温下搅拌过夜，经微纤维滤器(microfiber filter)过滤除去催化剂。然后所得透明溶液经减压浓缩，得到1.43g(89％)Cap OL-2，为白色泡沫状物，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)0.88(d，J＝3.97Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)2.80(s，6H)3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)5.93(d，J＝8.54Hz，1H)12.36(s，1H)。LC(条件1)RT＝0.33分钟；MS对于[M+H]+ C8H17N2O3分析计算值1898.12；实测值189.04。

按照Cap OL-2中所述方法，由(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐制备Cap OL-3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)2.80(s，6H)4.06(qt，1H)6.36(d，J＝7.32Hz，1H)12.27(s，1H)。LC(条件1)RT＝0.15分钟；MS对于[M+H]+ C6H13N2O3分析计算值161.09；实测值161.00。

按照Cap-47中所述方法，由(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐和氯甲酸2-氟乙酯制备Cap OL-4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)1.97-2.10(m，1H)3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)4.14-4.18(m，1H)4.20-4.25(m，1H)4.50-4.54(m，1H)4.59-4.65(m，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)12.54(s，1H)。

按照Cap-51中所述方法，由(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap OL-5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)1.15-1.38(m，4H)1.54-1.66(m，1H)3.46-3.63(m，3H)4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)7.24(d，J＝8.85Hz，1H)12.55(s，1H)。LC(条件2)RT＝0.66分钟；MS对于[M+H]+ C9H18NO4分析计算值204.12；实测值204.02。
新的实施例 按照制备实施例1的类似方式，采用合适的端基(Cap)，由1e制备下列类似物。




实施例OL-7 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯 按照制备实施例1的类似方式，用Cap-51作为偶合配偶体，由1-2e-3制备实施例OL-7。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(dd，J＝6.41，2.44Hz，12H)1.87-1.98(m，2H)2.79-2.91(m，2H)3.01-3.13(m，2H)3.54(s，6H)3.98(t，J＝7.93Hz，2H)4.22-4.37(m，2H)4.52(t，J＝14.19Hz，2H)5.31(t，J＝8.39Hz，2H)7.50(d，J＝7.93Hz，2H)7.82-7.87(m，4H)7.88-7.97(m，6H)8.08(s，2H)。LC(条件6)7.64分钟；MS对于[M+H]+ C40H47F4N8O6分析计算值811.35；实测值811.46。HRMS对于(M+H)+ C40H47F4N8O6分析计算值811.3549；实测值811.3553。
按照制备实施例1的类似方式，采用合适的端基(Cap)，由1-2e-3制备下列类似物。


按照制备实施例1的类似方式，采用合适的端基(Cap)，由1-3e制备下列类似物。



实施例OL-19 ((1S)-1-(((2R，3S)-3-羟基-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯 步骤a按中间体1a的类似方式制备中间体OL-15，其中用N-Boc-L-脯氨酸替换N-Boc-反式-3-羟基-L-脯氨酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.34/1.4)(2 br s，9H)1.65-1.77(m，1H)1.83-1.95(m，1H)3.33-3.42(m，1H)3.43-3.51(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.16(s，1H)4.44-4.65(m，2H)5.22-5.28(m，1H)7.74(d，J＝8.54Hz，2H)7.86-7.94(m，2H)8.15-8.32(m，1H)。LC(条件4)RT＝3.33分钟；MS对于[2M+Na]+ C36H46Br2N4NaO10分析计算值877.57；实测值877.11。
步骤b按中间体1b的类似方式，由中间体OL-15制备中间体OL-16。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16/1.39(2 br s，9H)1.71-1.81(m，J＝6.10Hz，1H)2.01-2.17(m，1H)3.37-3.50(m，1H)3.50-3.62(m，1H)4.15(s，1H)4.49-4.70(m，1H)5.36(dd，J＝6.71，3.66Hz，1H)7.44-7.62(m，3H)7.68(d，J＝7.02Hz，2H)11.96/11.99/12.26/12.30(m，1H)。LC(条件8)RT＝1.87分钟；MS对于[M+H]+C18H23BrN3O3分析计算值408.08；实测值408.09。
步骤c按照制备1d的类似方式，通过使中间体OL-16与1c偶合，来制备中间体OL-17。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.09-1.49(m，18H)1.71-2.04(m，4H)2.06-2.28(m，2H)3.33-3.40(m，1H)3.41-3.65(m，3H)4.18(s，1H)4.52-4.69(m，1H)4.70-4.88(m，1H)5.38(s，1H)6.64-7.35(m，1H)7.39-7.96(m，9H)11.71-12.0/12.10-12.36(m，2H)。LC(条件2)RT＝1.36分钟；MS对于[M+H]+ C36H45N6O5分析计算值641.77；实测值641.39。
步骤d按照制备1-1e的类似方式，用HCl使中间体OL-17脱保护，来制备中间体OL-18。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.07(m，2H)2.14-2.25(m，1H)2.35-2.44(m，1H)3.15(s，4H)3.32-3.41(m，J＝7.02，7.02，7.02Hz，1H)3.41-3.51(m，J＝7.32Hz，2H)3.54-3.66(m，1H)4.68(d，J＝4.27Hz，1H)4.78-4.89(m，J＝4.88Hz，1H)5.04(s，1H)6.89/7.73(2d，J＝8.70Hz，1H)7.89(dd，J＝8.24，4.58Hz，4H)7.96-8.07(m，4H)8.15(d，J＝23.19Hz，2H)9.62-10.12(m，2H)10.21-10.74(m，2H)。LC(条件8)RT＝1.30分钟；MS对于[M+H]+C26H29N6O分析计算值441.24；实测值441.18。
步骤e按照制备实施例1的类似方式，通过使中间体OL-18与Cap-51偶合，来制备实施例OL-19。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(d，J＝6.41Hz，6H)0.83(d，J＝6.71Hz，6H)1.92-2.12(m，5H)2.12-2.21(m，1H)2.31(dd，J＝12.21，5.80Hz，1H)2.35-2.43(m，1H)3.54(d，J＝4.27Hz，6H)3.78-3.89(m，3H)3.91-4.02(m，1H)4.07-4.19(m，2H)4.36-4.50(m，1H)4.81(d，J＝3.66Hz，1H)5.13(t，J＝7.17Hz，1H)5.79(s，1H)7.34(dd，J＝11.29，8.85Hz，2H)7.83-7.90(m，4H)7.90-8.01(m，4H)8.12(s，2H)。[注意咪唑NH的信号太宽以致于无法确定化学位移]。LC(条件4)RT＝2.76分钟；MS对于[M+H]+ C40H51N8O7分析计算值755.39；实测值755.38。HRMS对于(M+H)+ C40H51N8O7分析计算值755.3881；实测值755.3873。
按照制备实施例1的类似方式，采用Cap-52，由中间体OL-18制备下列类似物。

按照制备OL-19的类似方式，但是采用N-Boc-顺式-3-羟基-L-脯氨酸为原料，来制备下列类似物。





J部分




















条件1LCMS条件Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，3分钟内，4分钟停止时间，4ml/分钟，220nm，A10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
条件2LCMS条件Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，2分钟内，3分钟停止时间，4ml/分钟，220nm，A10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
实施例J2. 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2-甲酸(2S)-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基酯)
将3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(15g，55mmol)溶于CH2Cl2(600ml)，加入新鲜重结晶的NBS(9.8g，55mmol)，搅拌溶液18小时。反应混合物用NaHCO3溶液、盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到残余物，无需纯化。将2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(16.5g，48mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(10g，48mmol)溶于乙腈(450ml)，加入Hunig碱(16ml，95mmol)后，搅拌溶液18小时。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用0.1N HCl和盐水洗涤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.39(s，2H)，1.31(s，9H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)。
LRMS对于C21H26BrNO7分析计算值484.09；实测值410.08(M+H)+。
实施例J5 (S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向1L压力瓶中装入吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2-甲酸(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基酯)J2(7g，35mmol)和11g NH4OAc的125ml二甲苯溶液，将反应物在140℃下加热3.5小时。冷却后，使溶液在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，将所得残余物加到Biotage40m硅胶柱体中，用梯度20-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3g(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.75(br.s，7.82)，(br.s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，4.23(q，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.50(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.48/1.13(s，9H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。LRMS对于C21H26BrN3O4分析计算值464.12；实测值464.15和466.15(M+H)+。
实施例J7 (S)-2-(5-(4-溴苯基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1g，2.1mmol)溶于2M甲胺的MeOH溶液(35ml)中，在压力容器中于70℃加热48小时。反应混合物经浓缩后，将残余物加到Biotage25m硅胶柱体中，用梯度10-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到556mg(57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br.s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.69-3.52(br.s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.71(d，4.8Hz，3H)，2.30-1.78(m，4H)，1.19-1.14(m，9H)。
LRMS对于C20H26BrN4O3分析计算值449.12；实测值449.15和451.14(M+H)+。
实施例J11.a
将编号J9(1.1g，1.58mmol)溶于乙醇(60ml)，加入28％浓氢氧化铵溶液(10ml)，将反应物在压力容器中于75℃加热48小时。通过旋转蒸发除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤。浓缩后加到25M Biotage柱体，用10％-100％乙酸乙酯/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到J11.a 90mg(8.5％)，回收得到原料J9696mg(63％)。
实施例J32.a (S)-2-(5-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴苯基)-3-(2，2-二甲基亚肼基)-1，1，1-三氟丙-2-酮(2.0g，6.2mmol)悬浮于5N硫酸(60ml)中，在45℃下加热6小时。将温度升至85℃达2小时，冷却时形成沉淀物。该产物经过滤分离，得到1-(4-溴苯基)-3，3，3-三氟丙-1，2-二酮1.6g(92％)，为黄色固体。将该二酮(1.6g，5.7mmol)溶于甲醇(30ml)，加入N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨醛(1g，5.0mmol)后，加入28％氢氧化铵溶液(10ml)。将反应物在室温下搅拌18小时，倒在二氯甲烷(200ml)上，用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤浓缩后，加到40M Biotage柱体中，用5％-30％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到J32.a 1.3g(50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(br.s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.70(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.39/1.13(m，9H)。LRMS对于C19H20BrF3N3O2分析计算值458.07；实测值458.06和460.06(M-H)-。HRMS对于C19H22BrF3N3O2分析计算值460.0847；实测值460.0866和462.0840(M+H)+。
D部分





















