用于治疗5HT_2c受体相关病症的苯并氮杂衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗5HT_2c受体相关病症的苯并氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明通常是关于用于制备3-苯并氮杂卓和其盐的方法和中间体，所述3-苯并氮杂 卓和其盐可用作血清素(5-HT)受体激动剂用于治疗(例如)诸如肥胖症的中枢神经系 统病症。
技术背景血清素(5-HT)神经传递在健康和精神病症中的许多生理过程中起重要作用。例如， 5-HT已涉及到调节摄食行为。相信5-HT通过诱导饱满感或饱腹感起作用从而较早停止 饮食并消费较少卡路里。已显示5-HT对于5HT2C受体的刺激作用在控制饮食和d-芬氟 拉明(fenfluramine)的抗肥胖效应中起重要作用。由于5-HT2C受体在脑中(显著在边 缘结构、椎体外路径、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中，且最显著在脉络丛中)表现 高密度且在末梢组织中表现低密度或没有，故选择性5-HT2c受体激动剂可为一种更有 效和安全的抗肥胖剂。同样，5-HTk;基因剔除小鼠超重，具有认知障碍并且容易患病。 因此，认为5-HT2c受体是用于治疗肥胖症、精神病和其它病症的广泛接受的受体靶。已发现3-苯并氮杂卓是5HT2e受体的激动剂且其在动物模型中展示有效降低肥胖症(例如参见美国专利第60/479,280号和美国专利第10/410,991号，各专利的全文以引用 的方式并入本文中)。已报导多种合成3-苯并氮杂卓的路径且通常涉及一含苯基的起始 物质，基于该含苯基的起始物质构造一能环化的含胺或含酰胺链以形成苯并氮杂卓核心 的稠合7元环。3-苯并氮杂卓和其中间体的合成在下列文献中报导美国专利第 60/479,280号和美国专利第10/410,991号以及Nair等人，/nrfiVm /. C/iem.， 1967， 5, 169; Orito等人，胁由d訓，1980， 36， 1017， Wu等人，Org朋/c尸to"ss及e酒/r/j flwrf Deve/op/neM^， 1997,1, 359; Draper等人，Orgaw!'c /Vocess Z eseflrcA Z)eveZopmewf， 1998: 2， 175; Draper等人，iVocess /fesearcA Z)eve/0;7/neraf， 1998， 2， 186; Kuenburg 等人，Orga'"c/Vocess Z esefl/"cA Deve/op附eMf, 1999， 3， 425; Baindur等人，/.A/erf. C/w附.，1992， 35(1)， 67; Neumeyer等人，/.Oiem.， 1990， 33， 521; Clark等人，/. C7i亂，19卯，33， 633: Pfeiffer等人，/.C/i亂，1982， 25， 352; Weinstock等人，/. Aferf.C/iem.， 1980， 23P)， 973; Weinstock等人，/. Aferf. CTie附.，1980,23(9)， 975; Chumpradit等人，/. Merf. C7i亂，1989, 32, 1431; Heys等人，/. Org. CAe附.，1989， 5《4702; Bremner等人，/Vogres"ra好"e/"oc"/i'c CAe附/s—， 2001,/3， 340; Hasan等人, /"rf&wCTie附.，1971，外9)， 1022;Nagle等人，r"raAedraw Lerters， 2000， 4/， 3011; Robert 等人，Org. C/i亂，1987， 52， 5594);和Deady等人，《/. Cfte附Soc，r腦"，1973， 782.其它合成3-苯并氮杂卓和相关化合物的路径在下列文献中报导Ladd等人，/. C/iem., 1986， 25>， 1904; EP 204349; EP 285 919; CH 500194; r"ra/ierfTOn Lerters， 1986， 27， 2023; 0!/STen.， 3418270， 21 Nov. 1985; J. Org. C/ie/n.， 1985， 50， 743;美国专利第 4,957,914号和美国专利第5,015,639号；Sj/K/i"/c Commww.， 1988， 2S， 671; 7Wra/ierfTOW， 1985，仏2557;好oM:flfV/0 Z)a/gflA;m KogflA:H6H /few—好oA:oA:h， 1979， 96， 41-4; C^e脂'caZ <6 /^ar则，"cfl/ B函riw， 1975， 23， 2584，. 《/. 4肌C7 亂Soc， 1970， 92， 5686;丄A肌CAe加.1968,卯，6522; /. Am. C/i亂Soc， 1968,卯，776; /. A附.C7 亂Soc， 1967, S9， 1039; 和Chang等人，Bioorg. Med. Chem. Letters, 1992，2， 399。鉴于对用于治疗与5-HT^受体相关病症的化合物需要的增长，需要合成3-苯并氮 杂卓的新颖且更有效的路径。本文中所述的方法和化合物有助于满足这些和其它需要。发明内容本发明的方法和中间体适用于制备用于治疗或预防诸如肥胖症和其它中枢神经系 统病症的5-HT调节病症的治疗剂。本发明尤其提供一用于制备式I化合物或其盐形式的方法，其中R'为H;R2为C广C8烷基、-012.0-((:1-(:8烷基)、C(0)0隱(d-C8垸基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、Q-C4卤代垸基或CH2OH:r3、 r4、 rs和R6各自独立为h、卤基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、<:2-<:8炔基、c3-c7环烷基、CrC8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、垸氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、羟基烷基、NR1111、 CN、 n02、杂环烷基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs垸基、卤基、d-C8卤代烷基和垸 氧基的取代基取代；或R4和Rs连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、CrCs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环院基、d-Q卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、CrCs垸基、CVC8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Q卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O).垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；r9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-C8炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；R"和RU各自独立为H、 d-C8烷基、d-CV烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使式ii化合物视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式i化合物或其盐形式的条件下与还原 剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式ii化合物或其盐形式的方法，其中 W为H或d-Cs烷基；R2为CrCs垸基、.CH2-0-(d-C8烷基)、C(0)0-(d-C8垸基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、OH、 CrC4卣代烷基或CH2OH;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-C7 环烷基、CrC8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基烷基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs垸基、卤基、d-Cs卤代垸基和垸 氧基的取代基取代；或W和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代烷基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、CrCV炔基、(VC7环烷基、CrC8卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O).垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH.垸基、或羟基垸基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环垸基；R9为H、 d-Q烷基、d-C8烯基、d-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基R"和R"各自独立为H、 d-Cs垸基、d-C8烯基、d-Cs炔基、C3.C7环垸基、d-C8 卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和Rn连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使式III化合物<formula>formula see original document page 16</formula>或其盐形式，其中L为卤基、羟基、d-Q烷氧基、d-C8硫代烷氧基、d-Cs酰氧基、.OS02R或 -OSi(R')3;R为d-Cs烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、CVC4垸基、d-C4卤代垸基、d-C4烷氧基、或d-C4卤代烷氧基；R'为CVCs垸基；在适于形成所述式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法，其中 Ri为H或CrCs垸基;R2为CrCs烷基、.CH2-0-(d-C8垸基)、C(0)0-(d-C8烷基)、-C(0)NH-(CrC8烷 基)、OH、 d-C4卤代垸基或CH2OH;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、CVQ烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环垸基、d-C8卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrC8垸基、卤基、d-C8卤代垸基和烷 氧基的取代基取代；或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卣基、d-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环垸基；R8a和R8b各自独立为H、卣基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、(VC8炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基垸基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 CVC7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-C8烯基、d-C8炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R10和R11各自独立为H、 d-C8烷基、d-C8烯基、d-C8炔基、C3-C7环烷基、d-Q 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和Rn连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含 (a)使式III化合物<formula>formula see original document page 18</formula>或其盐形式， 其中L为卤基、羟基、d-Q烷氧基、d-Q硫代烷氧基、d-C8酰氧基、-080211或 -OSi(R')3;R为CrCs垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代卤基、氰基、硝基、CrC4垸基、d-C4卤代垸基、d-Ct垸氧基、或d-Q卤代 烷氧基；且R'为Cr(V烷基；在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间；和 (b)视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式I化合物或其盐形式的条件下 使所述式II化合物或其盐形式与还原剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 其中Ri为H或d-Cs烷基；R2为d-Cs烷基、誦CH2-0-(d-C8烷基)、C(0)0-(d-C8烷基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、OH、 d-C4卣代烷基或CH2OH;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-CV炔基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、院氧基垸基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、羟基烷基、NRieR"、 CN、 N02、杂环烷基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自d-Cs垸基、卤基、d-Q卤代烷基和垸 氧基的取代基取代；或R4和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、或羟基垸基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基垸基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-(V炔基、CVC7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和R"各自独立为H、 d-Q垸基、d-Cs烯基、CHV炔基、C3-C7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R^和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含 (a)使式IV化合物L为卤基、羟基、d-C8垸氧基、d-C8硫代烷氧基、d-C8酰氧基、-OS02R或-OSi(R')3; R为d-Q烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代垸基、d-Q垸氧基、或d-C4卤代或其盐形式与下式的化合物:其中:垸氧基;R'为CrCs垸基；且Q为一离去基，在适于形成式III化合物或其盐形式的条件下反应一段时间；(b) 在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下使所述式III化合物或其盐形式 与环化剂反应一段时间；和(c) 视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式I化合物或其盐形式的条件下使 所述式II化合物与还原剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法， 其中W为H或d-Cs垸基；R2为CrCs垸基、.CH2-0-(d-C8垸基)、C(O)O-(d-Cs垸基)、-C(O)NH-(CrCs烷 基)、OH、 d-C4卣代烷基或CH2OH;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环垸基、Q-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、垸氧基垸基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs烷基、卤基、d-C8卤代垸基和烷 氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸 基、CrC8卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R"和R 连同其连接的碳原子形成一 CVC7环垸基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、C2-C8炔基、C3-C7环垸基、卤代烷基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Q烷基、d-C8烯基、d-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代垸基、芳 垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和R"各自独立为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-CV块基、C3-C7环烷基、d-C8卤代烷基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R^和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使式IIIa化合物R3其中-L为卤基、羟基、d-Cs垸氧基、CrC8硫代烷氧基、d-Cs酰氧基、-OS02R或 -OSi(R')3;R为d-Cs垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代垸基、d-C4垸氧基、或d-C4卤代 烷氧基；且R'为Q-C8垸基；在适于形成所述式I化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 本发明进一步提供一制备式IIIa化合物或其盐形式的方法， 其中W为H或d-Cs垸基；R2为CrCs垸基、-012-0.((:1-(:8烷基)、C(O)O-(d-Cs垸基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、OH、 d-C4卤代烷基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-Q炔基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基垸基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NRieRn、 CN、 N02、杂环烷基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自d-C8垸基、卤基、d-C8卤代烷基和垸 氧基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的S元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、C3-C7环烷 基、C广C8卤代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基，或 R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d.Cs烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、CrC8卤代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-C8炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳焼基、或烯丙基；R"和R"各自独立为H、 CrCs烷基、d-C8烯基、d-Cs炔基、03-(:7环垸基、d-C8 卤代垸基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；L为卣基、羟基、d-C8烷氧基、d-Cs硫代烷氧基、d-Cs酰氧基、-OS02R或 .0Si(R')3;R为d-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代卤基、氰基、硝基、d-C4垸基、d-C4卤代烷基、d-C4垸氧基、或CrQ卤代 烷氧基；且R'为(VC8烷基；该方法包含使式III化合物R3還视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式IIIa化合物的条件下与还原剂反应 一段时间。本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法，其中 W为H或Q-C8垸基;R2为CrCs烷基、.CH2-0-(d-C8垸基)、C(0)0-(d-C8烷基)、.C(0)NH-(CrC8烷 基)、OH、 CVQ卣代烷基或CH2OH;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、垸氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自Q-C8烷基、^基、d-C8卤代烷基和烷 氧基的取代基取代；或R4和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Q卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基垸基，或R 和R"连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、CrCs垸基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Q卤代烷基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和RU各自独立为H、 d-C8烷基、CrCs烯基、CrCs炔基、(33-(:7环烷基、d-C8 卤代垸基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R"和R"连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含a) 使式III化合物 其中L为卤基、羟基、d-Cs烷氧基、C,-Cs硫代垸氧基、d-Cs酰氧基、-OS02R或 -OSi(R')3;R为CrC8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、CVC4烷基、d-C4卤代烷基、d-C4烷氧基、或d-C4卤代烷氧基且R'为CVQ垸基；视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式IIIa化合物的条件下与还原剂反应一段 时间；和b) 在适于形成所述式I化合物的条件下使所述式IIIa化合物与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式I化合物或其盐形式的方法，其中W为H或d-Cs烷基；R2为CrCs垸基、-012-0-((:1-(:8烷基)、C(0)0-(d-C8烷基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、OH、 CVC4卤代烷基、或CH20H;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Cs烯基、Cr"CV块基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基垸基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、羟基烷基、NR1GRU、 CN、 N02、杂环垸基、芳基、或杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs垸基、卤基、d-Cs卤代烷基和 烷氧基的取代基取代；或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6 元杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、(VC8炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代烷基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或 羟基垸基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 CrC7环院基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-C8烯基、d-Cs炔基、。3《7环烷基、d-C8卤代垸基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和RU各自独立为H、 d-C8垸基、d-C8烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R^和R"连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含(a)使式IV化合物或其盐形式与下式的化合物其中L为卤基、羟基、d-Cs烷氧基、d-Q硫代烷氧基、CrCs酰氧基、-OS02R或隱OSi(R')3;R为CrC8垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代烷基、d-C4烷氧基、或d-C4卣代烷氧基；R'为CrCs烷基；且Q为一离去基，在适于形成式HI化合物或其盐形式的条件下反应一段时间；(b) 视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式IIIa化合物的条件下使所述式III 化合物与还原剂反应一段时间；和(c) 在适于形成所述式I化合物的条件下使所述式IIIa化合物与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一分离式Ia和Ib化合物的混合物的方法其中-Ri为H或CrCs烷基；R2为CrC8垸基、.CH2-0-(d-C8烷基)、C(O)O-(d-Cs垸基)、-C(O)NH-(d-Cs垸 基)、OH、 d-C4卤代垸基、或CH20H;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-CV块基、C3-C7 环烷基、CrCs卤代烷基、羟基、巯基、OR9、 SR9、垸氧基垸基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH.垸基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自Q-C8烷基、卤基、d-C8卤代烷基和 垸氧基的取代基取代；或R4和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6 元杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基垸基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和RSb各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、。2-(:8炔基、C3-C7环垸 基、CrC8卤代垸基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基垸基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Q卤代烷基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和R"各自独立为H、 d-C8烷基、d-C8烯基、d-Q炔基、CVC7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使化合物的所述混合物与手性分离酸接触以形成所述化合物的手性分离酸式盐，其 中所述手性分离酸大体上包含一立体异构体；和使所述化合物的所述手性分离酸式盐沉淀，其中所得沉淀物以所述式Ia或Ib化合 物之一者的手性分离酸式盐富集。本发明进一步提供一式II或IIIa化合物或其盐形式，其中Ri为H或d-Cs烷基；R2为CrCs烷基、.CH2-0-(d-C8垸基)、C(0)0-(d-C8烷基)、.C(0)NH誦(d-C8烷 基)、OH、 d-C4卤代垸基、或CH20H;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卣基、CrQ烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环垸基、Q-Cs卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基烷基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR1、11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs垸基、卤基、d-Q卤代烷基和烷 氧基的取代基取代；或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元 杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、C3-C7环烷基、CrC8离代烷基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或 羟基烷基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 CVC7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-C8卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代烷基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和R"各自独立为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-CV块基、C3-C7环烷基、d-C8 卤代垸基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R^和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；L为卤基、羟基、d-C8烷氧基、d-C8硫代垸氧基、C!-Cs酰氧基、-OS02R或 -OSi(R')3;R为Q-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、d-C4垸基、d-C4卤代烷基、d-C4垸氧基、或d-C4卤代烷氧基；且R'为CVCs烷基。本发明进一步提供一式Ia或Ib化合物的手性分离酸式盐， 其中W为H或d-C8垸基；R2为CrQ垸基、.CH2-0-(d-C8烷基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、.C(0)NH-(d-C8烷 基)、OH、 d-C4卤代烷基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-(V烷基、C2-Cs烯基、CV(V块基、C3-C7 环烷基、d.C8卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、垸氧基垸基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR1111、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CrQ垸基、卤基、d-Cs卤代烷基和 垸氧基的取代基取代；或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6 元杂环；R7a和R7b各自独立为H、卤基、CrCs垸基、C2-Cs烯基、C2-C8炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或 羟基垸基，或R7a和R7b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-Q垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代烷基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-焼基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-Cs卤代垸基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和R"各自独立为H、 d-C8烷基、d-Cs烯基、d-C8炔基、03-(:7环烷基、d-Cs卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基或R"和RH连同其连接的 N原子形成一杂环。本发明进一步提供一用于制备式V化合物<formula>formula see original document page 28</formula>或其盐的方法，其中Ri为H或d-Cs垸基;R2为d-Cs烷基、.CH2-0-(d-C8烷基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、-C(0)NH-(C!-C8烷 基)、或d-C4卤代垸基；R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环浣基、d-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂 芳基可经一个或一个以上选自d-Cs垸基、卤基、d-C8卤代烷基和垸氧基的取代基取 代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、CrCs垸基、C2-Cs烯基、CVC8炔基、CrC7环烷 基、d.Cs卤代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基，或 羟基垸基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs垸基、CrCs烯基、d-(V炔基、(VC7环垸基、d-C8卤代烷基、芳 垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且Ri。和RH各自独立为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、。3-(:7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R^和R"连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使式IX化合物或其盐，其中xZ为卤基或S02R"且R"为CrC8垸基、芳基、或杂芳基，该等基团 各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、CrC4垸基、d-C4 卤代垸基、CrC4垸氧基、或d-C4卤代烷氧基，在适于形成所述式V化合物的条件下与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一用于制备式X化合物或其盐的方法， 其中Ri为H或d-Q烷基;R2为CrCs垸基、陽CH2-0-(d-C8垸基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、誦C(O)NH-(d-Cs烷 基)、或d-C4卤代烷基;R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Q烯基、C2.Cs炔基、C3-C7 环垸基、d.Cs卤代垸基、羟基、OR9、垸氧基烷基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自d.Cs垸基、卤基、d-C8卤代垸基和烷氧基的取代基 取代；或R4和Rs连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；RSa和R8b各自独立为H、卤基、CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-C7环烷 基、d-C8卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环垸基；R9为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Q卤代烷基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和RH各自独立为H、 d-Cs烷基、Q-C8烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使式XI化合物XI其中xi为一离去基,与下式的化合物在适于形成所述式x化合物的条件下反应一段时间。 本发明进一步提供一制备式v化合物或其盐的方法，其中W为H或d-Cs烷基；R2为CrCs垸基、-052-0-(<:1-(:8垸基)、C(O)O-(d-Cs垸基)、-C(O)NH-(d-Cs垸 基)、或d-C4卤代烷基；R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、CVC8炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、羟基、OR9、垸氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、羟基垸基、NR"R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs垸基、卤基、d-C8卤代垸基和烷氧基的取代基 取代；或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-Q垸基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Q烷基、d-Cs烯基、d-C8炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和RU各自独立为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Cs 卤代烷基、芳垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含.-a) 在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使式X化合物或其盐与卤化剂/磺化剂 反应一段时间；其中XZ为卤基或S02R"且R"为d-C8垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况 经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、Cl-C4垸基、Cl-C4卤代烷基、CrC4垸氧基、或d-C4卤代烷氧基；和b) 在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式V化合物或其盐的方法，其中W为H或d-CV烷基;R2为d-Cs烷基、.CH2-0-(C"C8烷基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、-C(O)NH-(d-Q烷 基)、或d-C4卤代垸基；R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环垸基、d-Cs卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR^R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自CrCs烷基、卤基、d-Q卤代垸基和烷氧基的取代基 取代；或R"和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R"和R8b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-CV炔基、C3-C7环垸基、d-Q卤代烷基、垸氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 CrC7环烷基；R9为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-CV块基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、芳 垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；且R"和RH各自独立为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-CV炔基、C3-C7环烷基、d-C8 卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R^和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含a)使式XI化合物R3XI其中xi为~"离去基，与下式的化合物OH或其盐在适于形成式X化合物或其盐的条件下反应一段时间；b) 在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使所述式X化合物与卤化剂/磺化剂反 应一段时间；其中XZ为卤基或S02R"且R"为d-C8垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况 经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、cVCt垸基、CrC4卤代烷基、d-C4垸氧基、或d-C4卤代垸氧基；和c) 在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一制备式V化合物或其盐的方法， 其中W为H或d《8垸基；R2为d-Cs垸基、.CH2-0-(d-C8烷基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、-C(O)NH-(d-Cs垸基)、或d-C4卤代烷基；R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR"R11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂 芳基可经一个或一个以上选自d-C8烷基、卤基、d-C8卤代烷基和烷氧基的取代基取 代；或W和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代垸基、垸氧基垸基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；且1110和R"各自独立为H、 d-C8烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-C8 卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R"和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含a)使式XII化合物在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂反应一段时间，其中X1为一离 去基；b〉使所述式XI化合物与下式的化合物<formula>formula see original document page 34</formula>或其盐在适于形成式X化合物或其盐的条件下反应一段时间；C)在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使所述式X化合物与另外卤化剂/磺化 剂反应一段时间；其中XZ为卤基或S02R"且R"为d-C8烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况 经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、CrC4烷基、d-C4卤代烷基、Q-C4烷氧基、或d-C4卤代垸氧基；和d)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与环化剂反应一段时间。