**LCMS条件Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，3分钟内，4分钟停止时间，4ml/分钟，220nm，A10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
实施例D5. (S)-2-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将溴(0.54ml，10.6mmol)滴加到4-溴-2-氟苯乙酮(2.30g，10.6mmol)的二噁烷(80ml)和四氢呋喃(80ml)溶液(冷却(0℃))中。将混合物在0℃下搅拌1小时后，升温至室温达15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液、5％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)。分离出2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(D1)，呈无色膜状物，其在高真空下进一步浓缩时固化。将该固体溶于无水乙腈(50ml)，用N-Boc-L-脯氨酸(2.28g，10.6mmol)和二异丙基乙胺(1.85ml，10.6mmol)处理。在室温下搅拌3小时后，真空除去溶剂，使残余物分配到乙酸乙酯和水中。有机相用0.1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。将该残余物溶于二甲苯(50ml)，并用固体NH4OAc(4.1g，53.0mmol)处理。将混合物在厚壁、有螺旋盖的烧瓶中于140℃加热2小时后，使之冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物用BiotageTM硅胶快速色谱法纯化(65M柱，用1800ml 16％B预平衡，接着依次用450ml 16％B至16％B、2199ml 16％B至50％B和2199ml50％B至100％B进行梯度洗脱)，得到标题化合物(D5)(3.61g，83％)，为褐色/焦糖色油状物。少部分(40mg)标题化合物进一步用制备型HPLC纯化(20％B至100％B，14分钟内，其中B为10mM NH4OAc(溶于10∶90 H2O/CAN)，A为10mM NH4OAc(溶于95∶5H2O/CAN)，采用Phenomenex-Gemini 30×100mm S10柱，流速40ml/分钟)，得到纯的标题化合物(31.8mg)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.13-11.95(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.54(d，J＝10.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.86-4.77(2m，1H)，3.54(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.28-2.14(2m，1H)，2.05-1.78(2m，3H)，1.39和1.14(2s，9H)。
HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，3分钟内，1分钟停留时间。A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.27分钟，均一性指数95％。
LRMS对于C18H22BrFN3O2分析计算值410.09和412.09；实测值410.08和412.08(M+H)+。
HRMS对于C18H22BrFN3O2分析计算值410.0879；实测值410.0893(M+H)+。
实施例M1-M27
采用实施例1中所述方法，由1e和相应的酸制备实施例M1-M27。产物被制成TFA盐，除非另有说明。LC条件如下 条件1 柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件2 柱＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝2分钟 停止时间＝3分钟 流速＝5ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件3 柱＝HPLC XTERRA C18 3.0×50mm S7 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 停止时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 波长＝220nm 溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O 溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O 条件M1 柱Luna 4.6×50mm S10 开始％B＝0 最终％B＝100 梯度时间＝3分钟 停止时间＝4分钟 流速＝4ml/分钟 溶剂A＝95％H2O∶5％CH3CN，10mm乙酸铵 溶剂B＝5％H2O∶95％CH3CN；10mm乙酸铵







实施例M28 ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4′-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M28，步骤a
溴化物M28a按照其对映体28b中所述方法，由D-脯氨酸制备。
实施例M28，步骤b
按照中间体1c中所述方法，由溴化物M28a制备硼酸酯M28b。LCRT＝1.57分钟(条件1)；LC/MS对于[M+H]+ C27H33BN3O4分析计算值474.26；实测值474.24。
实施例M28，步骤c
按照中间体1d中所述方法，由溴化物M28a和硼酸酯M28b制备联苯M28c。LCRT＝1.43分钟(条件1)；LC/MS对于[M+H]+C42H41N6O4分析计算值693.32；实测值693.38。
实施例M28，步骤d
按照中间体28d中所述方法，由氨基甲酸酯M28c制备吡咯烷M28d。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.3，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(表观t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注意在3.2-2.6ppm之间的区域，有一宽的基线信号，被认为是吡咯烷NH的信号]。LCRT＝1.02分钟(条件1)；LC/MS对于[M+H]+ C26H29N6分析计算值425.25；实测值425.27。
实施例M28 按照实施例1中所述方法，由中间体M28d和Cap-51制备实施例M28，为TFA盐。LCRT＝1.33分钟(条件1)；均一性指数96％；LC/MS对于[M+H]+ C40H51N8O6分析计算值739.32；实测值739.43；HRMS对于[M+H]+ C40H51N8O6分析计算值739.3932；实测值739.3907。
实施例M28-1
按照实施例1中所述方法，由中间体M28d和外消旋形式的Cap-51制备实施例M28-1的TFA盐，为3种立体异构体的混合物。当在下列条件下进行样品分析时，观察到三个峰的保留时间为21.74分钟、22.62分钟和23.40分钟，并显示出正确的分子量 Waters Acquity HPLC，具有Micromass ZQ MS(电喷雾探头)和Waters 2996 PDA检测(在315nm下的UV检测)。
柱Acquity UPLC；BEH C18；1.7μm；100×2.1mm ID；(约30℃下) 流动相A水，25mM乙酸铵(pH＝5) 流动相B乙腈 流速0.50ml/分钟 10-50％B0-35.0分钟 50-98％B35.0-45.0分钟 保持98％B 45.0-48.0分钟 98％B～100％B 48.0-48.5分钟 保持100％B 48.5-50.0分钟 实施例M28-2 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M28-2，步骤a
按照中间体1d中所述方法，由硼酸酯M28b和溴化物28b制备氨基甲酸酯M28-2a。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.25/12.01/11.93(三个br s，2H)，7.86-6.98(m，20H)，5.13-4.88(m，6H)，3.63(m，2H)，3.47(m，2H)，2.35-1.84(M，8H)。LCRT＝1.46分钟(条件1)；LC/MS对于[M+H]+ C42H41N6O4分析计算值693.32；实测值693.34。
实施例M28-2，步骤b
按照中间体28d中所述方法，由氨基甲酸酯M28-2a制备吡咯烷M28-2b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.84(br s，2H)，7.80(d，J＝8.3，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.87(m，0.05H)，4.16(表观t，J＝7.2，1.95H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注意在～3.1-2.6ppm之间的区域，有一个宽的基线信号，被认为是吡咯烷NH的信号]。LCRT＝0.96分钟(条件1)；LC/MS对于[M+H]+ C26H29N6分析计算值425.25；实测值425.28。
实施例M28-2 按照实施例1中所述方法，由中间体M28-2b和Cap-51制备实施例M28-2，为其TFA盐。LCRT＝1.96分钟(条件2)；均一性指数98％；LC/MS对于[M+H]+ C40H51N8O6分析计算值739.39；实测值739.47。
实施例M28-3
按照实施例1中所述方法，由中间体M28-2b和外消旋形式的Cap-51制备实施例M28-3的TFA盐，为4种立体异构体的混合物。当在实施例M28-1所述LC/MS条件下进行样品分析时，观察到三个峰的保留时间为21.28分钟、22.19分钟和23.01分钟，并显出出正确的分子量。
实施例M29 (4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2R)-2，1-吡咯烷二基((1R)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)
按照实施例1中所述方法，由中间体M28d和Cap-54a制备实施例M29，为其TFA盐。LCRT＝1.21分钟(条件1)；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C40H47N8O6分析计算值735.36；实测值735.42；HRMS对于[M+H]+ C40H47N8O6分析计算值735.3619；实测值735.3598。
实施例M30-M62
采用实施例28所述的相同方法，由CJ-24和相应的端基(cap)制备实施例M30-M62，为TFA盐。