本发明进一步提供一式IX或X化合物或其盐形式， 其中W为H或d-Cs垸基；R2为d-C8烷基、-012-0-((:1-(:8烷基)、C(O)O-(d-Cs垸基)、-C(O)NH-(d-Cs垸 基)、或d-C4卤代垸基；R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卣基、d-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环烷基、CrC8卤代垸基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、羟基烷基、NR11^11、 CN、 N02、杂环垸基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自CrQ垸基、卤基、d-C8卤代烷基和烷氧基的取代基 取代；或W和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、02《8炔基、C3-C7环烷基、CrCs卣代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或 羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 CrCs烷基、d-Cs烯基、d-CV炔基、CVC7环烷基、d-C8卤代院基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和RH各自独立为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、CVC7环垸基、d.C8卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R"和RU连同其连接的 N原子形成一杂环；且X2为卤基或S02R";且R"为d-Cs烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团 取代卤基、氰基、硝基、d-CV烷基、d-C4卤代垸基、d-C4烷氧基、或d-Q鹵代 烷氧基。本发明进一步提供一分离式Va和Vb化合物的混合物的方法<formula>formula see original document page 35</formula>&R幼 j^8a Vb其中W为H或d-Cs烷基；R2为d-C8烷基、.CH2.0.(CrC8烷基)、C(0)0-(C!-C8烷基)、.C(0)NH隱(d-C8烷基)、OH、 d-C4卤代烷基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-C7 环烷基、d-C8卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基垸基、C(O)-垸基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、羟基垸基、NR1111、 CN、 N02、杂环垸基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自d-Cs烷基、卤基、d-Cs卤代烷基和烷氧基的取代基 取代或R"和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8垸基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、C3-C7环烷基、CrC8齒代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或 羟基烷基，或R8a和R8b连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、CrCs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、CrC8卤代烷基、芳 烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；且R"和RH各自独立为H、 d-Cs垸基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C7环垸基、d-Q 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RH连同其连接的 N原子形成一杂环；该方法包含使化合物的所述混合物与手性分离酸接触以形成所述化合物的手性分离酸式盐，其 中所述手性分离酸大体上包含一立体异构体；和使所述化合物的所述手性分离酸式盐沉淀，其中所得沉淀物以所述式Va或Vb化 合物之一者的手性分离酸式盐富集。本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的手性分离酸式盐，其中 —.— ——R'为H或d-Cs烷基;R2为烷基、-CHz-CKd-Cg烷基)、C(O)O-(C广Cs垸基)、誦C(O)NH-(d-Cs烷基)、 OH、 C广C4卣代烷基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、C2-Q烯基、CVC8炔基、C3-C7 环垸基、C,-Q卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-垸基、羟基烷基、NR^R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自C,-C8垸基、卤基、d-C8卤代烷基和烷氧基的取代基 取代；或W和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R"和R8b各自独立为H、卤基、d-Cs烷基、C2-Cg烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、d-C8卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 C,-CV烷基、C，-Cs烯基、C,-CV炔基、CrC7环烷基、C'-C8卤代烷基、芳 垸基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；且R^和R"各自独立为H、 C!-C8垸基、d-C8烯基、d-CV炔基、C3-C7环烷基、d-C8 卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R^和R"连同其连接的 N原子形成一杂环。
具体实施方式
本发明的方法和中间体适用于制备用于治疗或预防诸如肥胖症和其它中枢神经系 统病症的5-HT调节病症的治疗剂。本发明的方法和中间体的实例在下文流程I中提供，其中所述化合物的组成成员在 下文中定义。符号"*"视情况指出在所述反应进程中可大体上保留或转化的手性中心。流程I<formula>formula see original document page 37</formula>本发明的第一方面中提供诸如通过流程I举例说明的方法，其涉及式I、 Ia、 Ib、 II、 III、 IIIa、和IV化合物或其盐形式，其中 R'为H或d-Cs烷基；R2为d-C8垸基、-CHrCMd-Cs烷基)、C(0)0-(C广C8烷基)、-C(O)NH-(d-Cf！烷基)、OH、 d-C4卤代垸基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、C广C8烷基、CVCs烯基、C2-Q炔基、C3-C7 环垸基、CVC8卤代垸基、羟基、巯基、OR9、 SR9、烷氧基烷基、C(O)-烷基、C(O)O-垸基、C(O)NH-烷基、羟基垸基、NR^R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基或杂芳基，其 中所述芳基和杂芳基可经一个或一个以上选自CVC8烷基、卤基、d-Cs卤代烷基和烷 氧基的取代基取代；或W和RS连同其连接的原子形成一具有一个0原子的5元或6 元杂环；R"和R7b各自独立为H、卤基、C,-Ci!烷基、C2-Cs烯基、0<:8炔基、C3-C7环烷基、C,-C8卤代垸基、垸氧基烷基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基垸基，或R"和R"连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R8a和R8b各自独立为H、卤基、d-C8烷基、C2-Q烯基、CVC8炔基、C3-C7环垸基、d-C8卤代垸基、烷氧基烷基、羟基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-垸基、或羟基垸基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环垸基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-CV块基、(VC7环烷基、d-C8卤代垸基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；R"和R"各自独立为H、 d-Q烷基、d-Cs烯基、CrCs炔基、C3-C7环烷基、d-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳垸基、或烯丙基；或R"和RU连同其连接的N原子形成一杂环；L为卤基、羟基、d-Cs烷氧基、d-Cs硫代烷氧基、d-Q酰氧基、-OS02R或 -OSi(R')3;R为CH^垸基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代烷基、d-C4烷氧基、或d-C4卤代烷氧基；且R'为Ci-Cs烷基。 在一些实施例中R2为CrCs垸基、-(3112-0-((:1-(:8烷基)、C(0)0-(d-C8垸基)、-C(O)NH-(d-Cs烷 基)、OH、或CH20H;R3和R6各自为H;!^和R5各自独立为H、卤基、d-Cs卤代烷基、羟基、OR9、 SR9、垸氧基垸基、 NHRll)、 NR1QR"、芳基、或杂芳基，其中所述芳基可经多达两个选自CrC8垸基、卤基、 CVCs卤代烷基和垸氧基的取代基取代；且所述杂芳基可视情况经多达两个选自卤素和 d-C8垸基的取代基取代；或R4和R5连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元 或6元杂环；R"为H;R7b为H或CrCs垸基；R8a和R8b各自为H;且R"和R"各自独立为d-Cs垸基、CH^烯基、d-C8卤代垸基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、或烯丙基。在一些实施例中，(A)若I^为甲基且R"为H,则RS不为噻唑、经取代噻唑或噻 挫衍生物；在一些实施例中，(B)若R"为H且R 不为H，则R"和RS二者都不可为H;在一些实施例中，(C )若R1和R2为甲基，且Rs为H，则R4不为NHRlfl或NR1GRU;在一些实施例中，(D)若W和ie为甲基，且RS为H,则W不为咪唑基、经取代 咪唑基或咪唑衍生物；在一些实施例中，(E)若I^为H或CH3，且R2为CH3或OH，则R3、 R4、 Rs和 W不可全为H。在一些实施例中，(F)若R1为H且R2为异丙基或OH,则R"和R5 二者不可都为 OCHb或OH。在一些实施例中，(G)若W为CH3且I^为正丙基，则W不可为OH，议5不可为 Cl，且R3和R6二者不可都为H。 在另外实施例中，W为H。 在另外实施例中，^为CVC8烷基。在另外实施例中，^为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。 在另外实施例中，RZ为甲基。在另外实施例中，R"为C1、 Br、卤代烷基、CF3、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑 基、或咪唑基。在另外实施例中，R"为C1。在另外实施例中，RS为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、噻吩基、 呋哺基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、或苯基，其中所述咪唑基视情况经一个或一个以上 卣基或甲基取代，且所述苯基视情况经多达两个选自CrQ垸基、d-Cs卤代垸基、卤 基和垸氧基的取代基取代。在另外实施例中，RS为H。在一些实施例中R2为d-C4垸基、.CH2-0-(CrC4垸基)、卤代烷基、或CH2OH; R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-C4垸基、d-C4卤代烷基、羟基、NH2、 CN、或戰；且R7a、 R7b、 R8a和R8b各自为H。在一些实施例中，(H)当R2为d-C4垸基、.CH2-0-(d-C4垸基)、或CH20H时， 则RS和W二者不都为H;和在一些实施例中，(1)当ie为CH3时，则R3、 1^和Re各自为H且RS不为H或异丙基。在另外实施例中，W为H。 在另外实施例中，Ri为CrCs垸基。在另外实施例中，RZ为d-C4烷基或d-C4卤代烷基。在另外实施例中，W为甲基、乙基、异丙基、正丁基、或CF3。在另外实施例中，R3、 R4 N02、或OH。在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中在本发明的另外实施例中 为卤基，RS为H， R6为H, R7a为H， R7b为H, R8a为H，且R8b为H。在本发明的另外实施例中，W为H， R2为Me， R3为H, R4为CI, Rs为H, R6 为H， R7a为H， R7b为H, R8a为H,且R能为H。在本发明的另外实施例中，L为卤基。在本发明的另外实施例中，L为羟基。在本发明的另外实施例中，L为C1。在本发明的另外实施例中，L为Br。在本发明的另外实施例中，L为-OS02R,诸如磺酸酯(例如，甲磺酸酯、三氟甲 磺酸酯、磺酸甲酯)。在本发明的另外实施例中，L为-OSi(R')3，诸如三甲基甲硅氧基。 在本发明的另外实施例中，式I化合物在带有R2的碳处具有一 S构型。 在本发明的另外实施例中，式I化合物在带有R2的碳处具有一/ 构型。 本发明提供一用于制备式I化合物、R5和R6各自独立为H、甲基、NH2、 CN、卤基、CF3、,R7a、 R7b、 R8a和R8b各自为H。，R3和R6各自为H。，R3、 RS和R6各自为H。,R4为卤基。,114为Cl。，R2为d-C4烷基。，R2为甲基。 ,Ri为H。,W为H或d-C4烷基，R2为CrCt烷基，R3为H， R4<formula>formula see original document page 41</formula>或其盐形式的方法，该方法包含使式n化合物<formula>formula see original document page 41</formula>视情况在路易斯酸存在下且在适于形成式i化合物或其盐形式的条件下与还原剂反 应一段时间。在一些实施例中，该还原剂包含诸如BH3的硼烷。在另外实施例中，该还原剂包含 诸如硼氢化物或氢化铝的金属氢化物。在一些实施例中，该还原剂为BH3:THF。其它 还原剂为适合的且可由所属领域的技术人员来选择。适合还原剂实例为选择性减少式II 化合物的酰胺部分的化合物。在另外实施例中，路易斯酸可以足以增加反应速率的量存在于该反应中。适合路易 斯酸包括诸如BF3的含硼路易斯酸和其加合物，其加合物包括BF3:TBME (叔丁基甲基 醚)；BF3:OEt2; BF3:0(CH2CH2CH2CH3)2; BF3:THF和其类似物。适合量包括相对于 式II化合物的量的大约0.01当量至大约1当量。由于还原剂对于空气的潜在敏感性，故该反应可在惰性气氛中实施。反应可在诸如二烷基醚或环醚(例如，THF)的任何惰性溶剂中在诸如室温的任何 适合温度下进行。还原可持续进行所属领域的技术人员确定的任何时间量。在一些实施例中，该反应持续时间足以允许该反应大体上完成。例如，反应持续时间可在大约10 分钟至大约48小时范围内。在一些实施例中，该反应持续时间为大约8-12小时。可通 过例如LC/MS监测反应完成。所提供还原剂的量通常足以提供至少足够将式II化合物还原成所要产物的还原当 量。例如，可提供过量还原剂，诸如大约10x还原当量过量，大约5x还原当量过量， 大约3x还原当量过量或大约2x还原当量过量。对于硼垸和相关还原剂而言，还原剂与 式II化合物的摩尔比可为(例如)大约2:1、大约3:1、大约5:1、或大约10:1。在一些 实施例中，该摩尔比为大约3:1。在一些实施例中，还原反应的产率(以式II化合物的量计)大于大约50%、大约 60%、大约70%、大约80%、或大约90%。本发明进一步提供一制备式II化合物或其盐形式的方法，该方法包含使式III化合物或其盐形式在适于形成式II化合物或其盐形式的条件下与环化剂反应一段时间。 在一些实施例中，式III化合物的L为卤基。在另外实施例中，式III化合物的L 为Cl。在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化d-Cs垸基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-d6二垸基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)、三烷基铝、A1C13、或AlBr3。在一些实施例中，该环化剂为A1C13。其 它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。环化可在无或有溶剂下进行。适合溶剂包括非极性溶剂或弱极性溶剂，诸如十氢化 萘或1，2-二氯苯。其它适合溶剂包括卤代烷和其它卤代芳香族，诸如1，3-二氯苯和1,4-二氯苯。该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量来提供。在一些实施例中，该环化剂可 以相对于式III化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式III化合物的摩尔比实例包括 大约2:1、大约3:1、大约5:1、或大约10:1。在一些实施例中，该摩尔比为大约3:1。在另外实施例中，环化可在诸如大约80'C至大约160TC的高温下进行。在一些实施 例中，环化在大约150'C下进行。该环化反应可通过LC/MS监测。反应大体完成的持 续时间可为大约10分钟至大约24小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时 至大约15小时。在一些实施例中，环化反应的产率(以式III化合物的量计)大于大约40%、大约 50%、大约60%、大约70%、大约80%、或大约卯％。本发明进一步提供一制备式III化合物的方法，其包含使式IV化合物其中Q为一离去基，在适于形成式III化合物或其盐形式的条件下反应一段时间。 根据一些实施例，Q为羟基、垸氧基、卤基、或0(CO)RG，其中RG为d-C8垸基、 C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基。在一些实施例中，Q为诸如C1的卤基。在 其它实施例中，Q为羟基。在其它实施例中，Q为诸如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基的垸 氧基。酰胺形成视情况可在诸如胺(例如，NMe3、 NEt3、吗啉、吡啶、二异丙基乙胺、或其盐形式与下式的化合物:哌啶、N，N-二甲基氨基哌啶和其类似物)的碱存在下进行。其它适合的碱包括诸如 NaOH、 KOH、 CsOH和其类似物的无机碱。适于进行该反应的试剂的相对量包括大约每一的摩尔当量。例如，酰胺形成反应可 用式IV化合物与下式化合物大约1:1的摩尔比来进行在另外实施例中，亦可包括碱的当量的量(例如，大约1:1:1的摩尔比)。在另外 实施例中，碱可以相对于式IV化合物的量过量来添加。在另外实施例中，酰胺形成反应可在诸如极性溶剂的溶剂中进行。 一极性溶剂的实 例为乙腈。反应温度可在大约-10'C至大约30'C变化。在一些实施例中，该反应可在诸 如大约O'C的低于室温的温度下开始，且在反应持续期间温度升高到大约室温。反应进 度可(例如)通过TLC来监测，且完成时间可为大约10分钟至大约5小时，其依赖于 (例如)反应比例。在一些实施例中，酰胺形成反应的产率(以式IV化合物的量计)大于大约40%、 大约50%、大约60%、大约70%、大约80%、或大约90%。在式I化合物的一替代路径中，本发明提供一制备式I化合物或其盐形式的方法，该方法包含使式IIIa化合物:在适于形成式I化合物的条件下与环化剂反应一段时间。在一些实施例中，式IIIa化合物的L为卤基。在另外实施例中，式IIIa化合物的L 为Br或Cl。在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化CrCs烷基铝(例如， 氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化(Vd6二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二 乙基铝，等)、三烷基铝、A1C13、或AlBr3。其它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。环化可在无或有溶剂下进行。适合溶剂包括非极性或弱极性溶剂，诸如十氢化萘或 1，2-二氯苯。其它适合溶剂包括卤代垸和其它卤代芳香族，诸如1，3-二氯苯和1，4-二氯苯。该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量来提供。在一些实施例中，该环化剂可 以相对于式IIIa化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式IIIa化合物的摩尔比实例包 括大约2:1、大约3:1、大约5:1、或大约10:1。在一些实施例中，该摩尔比为大约3:1。在另外实施例中，环化可在诸如大约80'C至大约160t:的髙温下进行。在一些实施 例中，环化在大约140'C下进行。该环化反应可通过LC/MS监测。反应完成的持续时 间可为大约10分钟至大约24小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时至大 约15小时。在一些实施例中，环化反应的产率(以式IIIa化合物的量计)大于大约40%、大 约50%、大约60%、大约70%、大约80%、或大约90%。本发明进一步提供一制备式IIIa化合物或其盐形式的方法，该方法包含使式III化 合物-<formula>formula see original document page 46</formula>视情况在路易斯酸存在下且在适于形成所述式Ilia化合物的条件下与还原剂反应一段时间。在一些实施例中，可进行III的还原使得存在于式III化合物中的一个或一个以上手性中心的立体化学大体上保留在还原产物(式IIIa)中。在另外实施例中，使用IIIa 的几乎完全纯净立体异构体可进行IIIa的还原。在另外实施例中，使用IIIa的几乎完 全纯净立体异构体可进行nia的还原且得到III的几乎完全纯净立体异构体。例如，可 还原具有ee (对映体过量值)大于大约80%、大约90%或大约95%的式111化合物以 形成具有一类似ee的式IIIa化合物。在一些实施例中，该还原剂包含诸如BH3的硼烷。在另外实施例中，该还原剂包含 诸如硼氢化物或氢化铝的金属氢化物。在一些实施例中，该还原剂为BH3:THF。其它 还原剂为适合的且可由所属领域的技术人员来选择。适合还原剂实例为选择性减少式II 化合物的酰胺部分的化合物。在另外实施例中，路易斯酸可以足以增加反应速率的量存在于该反应中。适合路易 斯酸包括诸如BF3的含硼路易斯酸和其加合物，其加合物包括BF3:TBME (叔丁基甲基 醚)；BF3:OEt2; BF3:0(CH2CH2CH2CH3)2; BF3:THF和其类似物。适合量包括相对于 式III化合物的量的大约0.01当量至大约1当量。由于还原剂对于空气的潜在敏感性，故该反应可在惰性气氛中实施。该还原反应可在诸如二烷基醚或环醚(例如，THF)的任何惰性溶剂中在诸如室温 的任何适合温度下进行。该还原可持续进行任何时间量。在一些实施例中，该反应持续 时间足以允许该反应大体上完成。例如，反应持续时间可在大约10分钟至大约72小时 范围内。在一些实施例中，该反应持续时间为大约8-12小时。可通过例如LC/MS监测 反应完成。所提供还原剂的量通常足以提供至少足够将式II化合物还原成所要产物的还原当量。例如，可提供过量还原剂，诸如大约10x还原当量过量，大约5x还原当量过量， 大约3x还原当量过量或大约2x还原当量过量。对于硼烷和相关还原剂而言，还原剂与 式II化合物的摩尔比可为(例如)2:1、 3:1、 5:1、或10:1。在一些实施例中，该摩尔比 为3:1。在一些实施例中，还原反应的产率(以式ni化合物的量计)大于大约50%、大约 60%、大约70%、大约80%、或大约卯％。本发明进一步提供下文流程Ia、 Ib和Ic中所提供的方法，其中所述结构的组成成 员为上文所定义。流程Ia<formula>formula see original document page 47</formula>流程lb<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula>流程Ic在另外实施例中，本发明提供一分离式Ia和Ib化合物的混合物的方法:la lb通过用手性分离酸接触该化合物的混合物来以一立体异构体富集(例如，ee大于大 约50%、大约75%、大约卯％或大约95%)以形成该混合物的化合物的手性分离酸式 盐，且接着沉淀手性分离酸式盐。所得沉淀物通常以式Ia或Ib化合物一者的手性分离 酸式盐富集(例如，ee>50%)。在一些实施例中，沉淀物以式Ia化合物的手性分离酸 式盐形式富集。在一些实施例中，沉淀物以式Ib化合物的手性分离酸式盐形式富集。在 另外实施例中，该手性分离酸为甲苯甲酰酒石酸、樟脑酸、酮古洛糖酸(ketogulonic acid)、或酒石酸的立体异构体。在另外实施例中，该手性分离酸为诸如L-(+)-酒石酸的酒石酸的立体异构体。化合物与手性分离酸的接触可在溶液中进行。适合溶剂保证该手性分离酸和式Ia 和Ib化合物的溶解。一些溶剂实例包括极性溶剂或易溶混于水的溶剂，诸如醇类(例如， 甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和其类似物)、乙酸异丙酯、水和其混合物。在另外实施 例中，该溶剂含有叔丁醇和水的混合物。 一些混合物实例包括大约5-25%的水和大约 75-95%的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有大约8-12%的水和大约88-92%的叔丁 醇。含有该等手性分离酸盐形式的沉淀物可通过从溶解该等盐的任何适合溶剂中沉淀 来形成，适合溶剂诸如是于其中进行接触的溶剂。沉淀可通过此项技术中已知的任何方 法来诱导，诸如通过加热含有该盐混合物的溶液接着冷却来诱导。沉淀物可通过(例如) 过滤来从溶剂中分离。沉淀物以一种手性盐的富集超过以其它手性盐的富集可通过对映 体过量值(ee)大于大约50%、大约60%、大约70%、大约80%、大约90%、大约 95%、大约98%、或大约99%来表征。在一些实施例中，ee大于大约80X。沉淀可重 复进行一次或一次以上从而通过再溶解和再沉淀以前获得的沉淀物来增加手性盐在沉 淀物中的比例。本发明进一步提供一式Ia或Ib化合物的手性分离酸式盐其中组成成员在上文中定义。本发明的组合物可含有式Ia化合物的盐形式和式Ib 化合物的盐形式的一者或两者。在一些实施例中，式Ia化合物盐形式以大于式Ib化合 物盐形式的量存在于该组合物中。在其它实施例中，式Ib化合物盐形式以大于式Ia化 合物盐形式的量存在于该组合物中。本发明的方法和中间体的另外实例在下文流程II中提供，其中所述化合物的组成成 员在下文中定义。符号"*"视情况指出经历所述反应进程可大体上保留或转化的手性 中心。流程II本发明的第二方面中提供诸如通过流程II举例说明的方法，其涉及式V、 Va、 Vb、 IX、 X、 XI和XII化合物或其盐形式，其中 W为H或d-C8烷基；R2为c广C8烷基、-(^2-0-(<:1-(:8垸基)、c(o)o-(d-C8烷基)、-<:(0)>^-((:1-(:8烷基)、OH、 C广C4卣代烷基、或CH20H;R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-Cs垸基、CVC8烯基、C2-CV炔基、CrC7 环烷基、d-Cs卤代烷基、羟基、OR9、烷氧基垸基、C(O)-垸基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、羟基烷基、NR^R11、 CN、 N02、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述芳基和 杂芳基可经一个或一个以上选自d-CV烷基、卤基、d-C8卤代垸基和垸氧基的取代基取 代；或114和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环；R8a和R8b各自独立为H、卤基、C广C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、(33-(:7环烷基、d-Cs卤代垸基、烷氧基垸基、羟基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)NH-烷基、或羟基烷基，或R"和RSb连同其连接的碳原子形成一 C3-C7环烷基；R9为H、 d-Cs烷基、d-Cs烯基、d-CV炔基、C3-C7环垸基、d-Cs卤代烷基、芳 垸基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；且R"和RU各自独立为H、 CrCs垸基、d-C8烯基、d-Cs炔基、CVC7环垸基、d-C8 卤代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烯丙基；或R"和R"连同其连接的 N原子形成一杂环Xi为一离去基；X2为卤基或S02R";且R"为d-Cs烷基、芳基或杂芳基，该等基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代烷基、d-C4烷氧基、或d-C4卤代烷氧基。在本发明的一些实施例中R2为CrCs垸基、.CH2.0-(CrC8垸基)、C(0)0-(CrC8烷基)、-C(O)NH-(d-Cs烷基)、OH、或CH;sOH; R3和R6各自为H;r"和R5各自独立为h、卤基、d-Q卤代垸基、羟基、or9、 sr9、烷氧基烷基、 nhrm、 nr1111、芳基、或杂芳基，其中所述芳基可经多达两个选自d-Cs垸基、卤基、 CrCs卤代垸基和垸氧基的取代基取代；且所述杂芳基可视情况经多达两个选自卤素和 CrC8垸基的取代基取代；或议4和RS连同其连接的原子形成一具有一个O原子的5元或6元杂环； R7a为H;R7b为H或CrQ垸基;R8a和R能各自为H;且R"和RU各自独立为CrCs垸基、Q-C8烯基、d-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、 芳垸基、杂芳烷基、或烯丙基。