实施例M63-M66
采用实施例28中所述方法，由28f和相应的酸制备实施例M63-M66x。产物被制成TFA盐，除非另有说明。



实施例M67-M91
采用实施例28中所述方法，由28d和相应的酸制备实施例M67-M91y。最终产物被制成TFA盐，除非另有说明。









实施例M92-M103 采用实施例28中所述方法，由28d和相应的酸制备实施例M92-M103。最终产物被制成TFA盐，除非另有说明。





实施例M104 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-羟基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M104，步骤a
按照用于合成吡咯烷28f中所述方法，由中间体28d和Cap-51制备吡咯烷M104a。
实施例M104 将HATU(96.3mg，0.253mmol)加到吡咯烷M104a(150mg，0.217mmol)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸(65.8mg，0.282mmol)和i-Pr2EtN(180μl，1.03mmol)的DMF(5.0ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌35分钟。真空除去挥发性成分，残余物用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)后，真空浓缩流分。所得残余物用25％TFA/CH2Cl2(6.0ml)处理，并搅拌3.25小时。真空除去挥发性成分后，残余物经游离碱化(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到实施例M104(107mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.03分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+ C38H49N8O5分析计算值697.38；实测值697.28。
实施例M105 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(20μl，0.258mmol)加到实施例M104(82.9mg，0.119mmol)和i-Pr2EtN(50μl，0.287mmol)的THF(2.0ml)溶液中，并搅拌65分钟。混合物然后用2.0M NH3/MeOH(3ml)处理，搅拌2.75小时，真空除去挥发性成分。所得残余物用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到实施例M105的TFA盐(64.1mg，白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.17分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+ C40H51N8O7分析计算值755.39；实测值755.25。
实施例M106 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-4-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(69mg，0.181mmol)加到吡咯烷M104a(101mg，0.173mmol)、Cap-80b(55.9mg，～0.183mmol)和i-Pr2EtN(90μl，0.515mmol)的DMF(3.0ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌70分钟。真空除去挥发性成分后，残余物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，回收得到主要信号流分。收集的流分在环境条件下静置几小时后，真空除去挥发性成分，届时偶合产物被完全脱去甲硅基。所得产物进行反相HPLC纯化(ACN/H2O/NH4OAc)，得到实施例M106(32.2mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.19分钟；均一性指数＞95％；LC/MS对于[M+H]+ C40H51N8O7分析计算值755.39；实测值755.85。
实施例M107 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3S)-4-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
按照实施例M106合成中所述方法，由吡咯烷M104a和Cap-80a制备实施例M107。LC(条件2)RT＝1.20分钟；均一性指数～95％；LC/MS对于[M+H]+ C40H51N8O7分析计算值755.39；实测值755.78。
实施例M108 ((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-L-缬氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(70.1mg，0.184mmol)加到吡咯烷M104a(100.7mg，0.173mmol)、(L)-Boc-缬氨酸(49.6mg，0.228mmol)和i-Pr2EtN(70μl，0.40mmol)的DMF(3.0ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌65分钟。真空除去挥发性成分后，残余物用Biotage纯化(60-100％EtOAc/己烷)，得到116.6mg偶合产物。
上述产物(112mg)用25％TFA/CH2Cl2(2ml)处理后，将反应混合物搅拌6小时。真空除去挥发性成分后，粗产物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化，得到实施例M108的TFA盐(98.5mg，白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.14分钟；均一性指数＞98％；LC/MS对于[M+H]+C38H49N8O4分析计算值681.39；实测值681.36。HRMS对于[M+H]+C38H49N8O4计算值681.3877；实测值681.3865。
实施例M109(R＝Bn)和实施例M110(R＝Me) M109(3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸苄酯 M110(3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸甲酯
将HATU(109mg，0.287mmol)加到吡咯烷M104a(151mg，0.260mmol)、Cap-68(109mg，387mmol)和i-Pr2EtN(100μl，0.574mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌3小时。真空除去挥发性成分后，粗产物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0MNH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化，得到实施例M109的TFA盐(88.0mg)和实施例M110的TFA盐(90.2mg)。实施例M109LC(条件2)RT＝2.16；均一性指数97％；LC/MS对于[M+H]+ C46H53N8O8分析计算值845.40；实测值845.51。HRMS对于[M+H]+ C46H53N8O8计算值845.3986；实测值845.3983。实施例M110LC(条件2)RT＝1.92；均一性指数97％；LC/MS对于[M+H]+ C40H49N8O4分析计算值769.47；实测值769.46。HRMS对于[M+H]+ C40H49N8O4计算值769.3673；实测值769.3682。
实施例M111 (3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸
在H2气囊下，将实施例M109(69.7mg，0.082mmol)和10％Pd/C(10mg)与甲醇(5ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。反应物经硅藻土

过滤后真空浓缩，所得产物用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例M111的TFA盐(54.0mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.18；均一性指数99％；LC/MS对于[M+H]+C39H47N8O8分析计算值755.35；实测值755.32。HRMS对于[M+H]+C39H47N8O8计算值755.3517；实测值755.3525。
实施例M112 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
将HATU(30.6mg，0.080mmol)加到实施例M111(55.3mg，0.0733mmol)、N-甲基哌嗪(11.0mg，0.11mmol)和i-Pr2EtN(25μl，0.14mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌1.5小时。所有挥发性成分经真空除去后，残余物用MCX树脂结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化，得到实施例M112的TFA盐(51.4mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件2)RT＝1.75；均一性指数91％；LC/MS对于[M+H]+ C44H57N10O7分析计算值837.44；实测值837.59。HRMS对于[M+H]+ C44H57N10O7计算值837.4412；实测值837.4453。
实施例M113 ((1S)-3-(二甲氨基)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯
按照实施例M112中所述方法，由实施例M111和Me2N.HCl制备实施例M118。LC(条件2)RT＝1.89；均一性指数99％。LC/MS对于[M+H]+ C41H52N9O7分析计算值782.40；实测值782.47。HRMS对于[M+H]+ C41H52N9O7计算值782.3990；实测值782.4008。
实施例M114 4，4′-双(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸
实施例M114，步骤a
将DMF(20ml)加到KHCO3(1.84g，18.4mmol)和2-溴-5-碘苯甲酸(4.99g，15.3mmol)的混合物中，将所得混合物搅拌15分钟。在5分钟内滴加苄基溴(2.4ml，20.2mmol)，并在环境条件下继续搅拌～20小时。真空除去大部分挥发性成分后，使残余物在CH2Cl2(50ml)和水(50ml)之间分配，有机层用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。所得粗产物用快速色谱法纯化(7％EtOAc/己烷)，得到酯M114a(6.01g，粘性无色油状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ8.07(d，J＝2.0，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.48(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.34(s，2H)。LC(条件1)RT＝2.1分钟；LC/MS对于[M+Na]+ C14H10BrINaO2分析计算值438.88；实测值438.83。
实施例M114，步骤b-d
采用用于由1-溴-4-碘-2-甲苯合成溴化物121c的三步骤方案，将酯M114a精制成酯M114d。M114d1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.04/11.97(br s，1H)，8.12(d，J＝2.0，0.92H)，7.99(表观br s，0.08H)，7.81(dd，J＝8.3，2.0，0.92H)，7.74-7.62(m，2.08H)，7.50(表观br d，J＝7.0，2H)，7.44-7.35(m，3H)，5.38(s，2H)，4.79(m，1H)，3.52(表观br s，1H)，3.36(m，1H)，2.24-1.79(m，4H)，1.39/5.11(两个s，9H)。LC(条件1)RT＝1.66分钟；LC/MS对于[M+H]+ C26H29BrN3O4分析计算值526.13；实测值526.16。
实施例M114，步骤e
按照二聚体1d的制备法，由溴化物M114d和硼酸酯1c制备酯M114e。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.18/12.00/11.91/11.83(四个br s，2H)，8.11-7.03(m，14H)，5.10(s，2H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(表观br s，2H)，3.37(m，2H)，2.29-1.80(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H)。LC(条件1)RT＝1.54分钟；LC/MS对于[M+H]+ C44H51N6O6分析计算值759.39；实测值759.63。
实施例M114，步骤f
将苄酯M114e(1.005g，1.325mmol)和10％Pd/C(236mg)与MeOH(20ml)的混合物在H2气囊下搅拌5小时。反应混合物然后用1∶1的MeOH和CH2Cl2混合物处理，经硅藻土(