在一些实施例中，(A)若I^为甲基且R"为H,则r5不为噻唑、经取代噻唑或噻 唑衍生物。在一些实施例中，(B)若R"为H且R"不为H，则R"和RS二者都不可为H。 在一些实施例中，(C)若R1和R2为甲基，且R5为H，则R4不为NHR1(>或NR"R11。 在一些实施例中，(D)若W和ie为甲基且RS为H，则W不为咪唑基、经取代 咪唑基或咪唑衍生物。在一些实施例中，(E)若W为H或CH3，且R2为CH3或OH，则R3、 R4、 Rs和RS不可全为H。在一些实施例中，(F)若W为H且ie为异丙基或OH,则R"和R5二者不可都 为OCH3或OH。在一些实施例中，(G)若W为CH3且R^为正丙基，则R"不可为OH， RS不可 为Cl，且113和116二者不可都为H。 在另外实施例中，W为H。 在另外实施例中，W为d-Cs垸基。 在另外实施例中，^为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。 在另外实施例中，R"为甲基。在另外实施例中，R"为C1、 Br、卤代垸基、CF3、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑 基、或咪唑基。在另外实施例中，W为Cl。在另外实施例中，RS为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、噻吩基、 呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、或苯基，其中所述咪唑基视情况经一个或一个以上 卣基或甲基取代，且所述苯基视情况经多达两个选自CrCs垸基、d-Cs卤代烷基、卤 基和烷氧基的取代基取代。在另外实施例中，R5为H。在一些实施例中R2为CrCt烷基、.CH2-0-(d-C4垸基)、d-C4卤代垸基、或CH2OH; R3、 R4、 R5和R6各自独立为H、卤基、d-C4烷基、d-C4卤代垸基、羟基、NH2、 CN、或N02;且R7a、 R7b、 R8a和R8b各自为H。在一些实施例中，(H)当R2为d-C4垸基、-012-0-((:1-(:4垸基)、或CH20H时， 则RS和W二者不都为H。在一些实施例中，(1)当I^为CH3时，则R3、 R"和I^各自为H且R5不为H或 异丙基。在另外实施例中，W为H。在另外实施例中，W为CrCs烷基。在另外实施例中，112为CrCs烷基、- 12-0-((:1-(:8垸基)、C(O)O-(d-Cs烷基)、 .C(0)NH-(d-C8垸基)、或d-C4卤代烷基；在另外实施例中，RS为CrC4垸基或d-C4卤代烷基。在另外实施例中，^为甲基、乙基、异丙基、正丁基、或CF3。在另外实施例中，R3、 R4、 RS和R6各自独立为H、甲基、NH2、 CN、卤基、CF3、 N02、或OH。在本发明的另外实施例中，R7a、 R7b、 R8a和R8b各自为H。 在本发明的另外实施例中，RS和W各自为H。 在本发明的另外实施例中，R3、 R5和W各自为H。 在本发明的另外实施例中，R"为卤基。 在本发明的另外实施例中，R"为C1。在本发明的另外实施例中，^为d-C4垸基。在本发明的另外实施例中，W为甲基。 在本发明的另外实施例中，W为H。 在另外实施例中，Xi为H。 在另外实施例中，Xi为Br。 在另外实施例中，Xi为Cl。 在另外实施例中，^为卤基。 在另外实施例中，xa为Br。 在另外实施例中，XZ为C1。在本发明的另外实施例中，W为H或d-C4垸基，！^为d-C4垸基，RS为H， R4 为卤基，RS为H， R6为H， R7a为H, R7b为H, R8a为H,且R8b为H。在本发明的另外实施例中，W为H, R2为Me， R3为H, R4为Cl, R5为H， R6为H， R7a为H, R7b为H， R8a为H,且R8b为H。在本发明的另外实施例中，式V化合物在带有R2的碳处具有一 S构型。 在本发明的另外实施例中，式V化合物在带有RZ的碳处具有一/ 构型。 本发明提供一制备式V化合物<formula>formula see original document page 55</formula>或其盐的方法， 该方法是通过式IX化合物:<formula>formula see original document page 55</formula>IX或其盐在适于形成式V化合物的条件下与环化剂反应一段时间。 在一些实施例中，该环化剂包括路易斯酸，诸如(例如)卤化d-Cs烷基铝(例如，氯化甲基铝、氯化乙基铝，等)、卤化(Vd6二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝，等)、三烷基铝、A1C13、或AlBr3。其它适合环化剂包括诸如硫酸的酸。该环化剂可以适于最大化环化产物产率的量提供。在一些实施例中，该环化剂可以 相对于式IX化合物的量摩尔过量来提供。环化剂与式IX化合物的摩尔比实例包括大约 1.5:1、大约2:1、大约3:1、大约5:1、或大约10:1。在一些实施例中，该摩尔比为大约 1.5:1。反应可在诸如非极性溶剂或弱极性溶剂或高沸点溶剂(沸点大于水)的任何适合溶 剂存在下(或无溶剂存在下)进行。在一些实施例中，反应可在l，2-二氯苯存在下进行。 在另外实施例中，反应可在十氢化萘存在下进行。反应温度可为任何适合的温度，诸如不易于降解该等反应物而最大化反应效率和/ 或最小化反应时间的温度。在一些实施例中，反应可在诸如(例如)大约80'C与大约 17(TC之间的高温下进行。在一些实施例中，高温为大约IO(TC至大约150'C、大约120'C至大约150X:、或大约140'C。该环化反应可通过LC/MS监测。反应完成的持续时间可为大约10分钟至大约24 小时。在一些实施例中，反应持续时间为大约3小时至大约15小时。在另外实施例中， 该反应持续时间为大约2小时至5小时。在一些实施例中，该环化反应的产率(以式IX化合物的量计)大于大约40%、大 约50%、大约60%、大约70%、大约80%、或大约90%。本发明进一步提供一用于制备式IX化合物或其盐在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂来反应一段时间。 适合卤化剂/磺化剂能用卤素原子或磺酸酯部分置换式X化合物中的OH部分。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。该卤化剂/磺化剂可以足以生成最大理论产率的量来提供。卤化剂/磺化剂与式X化合物的适合摩尔比包括大约10:1、大约5:1、大约3:1、大约2:1、或大约1.5:1的比率。或其盐的方法， 该方法是通过式X化合物-在一些实施例中，该摩尔比为大约1.06:1至大约1.4:1。反应可在任何适合溶剂或无溶剂存在下进行，适合溶剂诸如为能溶解式X化合物或 卤化反应物/磺化反应物的至少一者的溶剂。在一些实施例中，该溶剂含有DMF (二甲 基甲酰胺)。在另外实施例中，该溶剂含有甲苯。在另外实施例中，该溶剂含有二氯甲 烷。在一些实施例中，该溶剂含有二甲基甲酰胺和甲苯，且在另外实施例中，该溶剂含 有二甲基甲酰胺和二氯甲烷。任何大体上不可分解起始物质、溶剂或产物的反应温度是适合的。在一些实施例中， 反应在诸如大约-40C至大约80'C、大约-10'C至大约30'C、或大约Or至大约室温的温度下进行。在一些实施例中，式XI化合物是经分离的，诸如通过从适合溶剂中再结晶来分离。 产率可大于大约20%，大于大约30%，大于大约40%，或大于大约50%。在一些实施 例中，产率大于大约50%。本发明亦提供一制备式X化合物或其盐的方法,该方法包含使式XI化合物:与下式的化合物:<formula>formula see original document page 58</formula>在适于形成式X化合物的条件下反应一段时间。该反应可在(例如)诸如大约80'C至大约110'C或90'C至大约IOO'C的高温下进行。 可使用任何适合惰性溶剂，且在一些实施例中，反应在无溶剂存在下进行。 在该反应中可提供足够量的下式化合物-以获得理论上或试验上的最大产率。量的实例可在相对于式XI化合物的量至少大 约l摩尔当量至摩尔过量的任何量(例如大约10x摩尔过量或15x摩尔过量)范围。 反应持续时间实例可为大约3小时至大约5小时。 本发明进一步提供一制备式XI化合物，该方法是通过式XII化合物<formula>formula see original document page 58</formula>在适于形成式XI化合物的条件下与卤化剂/磺化剂反应一段时间。 该卤化剂/磺化剂可为能用诸如卤素原子或磺酸酯部分的适合离去基置换式XII化 合物的羟基部分的任何适合试剂。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂为(例如)PBr3或PCb。可使用任何适合溶剂或该反应可在无溶剂存在下进行。 反应温度可由所属领域的技术人员容易地选择。在一些实施例中，反应在诸如大约.20'C至大约15'C、大约-10'C至大约10"、或大约O'C的低温下进行。在一些实施例中， 该反应温度低于大约IO'C。卤化剂/磺化剂可以足以生成最大理论产率的量来提供。例如，卤化剂/磺化剂与式 XII化合物的摩尔比可在大约20:1至大约0.2:1范围内。在一些实施例中，卤化剂/磺化 剂以诸如大约1:1或大约0.5:1比率的稍微过量来提供。反应产率可大于大约75%，大于大约85%，大于大约卯％，大于大约95%，或大 于大约98%。在一些实施例中，产率为大约95%至大约100%。在另外实施例中，本发明提供一分离式Va和Vb化合物的混合物的方法Va Vb该方法是通过用手性分离酸接触该化合物的混合物来以一立体异构体富集(例如， ee大于大约50X、大约75%、大约90%或大约95%)以形成该混合物的化合物的手性 分离酸式盐，且接着沉淀该等手性分离酸式盐。所得沉淀物通常以式Va或Vb化合物 之一者的手性分离酸式盐富集(例如，ee>50%)。在一些实施例中，该沉淀物以式Va 化合物的手性分离酸式盐形式富集。在一些实施例中，该沉淀物以式Vb化合物的手性 分离酸式盐形式富集。在另外实施例中，该手性分离酸为甲苯甲酰酒石酸、樟脑酸、酮 古洛糖酸或酒石酸的立体异构体。在另外实施例中，该手性分离酸为诸如L-(+)-酒石酸 的酒石酸。式Va和Vb化合物与手性分离酸的接触可在溶液中进行。适合溶剂保证该手性分 离酸和式Va和Vb化合物的溶解。 一些溶剂实例包括极性溶剂或易溶混于水的溶剂，诸如醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、l.丁醇和其类似物)、乙酸异丙酯、 四氢呋喃、丙酮、甲基异丁酮、水和其混合物。在一些实施例中，该溶剂含有乙醇和水 的混合物。在另外实施例中，该溶剂含有叔丁醇和水的混合物。 一些混合物实例包括大 约5-25%的水和大约75-95%的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有大约8-12%的水 和大约88-92%的叔丁醇。在一些实施例中，该溶剂含有丙酮和水的混合物。含有该等手性分离酸盐形式的沉淀物可通过从溶解该等盐的任何适合溶剂中沉淀 来形成，适合溶剂诸如是于其中进行接触的溶剂。沉淀可通过此项技术中已知的任何方 法来诱导，诸如通过加热含有该盐混合物的溶液接着冷却来诱导。沉淀物可通过(例如) 过滤来从溶剂中分离。沉淀物以一种手性盐的富集超过以其它手性盐的富集可通过对映 体过量值(ee)大于大约50%、大约60%、大约70%、大约80%、大约90%、大约 95%、大约98%、或大约99%来表征。在一些实施例中，ee大于大约80X。沉淀可重 复进行一次或一次以上从而通过再溶解和再沉淀以前获得的沉淀物来增加手性盐在沉 淀物中的比例。本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的手性分离酸式盐其中组成成员在上文中定义。本发明的组合物可含有式Va化合物的盐形式和式Vb 化合物的盐形式的一者或两者。在一些实施例中，式Va化合物盐形式以大于式Vb化 合物盐形式的量存在于该组合物中。在其它实施例中，式Vb化合物盐形式以大于式Va 化合物盐形式的量存在于该组合物中。本发明进一步提供一式Va或Vb化合物的盐酸盐和其组合物。 应了解本发明的某些特点出于清晰的目的在个别实施例的内容中描述，其也可在 一单一实施例中组合来提供。相反，本发明的各种特点出于简洁的目的在一单一实施例 的内容中描述，其也可个别地或在任何适合的次组合中来提供。如本文中所用，术语"垸基"意指直链或支链的饱和烃基团。垸基实例包括甲基 (Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁 基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、和其类似物。烷基可含有1 至大约20、 2至大约20、 I至大约IO、 l至大约8、 l至大约6、 l至大约4、或1至大 约3个碳原子。如本文中所用，"烯基"指代具有一个或一个以上碳碳双键的垸基。烯基实例包括 乙烯基、丙烯基、环己烯基和其类似物。如本文中所用，"炔基"指代具有一个或一个以上碳碳三键的垸基。炔基实例包括 乙炔基、丙炔基和其类似物。如本文中所用，"卤代垸基"指代具有一个或一个以上卤素取代基的烷基。卤代烷 基实例包括CF3、 c2f5、 chf2、 cc13、 chci2、 <:2(:15和其类似物。所有氢原子用卤素原子置换的烷基可指代为"全卤代垸基"。如本文中所用，"芳基"指代单环或多环芳烃，诸如(例如)苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基和其类似物。在一些实施例中，芳基具有6至大约20个碳原子。如本文中所用，"环垸基"指代包括环化烷基、烯基和炔基的非芳族烃。环烷基可 包括单环、双环或多环系统以及双键和三键。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、 环已基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷 基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基和其类似物。也包括在环烷基定义 中的是具有与环烷基环稠合(意即，具有一个共同的键)的一个或一个以上芳环的部分。 如本文中所用，"杂芳基"为具有至少一个诸如硫、氧或氮的杂原子环成员的单环 和多环芳烃。杂芳基包括(不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃 基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃 基、2，3- 二氢苯并噻吩基、2，3- 二氢苯并噻吩基-S-氧化物 (2，3-dihydrobenzothienyl-S-oxide) 、 2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、苯并二噁垸和其类似物。在一些实施例中，杂芳基 可具有1至大约20个碳原子，且在另外实施例中，杂芳基可具有大约3至大约20个碳 原子。在一些实施例中，杂芳基具有1至大约4、 l至大约3、或1至2个杂原子。如本文中所用，"杂环烷基"指代其中一个或一个以上可形成环的碳原子用诸如O、 S、 N或P原子等杂原子置换的环烷基。也包括在杂环烷基定义中的是具有与非芳族杂环稠合(意即，具有一个共同的键)的一个或一个以上芳环的部分，例如苯邻二甲酰亚 胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、苯四甲酰二亚胺基、邻苯 二酰苯胺基(phthalanyl)，和诸如吲哚啉(indolene)和异吲哚啉等饱和杂环的苯并衍 生物。