)垫过滤，滤液经旋转蒸发后，得到酸M114f(840mg)，它被Suzuki偶合步骤的携带成分Ph3PO污染。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.17/11.98/11.89/11.81(四个表观br s，2H)，8.04-7.31(m，9H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(表观br s，2H)，～3.37(m，2H，与水信号重叠)2.27-1.84(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H)。LC(条件1)RT＝1.37分钟；LC/MS对于[M+H]+ C37H45N6O6分析计算值669.34；实测值669.53。
实施例M114，步骤g
依次将4N HCl/二噁烷(8.0ml)和CH2Cl2(2.0ml)加到氨基甲酸酯M114f(417mg，0.623mmol)中，将混合物剧烈搅拌5.5小时后，真空除去挥发性成分，得到吡咯烷M114g的HCl(.4x)盐(487mg)，它被Ph3PO杂质污染。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)D2O交换后δ8.23(d，J＝1.7，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.92(d，J＝8.3，2H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.48(d，J＝8.3，2H)，5.00(表观br t，J＝8.3，1H)，4.90(表观br t，J＝8.4，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.5-1.99(m，8H)。LC(条件1)RT＝0.92分钟；LC/MS对于[M+H]+ C27H29N6O2分析计算值469.24；实测值469.31。
实施例M114 将HATU(79.9mg，0.21mmol)加到吡咯烷M114g.4HCl(80mg，0.13mmol)、Cap-51(92.4mg，0.527mmol)和i-Pr2EtN(160μl，0.919mmol)的DMF(3.0ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。真空除去挥发性成分后，残余物用MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)进行纯化，得到实施例M114的乙酸盐。LC(条件1)RT＝1.20分钟；均一性指数＞98％。LC/MS对于[M+H]+ C41H51N8O8分析计算值783.38；实测值783.34。HRMS对于[M+H]+ C41H51N8O8计算值783.3830；实测值783.3793。
实施例M115-M116 采用实施例M114中所述相同方法，通过用合适的酸替换Cap-51，来制备实施例M115-M116。根据HPLC纯化步骤流动相的性质，产物被分离成乙酸盐或TFA盐。



实施例M118 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2′-氨基甲酰基-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M118，步骤a
将Et3N(300μl，2.15mmol)加到酸M114f(198.3mg，0.297mmol)、HOBt(94.2mg，0.697mmol)、EDCI(0.66mmol)、NH4Cl(101mg，1.89mmol)与DMF(8.0ml)的混合物中，在环境条件下搅拌17小时。反应混合物经0.45μm滤器过滤后，真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2和水之间分配。浓缩有机层，所得粗产物用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)。
上述产物用25％TFA/CH2Cl2(4.0ml)处理后，将反应混合物在环境条件下搅拌2.5小时。真空除去挥发性成分，残余物经游离碱化(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到酰胺M118a(67.2mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.83(br s，2H)，7.81-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.3，2H)，7.65(br s，1H)，7.52(br S，1H)，7.44(br s，1H)，7.41(d，J＝8.3，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.31(br s，1H)，4.16(表观t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，4H)。LC(条件1)RT＝0.89分钟；均一性指数＞95。LC/MS对于[M+H]+ C27H30N7O分析计算值468.25；实测值468.24。
实施例M118 按照实施例1中所述方法，由中间体M118a和Cap-51制备实施例M118的TFA盐。LC(条件1)RT＝1.16分钟；均一性指数97％。LC/MS对于[M+H]+ C41H52N9O7分析计算值782.40；实测值782.40。HRMS对于[M+H]+ C41H52N9O7分析计算值782.3990；实测值782.3979。
实施例M119 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(羟基甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M119，步骤a
将DIBAL-H(8.0ml 1.0M/CH2Cl2，8.0mmol)滴加到苄酯M114e(1.216g，1.60mmol)的冰水冷却的CH2Cl2(20ml)溶液中，将反应混合物搅拌1小时后，再加入DIBAL-H(0.5ml 1.0M/CH2Cl2，0.5mmol)，并继续搅拌～2.5小时。反应物用过量饱和NH4Cl溶液猝灭，混合物用水稀释后，用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗产物用Biotage纯化(100g硅胶；2-6％MeOH/EtOAc)，得到醇M119a(610mg，灰白色泡沫状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ12.23(br s，0.19H)，12.17(br s，0.19H)，11.89(br s，0.81H)，11.82(br s，0.81H)，7.97(s，0.81H)，7.84(s，0.19H)，7.78(d，J＝8.1，1.62H)，7.69-7.20(m，6.38H)，5.21-5.15(m，1H)，4.86-4.78(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，～3.54(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.30-1.80(m，8H)，1.41/1.17(两个s，18H)。LC(条件1)RT＝1.36分钟。LC/MS对于[M+H]+C37H47N6O5分析计算值655.36；实测值655.34。
实施例M119，步骤b
将25％TFA/CH2Cl2(3.0ml)加到氨基甲酸酯M119a(105mg，0.160mmol)中，将混合物在环境条件下搅拌4.5小时。真空除去挥发性成分后，残余物经游离碱化(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到吡咯烷M119b，它被其未知区域化学结构的三氟乙酰化衍生物污染。将该样品溶于MeOH(1.5ml)，用1.0M NaOH/H2O(300μl，0.3mmol)处理后，将混合物搅拌2.75小时。然后将其进行MCX纯化(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到M119b(63.8mg，白色固体膜状物)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.82(br s，2H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.46(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，5.16(表观br s，1H)，4.46(s，2H)，4.16(表观t，J＝7.1，2H)，3.00-2.82(两个m，4H；在未包括在积分内的吡咯烷NH区域有一宽的基线信号)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。LC(条件1)RT＝0.78分钟。LC/MS对于[M+H]+ C27H31N6O分析计算值455.26；实测值455.27。
实施例M119 按照实施例1中所述方法，只是纯化步骤使用具有ACN/H2O/NH4OAC溶剂系统的反相HPLC，由M119b和Cap-51制备实施例M119。LC(条件1)RT＝1.15分钟；均一性指数98％。LC/MS对于[M+H]+ C41H53N8O7分析计算值769.40；实测值769.40。HRMS对于[M+H]+ C41H53N8O7分析计算值769.4037；实测值769.4023。
实施例M120 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲氨基)甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M120，步骤a
将CH2Cl2(6.0ml)加到醇M119a(501mg，0.765mmol)、TPAP(29.1，0.083mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(135.8mg，1.159mmol)的混合物中，将所得不均匀混合物在环境条件下剧烈搅拌14.5小时。再加入TPAP(11.0mg，0.031mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(39mg，0.33mmol)，并再继续搅拌24小时。混合物经硅藻土(Celite

)过滤，滤液经旋转蒸发后，所得粗产物用Biotage纯化(2％MeOH/EtOAc)，得到醛M120a(195.6mg，粘性黄色油状物)。LC(条件1)RT＝1.37分钟。LC/MS对于[M+H]+C37H45N6O5分析计算值653.35；实测值653.40。
实施例M120，步骤b
将NaCNBH3(33mg，0.50mmol)一次性加到醛M120a(195.6mg，0.30mmol)和Me2NH(200μl 40％溶液/H2O)的MeOH(3.0ml)溶液中，将反应混合物搅拌4小时。真空除去挥发性成分后，残余物用快速色谱法纯化(样品按硅胶筛目加入；3-15％MeOH/CH2Cl2)，得到胺M120b(120mg，灰白色泡沫状物)。LC(条件1)RT＝1.32分钟。LC/MS对于[M+H]+C39H52N7O4分析计算值682.41；实测值682.42。
实施例M120，步骤c
采用由1d制备1e中所述方案，使氨基甲酸酯M120b转化成M120c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ11.82(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.45/7.43(重叠的两个br s，2H)，7.37(d，J＝7.8，2H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，4.87(m，0.1H)，4.17(m，1.90H)，～3.3(Me2NCH2的信号与水的信号重叠)，3.01-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.10(s，6H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)。LC(条件1)RT＝0.79分钟。LC/MS对于[M+H]+C29H36N7分析计算值482.30；实测值482.35。
实施例M120 按照实施例1中所述方法，由吡咯烷M120c和Cap-51制备实施例M120的TFA盐。LC(条件1)RT＝1.06分钟；均一性指数96％。LC/MS对于[M+H]+ C43H58N9O6分析计算值796.45；实测值796.48。HRMS对于[M+H]+ C43H58N9O6分析计算值796.4510；实测值796.4515。
实施例M121 ((2-((二甲氨基)甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)
按照实施例1中所述方法，由M120c和Cap-4制备实施例M121的TFA盐。LC(条件1)RT＝1.15分钟；均一性指数＞98％。LC/MS对于[M+H]+ C49H54N9O6分析计算值796.45；实测值864.46。HRMS对于[M+H]+ C49H54N9O6分析计算值864.4197；实测值864.4222。
实施例M122 ((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M122，步骤a
将二异丙基乙胺(1.81ml，10.4mmol)慢慢加到(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2.36g，10.4mmol)和(2-4′(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)溴鎓(2.0g，5.05mmol)的乙腈(20ml)溶液中，将反应混合物在环境条件下搅拌16小时。溶剂经蒸发后，使残余物在乙酸乙酯和水(1∶1，各40ml)之间分配。有机层用饱和NaHCO3(2×10ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到酮酸酯M122a(3.58g)，为粘性琥珀色油状物，在冰箱中保存时固化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ8.20(m，4H)，7.97(d，J＝8.5，4H)，5.71-5.48(m，4H)，4.69(m，2H)，3.44(m，2H)，3.3(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44/1.38(两个s，18H)，0.78(m，2H)，0.70(m，2H)。LC(条件1)RT＝1.70分钟；LC/MS未获得分子的离子。
实施例M122，步骤b
将乙酸铵(2.89g，37.5mmol)加到酮酸酯M122a(2.58g，3.75mmol)的甲苯(20ml)溶液中，将所得混合物在120℃下加热4.5小时，同时与Dean-Stark装置形成的水共沸。使反应混合物冷却至室温后，真空除去挥发性成分。将饱和NaHCO3溶液(10ml)加到固体中，将混合物搅拌30分钟后，固体经过滤，真空干燥后，进行Biotage纯化(28-100％EtOAc/己烷)，得到咪唑M122b(0.6g，浅黄色固体)。LC(条件1)RT＝1.52分钟；LC/MS对于[M+H]+ C38H45N6O4分析计算值649.35；实测值649.78。
实施例M122，步骤c
将4N HCl的二噁烷溶液(5ml)加到氨基甲酸酯M122b(0.8g，1.2mmol)的经冰水冷却的二噁烷(16ml)溶液中，移开冰水浴后，将混合物在环境条件下搅拌4小时。在反应期间形成的大块固体用刮勺压碎。真空除去挥发性成分后，得到吡咯烷M122c(.4HCl)(0.73g，黄色固体)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)δ7.90(d，J＝8.3，4H)，7.84(br s，2H)，7.79(d，J＝8.3，4H)，5.24(m，2H)，3.38(m，2H)，2.71(m，2H)，～2.50(2H，与溶剂信号重叠)，1.93(m，2H)，1.38(m，2H)，0.96(m，2H)。LC(条件1)RT＝1.03分钟；LC/MS对于[M+H]+C28H29N6分析计算值449.25；实测值449.59。
实施例M122 按照实施例1中所述方法，由M122c和Cap-51制备实施例M122的TFA盐。LC(条件1)RT＝1.34分钟；LC/MS对于[M+H]+C42H51N8O6分析计算值763.39；实测值763.73。
实施例M123-M130 实施例M123-M130按照实施例M122中所述方法制备。实施例M123-M129被制成TFA盐，而实施例M130则被制成游离碱。



实施例M131 ((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4’-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M131按照其非对映体实施例M122中所述方法由(1R，3S，5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸开始制备，(1R，3S，5R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸本身采用文献方案合成(Hanessian等，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，1881-1884)。LC(条件I)RT＝1.273分钟；LC/MS对于[M+H]+C42H50N8O6分析计算值763.39；实测值763.94。
生物学活性 本公开内容中应用了HCV复制子实验，并按共同所有的PCT/US2006/022197和O’Boyle等，Antimicrob Agents Chemother.2005年4月；49(4)1346-53中所述方法准备、进行和验证。
用HCV 1b-377-neo复制子细胞来测试本文所述的化合物系列以及由于NS5A中的Y2065H突变所致对化合物A抗性的细胞(参见申请PCT/US2006/022197)。经测定，所测化合物对化合物A抗性细胞的抑制活性比野生型细胞的低10倍以上，表明这两种化合物系列之间相关的作用机制。因此，本公开内容的化合物可有效抑制HCVNS5A蛋白的功能，而且我们认为本公开内容的化合物与在先申请PCT/US2006/022197和共同所有的WO/O4014852中的所述化合物在联合用药方面同样有效。此外，本公开内容的化合物可有效地针对HCV 1b基因型。应当了解的是，本公开内容的化合物可以抑制HCV的多种基因型。表2表示本公开内容代表性化合物针对HCV 1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本公开内容的化合物针对基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a具有活性。针对HCV 1b的EC50范围如下A＝1-10μM；B＝100-999nM；C＝1-99nM；D＝10-999pM。
本公开内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。
表2 对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本公开内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。本公开内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
m和n独立地为0、1或2；
q和s独立地为0、1、2、3或4；
u和v独立地为0、1、2或3；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；
前提条件是当n为0时，X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
Y选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6和C(R6)2；
前提条件是当m为0时，Y选自CH2、CHR6和C(R6)2；
每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；
R3和R4各自独立选自氢和R9-C(O)-和R9-C(S)-；
每个R5和每个R6独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代；
R7和R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；且
每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n各自为1。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
u和v各自独立地为0、1或2；且
每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
u和v各自独立地为0或1；且
当存在时，R1和/或R2为卤素。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素为氟。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y中的至少一个为S。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自为S。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自CHR5和C(R5)2；Y选自CH2、CHR6和C(R6)2。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和(NRaRb)羰基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自为氢。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
q和s独立地为0、1或2；且
每个R5和每个R6独立选自烷基、芳基、卤素和羟基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
q和s独立地为0或1；且
当存在时，R5和/或R6为卤素。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素为氟。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的至少一个为氢。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为R9-C(O)-。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
17.一种下式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
q和s独立地为0、1或2；
u和v独立地为0、1或2；
X选自S、CH2、CHR5和C(R5)2；
Y选自S、CH2、CHR6和C(R6)2；
每个R1和每个R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；
R3和R4各自独立选自氢和R9-C(O)-；
每个R5和每个R6独立选自烷基、芳基、卤素和羟基，其中烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中3-6元环任选被一个或两个烷基取代；
R7和R8各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和(NRaRb)羰基；且
每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRAd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
18.一种下式(III)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
q和s独立地为0、1或2；
u和v独立地为0或1；
X选自CH2、CHR5和C(R5)2；
Y选自CH2、CHR6和C(R6)2；
当存在时，R1和/或R2为卤素，其中卤素为氟；
R3和R4各自为R9-C(O)-；
当存在时，R5和/或R6为卤素，其中卤素为氟；且
每个R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
19.一种化合物，选自
(1)(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)；
(2)(2S)-2-(4-(3′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(3)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(4)2-((2S)-2-吡咯烷基)-4-(3′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-联苯基)-1 H-咪唑；
(5)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(6)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙醇)；
(7)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-氧代-2-苯基-2-丙醇)；
(8)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(9)(1S，1′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(10)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(11)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(12)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(13)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-氧代-3-苯基-2-丙醇)；
(14)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-丙酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(15)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(16)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(17)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(18)2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代乙胺)；
(19)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-氧代-2-丙醇)；
(20)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(3-甲基-1-氧代-2-丁醇)；
(21)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(22)4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二吗啉；
(23)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯烷基)(苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(24)5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯烷基)(苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(25)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(26)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-乙基-N-甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(27)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二甲酰胺；
(28)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))二环丙醇；
(29)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二哌啶；
(30)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(4-甲基-4-哌啶醇)；
(31)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(32)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1，1-二甲基脲)；
(33)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-甲基脲)；
(34)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-乙基脲)；
(35)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-环戊基脲)；
(36)2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-苄基-N-甲基-2-氧代乙胺)；
(37)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-苄基-N-甲基-1-氧代-2-丙胺)；
(38)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-苄基-N，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺)；
(39)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基(2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(4-哌啶醇)；
(40)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4S)-4-氟-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二哌啶；
(41)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4S)-4-氟-2，1-吡咯烷二基)))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(42)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4S)-4-氟-2，1-吡咯烷二基)))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(43)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基((2S)-4，4-二氟-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二哌啶；
(44)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基((2S)-4，4-二氟-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(45)1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(46)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(47)(3R，5S，3′R，5′S)-5，5′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))双(1-((2R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-3-吡咯烷醇)；
(48)N，N″-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(3-甲基脲)；
(49)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-乙基脲)；
(50)N′，N″′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-环戊基脲)；
(51)(3S，5S，3′S，5′S)-5，5′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))双(1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-3-吡咯烷醇)；
(52)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4S)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(53)(3S，5S，3′S，5′S)-5，5′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))双(1-((2R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-3-吡咯烷醇)；
(54)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二乙酰胺；
(55)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸叔丁酯)；
(56)(2R，2′R)-N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(四氢-2-呋喃甲酰胺)；
(57)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺)；
(58)(2S，2′S)-N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(1-甲基-2-吡咯烷甲酰胺)；
(59)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(2-(3-吡啶基)乙酰胺)；
(60)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(2-(二甲氨基)乙酰胺)；
(61)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(4-吗啉甲酰胺)；
(62)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(4-甲基-1-哌嗪甲酰胺)；
(63)N，N″-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(3-(3-吡啶基)脲)；
(64)((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-
基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(65)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(3-甲基-1-氧代-2-丁胺)；
(66)N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；
(67)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(68)(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)(1-吡咯烷甲酸苄酯)；
(69)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(70)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(71)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(72)(1 R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(73)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(74)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(75)(1R)-1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(76)(1R)-1-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(77)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(78)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(79)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(80)(1R)-1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(81)(1R)-1-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(82)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(83)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-甘氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(84)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(叔丁氧羰基)甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(85)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(86)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(87)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-丙酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(88)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(89)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(90)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(91)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(92)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(93)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(94)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-吗啉基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(95)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(96)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-乙酰基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(97)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(98)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(99)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-甲基-4-哌啶基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(100)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(101)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(102)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(103)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(104)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(105)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(106)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-甲基-D-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(107)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-甲基-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(108)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(109)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(110)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(甲氧基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(111)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(112)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(113)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-吡咯烷基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(114)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(115)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-羟基环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(116)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(117)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(118)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-2-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(119)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-羟基-1-哌啶基)(苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(120)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-四唑-5-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(121)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(122)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(123)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-异烟酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(124)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4R)-4-氟-1-甲基-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(125)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噁唑-2-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(126)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噁唑-5-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(127)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(氧代)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(128)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(四氢-3-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(129)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(130)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二甲基-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(131)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸甲酯；
(132)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(133)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4S)-4-氟-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(134)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-L-脯氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(135)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4，4-二氟-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(136)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4R)-4-氟-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(137)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1S，3S，5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(138)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-L-丙氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(139)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(140)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(141)((1R)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(5-氧代-D-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(142)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(143)(4R)-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(144)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(145)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-苯甲酰基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(146)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(147)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-苯基-2-噻吩基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(148)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(149)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(150)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-4-甲基-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(151)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(二甲氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(152)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-羟基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(153)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二甲基-β-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(154)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(羟甲基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(155)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(156)(2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(157)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(158)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3S)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(159)(2R)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(160)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-苯基-4-异噁唑基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(161)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1R，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(162)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-(1-哌啶基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(163)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-苯甲酰基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(164)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(165)3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯；