如本文中所用，"卤基"或"卤素"包括氟、氯、溴和碘。如本文中所用，"垸氧基"指代-O-垸基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基和其类似物。如本文中所用，"硫代垸氧基"指代其中氧原子用一S原子置换的垸氧基。 如本文中所用，"芳氧基"指代-O-芳基。 一芳氧基实例为苯氧基。 如本文中所用，"硫代芳氧基"指代其中氧原子用一S原子置换的芳氧基。 如本文中所用，"芳烷基"指代经芳基取代的烷基部分。芳垸基实例包括苯甲基、苯乙基和萘甲基。在一些实施例中，芳垸基具有7至20或7至11个碳原子。 如本文中所用，"羟基垸基"指代经羟基取代的垸基。 如本文中所用，"羟基烷基"指代经羟基取代的烷基部分。如本文中所用，术语"反应"如同此项技术中所已知来使用且大体指代化学试剂以 这种方式集合以便允许其在分子级相互作用从而达成化学或物理转化。如本文中所用，术语"经取代"指代在分子或基团中用非氢部分对氢部分的置换。 如本文中所用，术语"噻唑衍生物"指代含有噻唑基的部分。 如本文中所用，术语"咪唑衍生物"指代含有咪唑基的部分。 如本文中所用，术语"接触"指代物质的集合使得其可在分子级相互作用。 如本文中所用，术语"还原剂"如同此项技术中所已知来使用且指代进行另一化学 试剂还原的任何化学试剂。在一些实施例中，可通过还原剂进行的还原涉及减少一原子 (例如，C原子)与氧或硫的键的数量。例如，还原剂可将酮转化(或还原)为醇。在 一些实施例中，该还原剂将酰胺转化为胺。各种还原剂在此项技术中已知且可通过比较 还原剂与待还原物质的氧化还原电位来确定。通常，还原剂具有比待还原物质低的还原 电位。用于测量氧化还原电位的方法在此项技术中所熟知。在其它实施例中，该还原剂 可为氧接受体。还原剂实例包括诸如硼氢化物(例如，NaBH4、 LiBH4、 NaBH3CN)和 氢化铝(例如，LiA旧》的金属氢化物，其包括(例如)氢化CrCs垸基铝、氢化C2-d6 二垸基铝、氢化烷氧基铝(例如，氢化单垸氧基铝、氢化二烷氧基铝和氢化三烷氧基铝)。 其它适合还原剂包括诸如BH3或B2H6的硼烷和其加合物。硼垸加合物实例包括(例如) 二烷基硫化物硼垸(dialkylsulfideborane)(例如，BH3:CH3SCH3)、胺硼烷(amineborane)(例如，BH3:三乙胺)二烷基醚硼烷(例如，BH3:二乙醚)、环醚硼垸(例如，BH3:四氢呋喃)、d-C8烷基硼烷、C2-d6二垸基硼烷、C3-C24三垸基硼烷(例如，9-硼双环[3.3.1]壬垸，环硼垸(例如，硼戊垸)，和其类似物。另外还原剂实例包括红铝 (Red-Al)和视情况在诸如Pd/C的催化剂存在下的H2。如本文中所用，术语"环化剂"指代在环化线性或分枝分子或分子的部分的反应中 可使用的任何化学试剂。在根据本发明的一些实施例中，连接至芳基化合物的线性或分 枝部分的环化可使用(例如)路易斯酸来进行。如此项技术中所已知，路易斯酸包括可 接受孤对电子的分子。路易斯酸实例包括氢离子(一质子)、诸如BH3和BF3的硼衍生 物和诸如AlCh的铝衍生物。 一些路易斯酸实例包括卤化d-Cs垸基铝(例如，氯化甲 基铝、氯化乙基铝，等)、卤化C2-d6二烷基铝(例如，氯化二甲基铝、氯化二乙基铝， 等)和三烷基铝。在一些实施例中，环化可根据付-克垸基化化学(Friedel-Crafts alkylation chemistry)来进行，巳知付-克烷基化化学在诸如路易斯酸的试剂存在下按照下列通用 转化ArH + RCH2C1—ArCH2R (Ar为芳基且R为(例如)任何垸基、氨基或其它基 团)。付-克反应通常在AlCb存在下且视情况在高温下进行。适合路易斯酸包括含硼试 剂和含铝试剂。含硼试剂实例包括BH3、BF3和其加合物(例如，BF3:TBME和BF3:OEt2)。 含铝试剂实例包括卤化垸基铝、卤化二垸基铝、三院基铝和卤化铝(例如，AlCb和 AlBr3)。其它适合环化剂包括(例如)诸如硫酸、磺酸(例如，CF3S03H、 CH3S03H、 pTSA)、磷酸、多磷酸(例如，H3P04/P2Os)和其类似物的酸。另外适合的付-克垸基 化催化剂包括FeCl3、 TiCU、 ZrCl4和ZnCL(。如本文中所用，术语"卤化剂/磺化剂"指代可用来用诸如卤素部分或磺酸酯(例如， 磺酸垸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，等)部分的离去基置换分子上的氢或化学取代基的 任何化学试剂。在一些实施例中，该卤化剂/磺化剂用卤素部分或磺酸酯部分置换羟基。 卤化剂/磺化剂实例包括三卤化磷(例如，PBr3)、五卤化磷、卤氧化磷、亚硫酰氯(例 如，SOBr2)和其类似物。其它卤化剂/磺化剂包括N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 1，3-二 溴-5，5-二甲基乙内酰脲、三溴吡锭(pyrHBi"3)、三氟化二乙氨基硫(DAST) 、 N-氟化苯磺酰亚胺和其类似物。另外卤化剂/磺化剂包括诸如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯的磺酰基卤 化物和其类似物。如本文中所用，术语"离去基"指代在化学反应期间可通过另一部分诸如通过亲核 攻击置换的部分。离去基在此项技术中熟知且包括(例如)卤素、羟基、垸氧基、-0(CO)Ra、 -OS02-Rb和-OSi(R"3，其中Ra可为d-Cs烷基、C3-C7环垸基、芳基、杂芳基、或杂环烷基，其 中Rb可为CrC8烷基、芳基(视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、 硝基、CrC4垸基、d-C4卤代垸基、CrC4烷氧基、或(VC4卤代焼氧基)、或杂芳基 (视情况经一个或一个以上下列基团取代卤基、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C4卤代 垸基、d-C4烷氧基、或(VC4卤代烷氧基)且其中Re可为d-C8烷基。离去基实例包括氯基、溴基、碘基、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三甲硅烷基和其类似物。如本文中所用，术语"分离"和"分离作用"如此项技术中所已知来使用且大体指 代诸如立体异构体的异构体(例如，诸如对映体或非对映体的光学异构体)的混合物的 分离。分离可包括可在立体异构体混合物中增加一立体异构体的比例超过另一立体异构 体的比例的处理。具有一第一立体异构体比例大于一另外立体异构体比例的立体异构体 的混合物可称为以该第一立体异构体"富集"。如本文中所用，术语"沉淀"如此项技术中所已知来使用且大体指代固体(例如， 沉淀物)从该固体所溶解的溶液中形成。该固体可为非晶、结晶或其混合物。沉淀方法 在此项技术中熟知且包括(例如)增加不能溶解溶质的溶剂的比例，降低温度，化学地转换溶质使得其不再溶解于其溶剂和其类似物中。可使用沉淀来 增加立体异构体混合物中一立体异构体的比例。本文中所述的方法可根据此项技术中已知的任何适合方法来监测。例如，产物形成可通过诸如核磁共振光谱(例如，iH或"C)、红外光谱、分光光度测定法(例如，UV-可见光)、或质谱等光谱方法，或通过诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱等色谱 法来监测。在一些实施例中，化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对保护与去 保护的需要和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基化学性质 可发现于例如Green和Wuts等人，尸rafecrive Gra"ps t>i 0rgani'c S"f/iesis，第3版,Wiley & Sons, 1999中，其全文以引用的方式并入本文中。本文中所述过程的反应可在可由有机合成技术领域的技术人员容易地选择的适合 溶剂中进行。适合溶剂可在进行反应的温度下大体上不与起始物质(反应物)、中间体 或产物反应，例如可在溶剂凝固温度至溶剂沸点温度范围内的温度。 一给定反应可在一 种溶剂中或一种以上溶剂的混合物中进行。依赖于特定反应步骤，可选择适于特定反应 步骤的溶剂。在一些实施例中，诸如当试剂中的至少一者为液体或气体时，反应可在无 溶剂存在下进行。适合溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲垸、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、氯丁烷、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、l，l，l-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、l，l-二氯乙垸、2-氯丙烷、a，a，a-三氟甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、六 氟苯、1，2，4-三氯苯、邻-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲垸、氯三氟甲垸、溴三氟甲垸、 四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲垸、三氟甲烷、1，2-二氯四氟乙烷和六氟乙垸。适合醚溶剂包括二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1，3-二噁垸、1，4-二噁烷、呋喃、二乙 醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲 醚、苯甲醚、或叔丁基甲基醚。适合质子性溶剂可包括(出于实例的目的且不限于)水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、 2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、l-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、l-丁醇、2-丁醇、 异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、l-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊 醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚、或甘油。适合非质子性溶剂可包括(出于实例的目的且不限于)四氢呋喃(THF) 、 二甲基 甲酰胺(DMF) 、 二甲基乙酰胺(DMAC) 、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(lH)-嘧啶酮 (DMPU) 、 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI) 、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、 丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲垸、硝 基苯、或六甲基磷酰胺。适合烃溶剂包括苯、环己垸、戊烷、己垸、甲苯、环庚烷、甲基环己垸、庚垸、乙 苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛垸、茚满、壬烷、或萘。超临界二氧化碳也可用作溶剂。本文中所述的处理反应可在所属领域的技术人员可容易地确定的适当温度下进行。 反应温度可依赖于(例如)试剂和溶剂(若存在)的熔点和沸点；反应热力学(例如， 剧烈放热的反应可需要在低温下进行)；和反应动力学(例如，高的活化能势垒可需要 髙温。)"高温"指高于室温(大约20'C)的温度且"低温"指低于室温的温度。本文中所述的处理反应可在空气或惰性气氛中进行。通常，含有大体上与空气反应 的试剂和产物的反应可使用所属领域的技术人员所熟知的空气敏感合成技术来进行。在一些实施例中，化合物的制备可涉及添加酸或碱，例如起催化所要反应或形成诸 如酸加成盐的盐形式的作用。酸实例可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机 酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙碱实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠金额碳酸钾。 一些强 碱实例包括(但不限于)氢氧化物、醇盐、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和 芳胺，其中醇盐包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐； 金属酰胺包括钠酰胺、钾酰胺和锂酰胺；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；且 金属二垸基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和 环己基取代酰胺的钠盐和钾盐。本文中所述化合物可为不对称的(例如，具有一个或一个以上立构中心)。除非另 外指明，否则意味着诸如对映体和非对映体的所有立体异构体。含有不对称取代碳原子 的本发明的化合物可以光学活性体形式或消旋体形式分离。如何从光学活性起始物质制 备光学活性形式的方法在此项技术中已知，诸如通过外消旋混合物的分离或通过立体选 择性合成来制备。本文中所述的处理可为立体选择性的使得用一种或一种以上以一立体异构体形式 富集的手性试剂起始的任何特定反应也会形成以一立体异构体富集的产物。可实施该反 应使得该反应的产物大体上保留在起始物质中存在的一个或一个以上手性中心。也可实 施该反应使得该反应的产物含有一相对于起始物质中存在的对应手性中心大体上转化 的手性中心。可通过此项技术中已知的任何各种方法进行化合物的外消旋混合物的分离。 一方法 实例包括使用为光学活性成盐有机酸的"手性分离酸"进行分步再结晶。适于分步再结 晶方法的分离剂是(例如)光学活性酸，诸如D型和L型的酒石酸、二乙酰酒石酸、 二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、或诸如P-樟脑磺酸的各种光学活性樟脑磺酸。 其它适于分步结晶方法的分离剂包括a-甲基苯甲胺的立体异构纯净型(例如，S型和/ 型，或非对映纯净型)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、 1，2-二氨基环己垸、樟脑酸、a.甲氧基-a.三氟甲苯基乙酸(MTPA或毛思迪酸(Mosher's acid)、吡咯垸酮-5-羧酸、二-O-异亚丙基-酮基-谷氨酸、二甲苯酰酒石酸和其类似物。外消旋混合物的分离也可通过在用光学活性分离剂(例如，二硝基苯甲酰苯基甘氨 酸)装填的管柱上洗提来进行。适合的洗提溶剂组成可由所属技术领域的技术人员来确 定。本发明的化合物也可包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位 素包括那些具有相同原子序数却具有不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和気。