(166)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(167)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(168)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(169)(3R)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(170)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(171)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(172)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-苯甲酰基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(173)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(174)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(175)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(176)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(二苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(177)((1R)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-氧代戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(178)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(179)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-联苯基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(180)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-苄基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(181)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2E)-3-(4-(二甲氨基)苯基)-2-丙烯酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(182)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(183)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(184)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-噻吩基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(185)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(3-噻吩基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(186)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(187)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，2-苯并异噁唑-3-基(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(188)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-苯并噻吩-3-基(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(189)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(1-萘基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(190)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(3-喹啉基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(191)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(192)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(193)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-(三氟甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(194)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-氯苯基)(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(195)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-氯苯基)(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(196)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-氯苯基)(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(197)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(198)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(3-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(199)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(2-吡啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(200)((1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((二甲氨基)(3-吡啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(201)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲氧基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(202)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(203)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(204)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-氯苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(205)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-氯苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(206)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-氯苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(207)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(208)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(209)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-甲基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(210)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(211)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(212)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-甲基-5-异噁唑基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(213)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(环己基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(214)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(215)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-苯基环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(216)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-(4-氯苯基)环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(217)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(218)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(219)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(220)乙酸(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙酯；
(221)乙酸(1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙酯；
(222)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(223)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-(1-哌啶基甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(224)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-(1-吡咯烷基甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(225)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(226)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(227)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(228)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(229)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(230)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-吗啉基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(231)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(232)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(233)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(234)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(235)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-吡咯烷基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(236)(2S)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙醇；
(237)(5R)-5-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷酮；
(238)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)-4-甲基-4-哌啶醇；
(239)(4R)-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(240)(1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯；
(241)N-(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
(242)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(243)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-苯基-2-噻吩基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(244)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(4-吗啉基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(245)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(246)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(247)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-4-甲基-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(248)3-(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)苯酚；
(249)3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-3-氧代-1-丙胺；
(250)(4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)甲醇；
(251)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-吲哚-3-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(252)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(253)(2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(254)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(255)(2R)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(256)((1S，3R)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯；
(257)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-(1-哌啶基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(258)(2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)(苯基)甲酮；
(259)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(260)3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯；
(261)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(262)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(263)(2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；
(264)(3R)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(265)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(266)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-N，N-二甲基苯胺；
(267)(3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)(苯基)甲酮；
(268)(顺式-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(269)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(270)(顺式-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(271)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(二苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(272)5-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-5-氧代-2-戊酮；
(273)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(274)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-联苯基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(275)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-苄基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(276)4-((1E)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-N，N-二甲基苯胺；
(277)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(278)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(279)1-(6-氯-3-吡啶基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；
(280)2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙胺；
(281)2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)乙胺；
(282)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(283)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(284)(1R)-N，N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-萘乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(285)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(286)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(287)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(288)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(289)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1-苯并噻吩-3-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(290)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，2-苯并异噁唑-3-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(291)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-吲哚-3-基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(292)2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑；
(293)4-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)吗啉；
(294)1-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶醇；
(295)1-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌嗪；
(296)(1R)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(297)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(298)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(299)(2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(300)(2S)-N，N-二甲基-1-氧代-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-丙胺；
(301)1-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-苯基哌啶；
(302)1-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-苯基哌啶；
(303)1-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌嗪；
(304)1-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌嗪；
(305)4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-1-哌嗪甲酸苄酯；
(306)4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-1-哌嗪甲酸苄酯；
(307)1-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌嗪；
(308)4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-2-哌嗪酮；
(309)1-甲基-3-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)脲；
(310)1-乙基-3-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)脲；
(311)1-环戊基-3-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)脲；
(312)1，1-二甲基-3-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)脲；
(313)1-甲基-4-(2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌嗪；
(314)4-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)吗啉；
(315)(1R)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(316)(1R)-N-乙基-N-甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(317)乙酸(1S)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙酯；
(318)4-甲基-1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶醇；
(319)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(320)N，N-二甲基-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯胺；
(321)5-氧代-5-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-戊酮；
(322)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(二苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(323)1-(3-氧代-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)丙基)哌啶；
(324)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(325)4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(326)4-(4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯基)吗啉；
(327)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(328)3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯；
(329)(顺式-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(330)4-甲基-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；
(331)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(332)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(333)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(334)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(335)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(336)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(337)乙酸(1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙酯；
(338)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-25-(4′-(2-((2S)-1-((1-苯基环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(339)N，N-二甲基-1-(2-(2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)苯基)甲胺；
(340)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((3-甲基-5-异噁唑基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(341)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(342)4-(2-(2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)苄基)吗啉；
(343)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-(1-吡咯烷基甲基)苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(344)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(345)1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)哌啶；
(346)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)哌啶；
(347)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(348)(1R)-1-(2-氟苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；
(349)乙酸(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙酯；
(350)(1R)-1-(2-氟苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((1-苯基环丙基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(351)(1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；
(352)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(353)(1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；
(354)(1R)-1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(355)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(356)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(357)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(358)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(359)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(360)((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(361)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(乙基氨基甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(362)(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸苄酯)；
(363)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(364)(2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺；
(365)(1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(366)(2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺；
(367)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-吗啉甲酰胺；
(368)(2S)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺；
(369)1-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-L-脯氨酰胺；
(370)1-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-哌啶甲酰胺；
(371)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(372)(4R)-4-氟-1-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-L-脯氨酰胺；
(373)4-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-1-哌嗪甲酰胺；
(374)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)乙酰胺；
(375)(2R)-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)四氢-2-呋喃甲酰胺；
(376)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-4-吗啉甲酰胺；
(377)1-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(378)1-甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-L-脯氨酰胺；
(379)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-2-(3-吡啶基)乙酰胺；
(380)N2，N2-二甲基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(22R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)甘氨酰胺；
(381)1-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-3-(3-吡啶基)脲；
(382)(1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(383)((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(384)(1R，1′R)-2，2′-((2-甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(385)((2-甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(386)(1R，1′R)-2，2′-((2-甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙醇)；
(387)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2′-甲基-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(388)((1R)-2-((2S)-2-(5-(2′-甲基-4′-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(389)((1R)-2-((2S)-2-(5-(2′-甲基-4′-(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(390)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2，2′-二甲基-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(391)(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(392)(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(393)5，5′-(2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(394)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(395)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(396)(4R，4′R)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))双(3-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-1，3-噻唑烷)；
(397)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(398)(1S，1′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-环己基-2-氧代乙醇)；
(399)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(4-甲基-1-氧代-2-戊醇)；
(400)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(3-甲基-1-氧代-2-丁醇)；
(401)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-(((3-丁烯-1-基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸3-丁烯-1-基酯；
(402)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-甲基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(403)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N-甲基-1-氧代-2-丙胺)；
(404)(4S，4′S)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))双(1，3-氧氮杂环己-2-酮)；
(405)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(406)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-乙基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(407)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-苄基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(408)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-异丁基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(409)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-仲丁基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(410)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-异丙基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(411)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二异丙基甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(412)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-氧杂环丁烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(413)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(3-氧杂环丁烷基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(414)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(415)((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(416)((1R)-2-((2R)-2-(5-(4′-(2-((2S，5R)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-5-苯基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(417)rel-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)八氢-1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(418)rel-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)八氢-1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(419)(1R)-N-乙基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(420)(1R)-N-甲基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(421)N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(丙氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)-1-丙胺；
(422)N-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(丁氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)-1-丁胺；
(423)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸乙酯；
(424)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(丙氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸丙酯；
(425)((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(丁氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸丁酯；
(426)(2S)-2-羟基-N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-((2S)-2-羟基-3-甲基丁酰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)-3-甲基丁酰胺；
(427)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸乙酯；
(428)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((异丙氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸异丙酯；
(429)(2S)-1-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-羟基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-丙醇；
(430)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-4-甲基戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-甲基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(431)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(432)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(433)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-别异亮氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(434)(2S)-N，4-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-戊胺；
(435)(2S)-N，3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(甲氨基)戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-戊胺；
(436)(2S)-N，3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(甲氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-丁胺；
(437)(2S，3R)-N，3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲基-2-(甲氨基)戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-戊胺；
(438)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(439)((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(440)(2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(((甲氧羰基)氨基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(441)((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(442)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(443)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(444)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(445)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(446)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(447)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(448)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸(3S)-四氢-3-呋喃酯；
(449)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯；
(450)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸(3R)-四氢-3-呋喃酯；
(451)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(452)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(453)N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；
(454)N-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(丙酰基氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)丙酰胺；
(455)2-甲氧基-N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基乙酰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；
(456)1-甲基-3-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲基氨基甲酰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)脲；
(457)1-乙基-3-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙基氨基甲酰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)脲；
(458)N-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-((甲基磺酰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)甲烷磺酰胺；
(459)N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙基磺酰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)乙烷磺酰胺；
(460)N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((环丙基磺酰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)环丙烷磺酰胺；
(461)N-((1S)-1-甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲基磺酰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)甲烷磺酰胺；
(462)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(463)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(464)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(465)N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-2-嘧啶胺；
(466)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(467)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(468)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(469)N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺；
(470)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(471)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(472)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(473)N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-2-嘧啶胺；
(474)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(475)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(476)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(477)N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺；
(478)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(479)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(480)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-4-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(481)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(482)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)脒基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(483)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(484)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(485)((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(486)N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-3-吡啶胺；
(487)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-5-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(488)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(489)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(490)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(491)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(492)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(493)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(494)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(495)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(496)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(497)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(498)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(499)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(500)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(501)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(502)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(503)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(504)((1S)-1-甲基-2-氧代-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((2S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(505)(2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-氮杂环丁烷甲酸甲酯；
(506)(2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1-氮杂环丁烷甲酸甲酯；
(507)((1S)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(508)((1R)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-异丙基-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(509)((1S)-1-苄基-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(510)((1R)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(511)((1R)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-(3-噻吩基甲基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(512)((1S)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(513)((1S，3R)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(514)((1R)-1-苄基-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(515)((1R)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(2-氟苄基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(516)((1R，3S)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(517)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1R，3S)-3-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(518)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1S，3R)-3-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(519)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1R，3S)-3-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(520)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1S，3R)-3-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(521)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(2-吡啶基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(522)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(523)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(524)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(525)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-((甲氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(526)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((反式-4-((甲氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(527)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-(二乙氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(528)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-(二乙氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(529)顺式-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-N，N-二乙基环己胺；
(530)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-(二乙氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(531)((1S)-1-((1-苄基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(532)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(533)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(534)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(535)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(536)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(537)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(538)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(539)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(540)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(541)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(542)((1R，3S)-3-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(543)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(544)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(545)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(546)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(547)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(O-(羟基(甲氧基)磷酰基)-N-(甲氧羰基)-L-酪氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(548)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(O-(羟基(甲氧基)磷酰基)-N-(甲氧羰基)-L-酪氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(549)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1S，2R)-2-((甲氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(550)((1R，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸甲酯；
(551)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1S，2R)-2-((甲氧羰基)氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(552)((1R，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸甲酯；
(553)((1R，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((顺式-4-(二乙氨基)环己基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸甲酯；
(554)((1R，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环己基)氨基甲酸甲酯；
(555)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(556)((1S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(557)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(558)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(559)((1S)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(560)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(O-苄基-N-(甲氧羰基)-L-酪氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(561)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(O-苄基-N-(甲氧羰基)-L-酪氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(562)((1S)-1-(4-(苄氧基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(563)((1S)-1-(4-(苄氧基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(564)((1R，2R)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(565)((1R，2R)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(566)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(((1R，2R)-2-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(567)((1S)-1-(4-羟基苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(568)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(569)((1S)-1-(4-羟基苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(570)((1S)-1-(4-(乙酰氨基甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(571)((1S)-1-(4-(((乙基氨基甲酰基)氨基)甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(572)((1S，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(573)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′(2-((2S)-1-(((1S，2S)-2-((甲氧羰基)氨基)环戊基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(574)((1S，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(575)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(576)((1S)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(577)((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(578)((1S，2S)-2-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(579)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(580)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-4-氧代-4，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(581)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((3R)-4-甲基-1-氧代-1，3-戊烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(582)((1R)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-(1-((3R)-3-((甲氧羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸甲酯；
(583)((1S)-3-((2S)-2-(5-(4′-(2-(1-((3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸甲酯；
(584)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(2-吡啶基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(585)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(586)(6S，6′S)-6，6′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))二(二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；
(587)(4S，5R，4′S，5′R)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))双(5-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮)；
(588)N-(3-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-乙酰氨基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-3-氧代丙基)乙酰胺；
(589)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((3R)-1-氧代-5-苯基-1，3-戊烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(590)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2R)-4-氧代-1-(2-噻吩基)-4，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(591)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2R)-4-氧代-1-(3-噻吩基)-4，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(592)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-4-氧代-1-(2-噻吩基)-4，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(593)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基(1R，2R)-2，1-环己烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(594)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-4-(二甲氨基)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸叔丁酯)；
(595)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基(1R，2S)-2，1-环己烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(596)(3S，3′S)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N～1～，N～1～-二甲基-4-氧代-1，3-丁二胺)；
(597)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2R)-4-氧代-1-苯基-4，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(598)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基(1R，3S)-3，1-环戊烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(599)((1R)-1-苄基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(600)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-4-(二甲氨基)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(601)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-1-氧代-3-苯基-2-丙胺)；
(602)((1S)-1-苄基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(603)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基(1R，3S)-3，1-环戊烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(604)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基顺式-4，1-环己烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(605)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基反式-4，1-环己烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(606)((顺式)-4，4′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基))双(N，N-二乙基环己胺)；
(607)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-(1，3-噻唑-4-基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(608)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-((1-苄基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(609)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基(1S，2S)-2，1-环戊烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(610)((1S)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(611)((1S)-2-((2S，4R)-4-氟-2-(5-(4′-(2-((2S，4R)-4-氟-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(612)((1S)-2-((2S，4R)-4-羟基-2-(5-(4′-(2-((2S，4R)-4-羟基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(613)((1S)-1-(((2S，4R)-4-羟基-2-(5-(4′-(2-((2S，4R)-4-羟基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(614)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-羟基-2，1-吡咯烷二基)((1S)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(615)(3S，5S，3′S，5′S)-5，5′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))双(1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-3-吡咯烷醇)；
(616)((1S)-2-((2S，4S)-4-羟基-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-4-羟基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(617)((1S)-1-(((2S，4S)-4-羟基-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-4-羟基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(618)((1S)-1-(((2S，4S)-4-氟-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-4-氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(619)((1S)-1-(((2S，4R)-4-氟-2-(5-(4′-(2-((2S，4R)-4-氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸甲酯；
(620)((1S)-2-((2S，4S)-4-氟-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-4-氟-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(621)((1S)-2-((2S，4S)-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(622)((1S)-1-(((2S，4S)-2-(5-(4′-(2-((2S，4S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(623)((1S)-1-(((2S，4R)-4-氟-2-(5-(4′-(2-((2S，4R)-4-氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(624)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基((2S，4R)-4-氟-2，1-吡咯烷二基)))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(625)3-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((二甲基氨基甲酰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)-1，1-二甲基脲；
(626)3-((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(N-(二甲基氨基甲酰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)-1，1-二甲基脲；
(627)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-(((2-氟乙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸2-氟乙酯；
(628)((1S)-2-乙基-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-乙基-2-((甲氧羰基)氨基)戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丁基)氨基甲酸甲酯；
(629)1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(四氢-2(1H)-嘧啶酮)；
(630)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸甲酯；
(631)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(632)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基((2S)-4，4-二氟-2，1-吡咯烷二基)))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(633)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-4，2-二基((2S)-4，4-二氟-2，1-吡咯烷二基)))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(634)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(635)((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(636)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(637)外消旋-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(638)((1S)-1-(((2R，3S)-3-羟基-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(639)((1S)-2-((2S)-2-(4-(4′-(2-((2R，3S)-3-羟基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(640)((1S)-1-(((2R)-3-羟基-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(641)2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(642)2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
(643)2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯；
(644)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(645)2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(646)2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(647)2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯；
(648)2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
(649)2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
(650)2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯；
(651)2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯；
(652)2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯；
(653)2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯；
(654)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(655)2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(656)N-甲基-2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(657)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(658)((1R)-2-((2S)-2-(4-氨基甲酰基-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(659)2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸；
(660)2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-甲酸；
(661)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(662)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(663)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(664)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(665)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(666)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(667)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-环丙基-2-((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(668)((1S，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(669)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(670)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(671)(2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基-3-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(672)(2S，2′S)-2，2′-((3-氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)；
(673)(2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2，5-二氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(674)(2S，2′S)-2，2′-((3，3′-二氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸叔丁酯)；
(675)(2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(676)(2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3，3′-二氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(677)(2S)-2-(5-(3-氟-4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(678)(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(679)(2S)-2-(5-(3-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(680)(2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(681)(2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(682)(2S)-2-(5-(3-氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯三乙酸盐；
(683)(2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯；
(684)((1R)-2-((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(685)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(686)(1R)-N，N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(687)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(688)((1R)-2-((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(689)5，5′-(4-甲氧基-3，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(690)5，5′-(3-氟-4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)四乙酸盐；
(691)5，5′-(2，5-二氟-4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)；
(692)(1R，1′R)-2，2′-((4-甲氧基-3，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(693)((4-甲氧基-3，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(694)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(695)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(696)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(697)((1R)-2-((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(698)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3′-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(699)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(700)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(701)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(3-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(702)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3′-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(703)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3′-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(704)((1S)-2-((2S)-2-(5-(3′-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(705)((3-氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(706)(1R，1′R)-2，2′-((3-氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(707)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3′-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(708)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(709)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(3-氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(710)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3′-氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(711)((1S)-2-((2S)-2-(5-(2′，5′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(712)((2，5-二氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(713)(1R，1′R)-2，2′-((2，5-二氟-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(714)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(715)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；
(716)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(717)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(718)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3，3′-二氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(719)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(720)((1S)-2-((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(721)((1R)-2-((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(722)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3，3′-二氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(723)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3，3′-二氟-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(724)((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯双(三氟乙酸盐)；
(725)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(3，3′-二氟-4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(726)7，7′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基(2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷)；
(727)7，7′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基(2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷)；
(728)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(N-乙基环丙胺)；
(729)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(乙氧羰基)-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯；
(730)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(乙氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯；
(731)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基羰基-1，1-环丙烷二基))双(氨基甲酸甲酯)；
(732)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(2-((甲氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(733)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-1-氧代-2-丙胺)；
(734)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-1-氧代-2-丙胺)；
(735)(2R，2′R)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二乙基-3-甲基-1-氧代-2-丁胺)；
(736)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)甲基氨基甲酸甲酯；
(737)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1S)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(738)N，N′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2R)-1-氧代-1，2-丙烷二基)))双(N-丙基-1-丙胺)；
(739)((1S)-2-羟基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(740)((1S，2R)-2-羟基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(741)((1S，2S)-2-羟基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3S)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(742)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(743)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(744)(2S，2′S)-1，1′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-1-氧代-2-丙胺)；
(745)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2R)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(746)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(747)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(748)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1S)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(749)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(750)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((4S)-5-氧代-1-戊烯-5，4-二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(751)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(752)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)戊酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丁基)氨基甲酸甲酯；
(753)((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4′-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(754)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(755)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2R)-2，1-吡咯烷二基((1R)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(756)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯；
(757)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯；
(758)(5S)-5-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-吡咯烷酮；
(759)(1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
(760)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(761)(2R)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-1-氧代-2-丙胺；
(762)(2S)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-1-氧代-2-丙胺；
(763)(1R)-N，N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噁唑-2-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(764)(1R)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(765)(2R)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-丙醇；
(766)(2S)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-氧代-2-丙醇；
(767)(1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环丁基)氨基甲酸甲酯；
(768)(1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)环戊基)氨基甲酸甲酯；
(769)N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)-N-丙基-1-丙胺；
(770)(4S)-4-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(771)(2R)-1-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-3-甲基-1-氧代-2-丁胺；
(772)N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)-N-丙基-1-丙胺；
(773)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(774)(1R)-N，N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-吗啉基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(775)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(776)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(777)(1R)-N，N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙胺；
(778)(1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(779)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(780)((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(781)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(782)((1R)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(783)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(784)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(785)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(786)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-丁烯-1-基)氨基甲酸甲酯；
(787)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(788)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丁基)氨基甲酸甲酯；
(789)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(790)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二丙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(791)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(792)M66a((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(二乙氨基)-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(793)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(794)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(4-(二乙氨基)-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(795)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-(4-吗啉基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(796)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(797)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(798)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(799)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(800)(2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(801)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(802)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丁基)氨基甲酸甲酯；
(803)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-丁烯-1-基)氨基甲酸甲酯；
(804)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-环丙基-2-((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(805)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙基(甲基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(806)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(807)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(808)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(809)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(810)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二丙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(811)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(812)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(813)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-(二乙氨基)丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(814)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-4-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(815)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-O-甲基-L-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(816)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N2，N2-二乙基-D-天冬酰胺酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(817)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2R)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(818)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-O-甲基-D-丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(819)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-3-甲基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(820)((1S)-3-氨基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(821)((1S)-1-甲基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(1，3-噁唑-2-基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(822)((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(823)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丁基)氨基甲酸甲酯；
(824)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(825)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(826)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基(苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(827)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(828)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙基(甲基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(829)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(830)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二乙基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(831)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二丙基-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(832)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N，N-二丙基-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(833)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(3-羟基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(834)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(835)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3R)-4-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(836)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S，3S)-4-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(837)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-L-缬氨酰基-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(838)(3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸苄酯；
(839)(3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸甲酯；
(840)(3S)-3-((甲氧羰基)氨基)-4-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-4-氧代丁酸；
(841)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(842)((1S)-3-(二甲氨基)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-3-氧代丙基)氨基甲酸甲酯；
(843)4，4′-双(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸；
(844)4，4′-双(2-((2S)-1-((2R)-2-环丙基-2-((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸；
(845)4，4′-双(2-((2S)-1-((2S)-2-环丙基-2-((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸；
(846)4，4′-双(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸；
(847)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2′-氨基甲酰基-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(848)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(羟甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(849)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲氨基)甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(850)((2-((二甲氨基)甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(851)((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(852)((1R)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2R)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(853)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(1S，3S，5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(854)((1S)-2-羟基-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-3-羟基-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(855)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(1S，3S，5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(856)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(1S，3S，5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，2-二基((1S)-1-环丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(857)((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(858)(2-((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-(((甲氧羰基)氨基)乙酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(859)((1S)-2-((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；和
(860)((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4′-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
或其药学上可接受的盐。
20.一种化合物，选自
或其药学上可接受的盐。
21.一种化合物，选自
(1)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(2)(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(3)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
(4)((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(5)((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4′-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(6)((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯；
(7)((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；
(8)((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯；
(9)(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)；
(10)(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(11)((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；和
(12)((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的化合物的药学上可接受的盐，其中盐是二盐酸盐。
23.一种化合物，所述化合物是((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
24.一种化合物，所述化合物是(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)或其药学上可接受的盐。
25.一种化合物，所述化合物是((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
26.一种化合物，所述化合物是((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4′-(2-((2S)-4，4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-4，4-二氟-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
27.一种化合物，所述化合物是((1S)-1-(((1R，3R，5R)-3-(5-(4′-(2-((1R，3R，5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
28.一种化合物，所述化合物是((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
29.一种化合物，所述化合物是((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
30.一种化合物，所述化合物是((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲氨基)-2-苯乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
31.一种化合物，所述化合物是(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双(氨基甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐。
32.一种化合物，所述化合物是(1R)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺或其药学上可接受的盐。
33.一种化合物，所述化合物是((1S)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
34.一种化合物，所述化合物是((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
35.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
36.权利要求35的组合物，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
37.权利要求36的组合物，其中至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。
38.权利要求37的组合物，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞干扰素τ。
39.权利要求36的组合物，其中至少一种其它化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
40.权利要求36的组合物，其中至少一种其它化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释放、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
41.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
42.权利要求41的方法，该方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
43.权利要求42的方法，其中至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。
44.权利要求43的方法，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞干扰素τ。
45.权利要求42的方法，其中至少一种其它化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
46.权利要求42的方法，其中至少一种其它化合物有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释放、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本公开内容涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的式(I)化合物、组合物和方法。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号A61P31/00GK101558059SQ200780037723
公开日2009年10月14日 申请日期2007年8月9日 优先权日2006年8月11日
发明者C·巴查德, M·贝雷码, D·H·戴昂, A·C·古德, J·古瑞奇, C·A·詹姆斯, R·拉威, O·D·洛裴兹, A·马特尔, N·A·米恩威尔, V·N·恩古颜, J·L·洛明, E·H·鲁迪格, L·B·辛德, D·R·圣罗伦, 杨福康, D·R·兰利, 敢 王, L·G·哈曼 申请人:百时美施贵宝公司