本发明的化合物也可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可 保持平衡或通过适当取代空间上固定于一种形式中。本发明也包括本文中所述化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括(但不限于) 诸如胺的碱性残余物的无机或有机酸盐、诸如羧酸的酸性残余物的碱金属或有机盐，和 其类似物。大体而言，该等盐形式可通过游离碱或酸与化学计量的或与过量的所要的成 盐无机或有机酸或碱在适合溶剂或溶剂的各种组合中反应来制备。适合盐的清单发现于 / e附i'/ig"//'s /ViflA7nflce "Va/ S"Vwc"，第17版,Mack Publishing Company, Easton, Pa.， 1985，第1418页中，该案揭示内容的全文以引用的方式并入本文中。在根据本文中所述的方法进行化合物的制备中，可使用通常的分离和纯化操作诸如 浓縮、过滤、萃取、固相萃取、再结晶、色谱法和其类似操作来分离所要产物。本发明经由特定实施例更详细地描述。下列实例出于说明的目的而提供，且其不期 望以任何方式限制本发明。所属领域的技术人员将容易地认识到可改变或修正各种非关 键性参数来得到基本上相同的结果。实例实例12-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺的制备向氩球形瓶下配备有回流冷凝器和加料漏斗的1升3颈圆底烧瓶中相继添加2-(4-氯苯基)乙胺(30 g， 193mmo1) 、 400 mL乙腈、三乙胺(19.5 g， 193 mmol)和80 mL 乙腈。将该澄清无色溶液搅拌且冷却至Or。经20分钟缓慢添加5mL乙腈中的2-氯丙 酰氯(24.5 g， 193mmo1,蒸馏过的)至放出白色气体、形成白色沉淀物，且反应混合 物颜色变为微黄色。另外使用10 mL乙腈漂洗加料漏斗。在0'C下将该混合物搅拌30 分钟且接着温至室温且另外剧烈搅拌l小时。将黄色反应混合物在旋转蒸发器上浓縮为 含三乙胺盐酸盐的固体(76.36克)。将这物质加入100mL乙酸乙酯和200 mL水中， 且剧烈搅拌。将该等层分离且将水层另外用100 mL乙酸乙酯萃取。将经组合的有机层 用25 mL的饱和盐水洗漆两次，经硫酸镁干燥，过滤，且浓縮成亮黄褐色固体(41.6 克，88%) 。 8:2乙酸乙酯-己烷的TLC展示一薄层板向上三分之二处的较大点和一在基线处的较小点。将基线点按如下来移除将这物质加入40mL的乙酸乙酯中且添加己 垸直到溶液变得浑浊。冷却至O'C生成白色结晶固体(40.2克，产率85%)。该产物是 已知CAS登记号为34164-14-2的化合物(Hasan等人，JMrf/fl/z /. C/iem.， 1971，外9), 1022)。在2.45分钟LC/MS得到产物；246.1 M++H+。力腿R (CDCh): 3 7.2 (dd, 4H， Ar), 6.7 (br S， 1H， NH)， 4.38 (q， 1H， CHCH3)， 3.5 (q， 2H， ArCH2CJi2NH)， 2.8 (t， 2H， ArCH2)， 1.7 (d， 3H， CH3).13C NMR (CDC13): 169 (1C， C = 0)， 136 (1C， Ar-Cl)， 132 (1C， Ar)， 130 (2C， Ar)， 128 (2C， Ar)， 56 (1C， CHCI)， 40 (1C， CHN)， 34 (1C， CHAr)， 22 (1C， CH3).实例28-氯-l-甲基-2，3,4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备将实例1的2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(10 g, 40.6mmo1)和氯化铝(16 g， 119.9 mmol)添加至配备一氩球形瓶、搅拌装置和加热装置的干净干燥100 mL圆底烧 瓶中。在91'C下将白色固体熔融成具有泡沫的黄褐色油。(指出若使用不纯净起始物 质，则可导致黑色焦油但仍可分离出澄清产物)。在150'C下将混合物加热且搅拌12 小时。(指出该时间依赖于反应比例且可容易依据LC/MS来确定；就较短时间周期 而言，可使用较高的温度，例如，l克样品在5小时内完成。)该反应后可通过LC/MS 检测，反应时间为5分钟，使用水/MeCN (50:50)中的5-95% w/0.01 %TFA, 2.45分 钟为起始物质(246.1 M++H+) 、 2.24分钟为产物(209.6 M++H+)。冷却到室温后，将反应混合物用缓慢添加10 mL的MeOH接着缓慢添加5 mL的5 % HC1水溶液和5 mL的乙酸乙酯来中止。分离所得层后，将水层用10 mL的乙酸乙酯 第二次萃取。将经组合的层经硫酸镁干燥、过滤且浓縮成黄褐色固体(6.78克，产率80 %) 。 LC/MS显示一在2.2 min和209.6 MI的峰。将这物质加入乙酸乙酯中，经由硅 藻土和Kieselgel 60过滤(0.5英寸堵塞于60 mL布氏漏斗上)且将滤液从己烷/乙酸乙酯中再结晶得到最终产物(4.61克，产率54%)。iH麵R (CDC13): 7.3-7.1 (m， 3H， Ar)， 5.6 (br S， 1H， NH)， 4.23 (q， 1H， CHCH3)， 3.8 (m， 1H， ArCH2CgiNH)， 3.49 (m， 1H， ArCH2Cg2NH), 3.48 (m， 1H， ArCgzCI^NH), 3.05 (m， 1H， ArCH2CH2NH)， 1.6 (d， 3H， CH2).UC画R (CDC13): 178 (1C， C = 0)， 139 (1C， Ar)， 135 (1C， Ar)， 130， 129 (2C， Ar)， 126 (2C， Ar)， 42 (1C， C), 40 (1C， CHN)， 33 (1C， CHAr)， 14 (1C， CH3).实例38-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓的制备将实例2经HPLC纯化的8.氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓-2-酮(150 mg， 0.716 mmol)添加具有2M硼烷-四氢呋喃(2 mL, 2.15 mmol)的50mL圆底烧瓶中。 在室温下在氩球形瓶中将混合物搅拌10小时。LC/MS显示所要产物为主要峰，仍存在 约5%的起始物质。将反应混合物用5 mL甲醇中止且将溶剂在旋转蒸发器中移除。这 过程用甲醇添加和蒸发来重复。将混合物在旋转蒸发器中蒸发接着在真空中2小时得到 呈白色固体状的产物(117 mg，产率70%)。NMR、 LC/MS和其它分析资料在下文中提供。在氮气中搅拌下将再结晶的8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓-2-酮(137 mg， 0.653 mmol)添加至50 mL圆底烧瓶中。向该烧瓶中缓慢添加硼垸-四氢呋喃溶液 (1M， 10mL)接着添加三氟化硼TBME溶液(1 mL, 8.85 mmol)有剧烈的气体放出。 在室温下氮气中将混合物搅拌6小时。LC/MS显示所要产物。将反应混合物用5 mL甲 醇和3 mL浓HC1中止且将溶剂在旋转蒸发器中移除。这过程用甲醇和HC1的添加和蒸 发来重复。将混合物在旋转蒸发器中蒸发接着在泵上蒸发2小时至干燥从而得到8-氯-1-甲基-2，3，4,5-四氛-lH-3-苯并氮杂卓盐酸盐(106 mg,产率70%)。JH腿R (CDCI3): 10.2 (br s， 1H)， 9.8 (br s， 1H)， 7.14 (dd， 1H， J = 2， 8 Hz)， 7.11 (d，过荐4辦51H， J = 2 Hz)， 7.03 (d， 1H， J = 8 Hz)， 3.6 (m， 2H)， 3.5 (m， 2H), 2.8-3.0 (m， 3 H), 1.5 (d 3H，J = 7Hz)。 LC/MS: 1.41分钟，196.1 M + H+和139主要片段。未观测到杂质。 实例4(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓L-(+)-酒石酸盐的制备/ H《 \向干净干燥的50mL圆底烧瓶中将来自实例3的11.5g (0.06 mol)的8-氯-l-甲基 國2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓添加至2.23g (0.015 mol)的L-(+)-酒石酸。将悬浮液用 56 g的叔丁醇和6.5 mL的H20稀释。将混合物加热至回流(75'C-78'C )且搅拌10 min 以获得无色溶液。将溶液缓慢冷却至室温(历时lh)且在室温下搅拌3h。将悬浮液过 滤且将残余物用丙酮(10mL)洗漆两次。将产物在60X:下在减压(50毫巴)下干燥得 到6.3g的酒石酸盐(ee = 80)。将这酒石酸盐添加至56 g的叔丁醇和6.5 mL的水中。 将所得悬浮液加热至回流且添加1 g至2 g的H20以获得无色溶液。将溶液缓慢冷却至 室温(历时lh)且在室温下搅拌3h。将悬浮液过滤且将残余物用丙酮(lOmL)洗涤 两次。将产物在60'C下在减压(50毫巴)下干燥生成4.9 g(产率站％ )的产物(ee > 98.9)。若所得产物的ee值不满意，则可如上所述另外进行再结晶。任一对映体可利用这 方法以高ee来合成。实例5盐形式到游离胺的转化将来自实例4的8-氯-l-甲基-2，3,4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓L-酒石酸盐(300 mg， 0.87mmo1)添加至有50%氢氧化钠溶液(114|uL， 2.17 mmol)和另外2mL的水的25 mL圆底烧瓶中。在室温下将混合物搅拌3分钟。将溶液用二氯甲烷(5mL)萃取两次。 将经组合的有机萃取物用水(5 mL)洗涤且在泵上蒸发至干燥得到游离碱(220 mg粗 重量)。LC/MS 196(M + H)。实例62-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷的制备在氮中搅拌下向干燥的100毫升圆底烧瓶中添加2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺 (8.8 g， 35.8 mmol)接着添加经10分钟添力口 THF中的硼烷(1.8M, 70 mL， 140 mmol) (气体放出且固体溶解)。添加完成后，将叔丁基甲基醚中的三氟化硼(8mL,70,8 mmol) 经IO分钟添加有更多气体放出。4小时后，LC/MS显示反应完成。将反应混合物用20 mL的浓HCl (37%)中止有另外的气体放出。在40C下将反应混合物搅拌2小时，冷 却至室温且蒸发。接着，将白色浆料加入40 mL乙酸乙酯和20 mL的2.5 M NaOH中 以制得白色浆料上的黄色溶液。将黄色有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且蒸发 得到12.2克的白色至黄色固体。将这固体从乙酸乙酯/己垸中再结晶两次收获得到6.7 克的白色固体产物(产率80%)。JH NMR (DMSO-d6): 9.0 (br s， 2 H， NH， HC1)， 7,2 (d， 2H， J = 8 Hz)， 7.05 (d, 2H， J =8 Hz)， 4,5 (m， 1H), 3.2 (m， 2H)， 3.1 (m， 2H)， 3.0 (m， 2H)， 1.5 (d， 3H， J = 7 Hz).LC/MS: 1.71分钟，232.1 M十H+和139主要片段。在2.46 min处有321峰和139峰观测到较少杂质。 实例78-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓的制备德漠在搅拌下油浴120'C下氮气中将实例6的2-(4.氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙垸(1 g， 4.3 mmol)与氯化铝(3g， 22mmo1)在干燥50 mL圆底烧瓶中反应。通过LC/MS分析显 示反应经2小时完成。冷却所得黑色油至室温后，添加20 mL乙酸乙酯和20 mL的pH 值为6的水。剧烈搅拌30 min后，将混合物溶解得到一澄清无色上面有机层和一褐色澄清下面水层。分离该等层后，将水层用20 mL乙酸乙酯另外萃取两次。将经组合的有 机层经硫酸镁干燥、过滤且蒸发得到0.55克(产率55%)含有HCI盐的白色至微黄色 固体。发现这物质非常吸水。将所得水层(pH6)通过添加5克的NaOH片达到pH值 为15。水层变成稠白色乳状液。将40 mL的乙酸乙酯三次添加至稠白色乳状液中且倾 出。将经组合的有机层经硫酸镁干燥，过滤且蒸发得到0，3g (36%)的含有游离碱的褐 色油。经组合的产率为91%。丄H NMR (CDC13): 7.2 (d， 1H， J = 2.5 Hz)， 7.15 (dd， 1H， J = 2.5， 8 Hz)， 7.05 (d， 1 H， J = 8 Hz)， 3.6 (m， 2H)， 3.5 (m， 2H)， 3.1 (m， 2 H)， 2.9 (m， 2 H)， 1.5 (d， 3H， J = 7 Hz).13C画R (CDC13): 144, 136， 133， 131， 127 (2)， 51， 45， 32， 30， 17.LC/MS: 1.41分钟，196.1 M + H+和139主要片段。未观测到杂质。丈浙凝在氮气氛中将2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷(49.24 g, 179.92 mmol)和氯化铝 (34.79 g， 260.89 mmol)添加至烧瓶中。向这固体混合物中添加1，2-二氯苯(139.31 g) 得到悬浮液，接着将其加热至120'C，这与氯化氢气体放出关联，氯化氢气体在填充氢 氧化钠的气体洗涤器中中和。反应混合物变成黄色至褐色溶液，将其在120'C下加热总 共12小时。在这时间结束后，HPLC分析指示产物与起始物质的比率大于99:1。将反 应溶液冷却至2(TC至30'C且逐滴添加至约30%的氢氧化钠溶液(176.0 g， 1320 mmol)、 水(79.5 g)和环己烷(176 g)的混合物中使得内部温度不超过50'C。将该等层分离且 将下面水层用环己烷(74 g)萃取。将经组合的有机层用水性盐酸(22.76 g， 231mmo1) 36/38%和水(68.23 g)的溶液萃取。将有机层用水(45.47 g)萃取。将经组合的水层用 环己垸(37 g)洗涤。向水层中添加约30%的氢氧化钠(40.08 g， 301mmo1)溶液和环 己烷(100 g)。将水层用环己垸(100 g)萃取。在40'C至60匸和30毫巴的极限真空度 下将经组合的有机层浓縮得到36.79 g的黄色油。HPLC分析指示产物具有85.45%的纯 度，因此得到89.29%的修正产率。 实例82-(4-氯苯基)溴乙烷的制备<formula>formula see original document page 72</formula>2-(4-氯苯基)溴乙烷根据Robert等人，/. Org. CTie附.，1987， 52， 5594来制备。向在氮中含有2-(4-氯苯基)乙醇(10 g， 193 mmol)的100毫升圆底烧瓶中经由注 射器添加三溴化磷(19 g， 193mmo1)同时冷却在0'C。添加完成后，将冰浴移除且将 混合物加热至95'C历经2小时。在冰浴中将反应混合物用缓慢添加水来中止。将该物质 加入30mL的二氯甲垸中，将该等层分离，且将有机层经硫酸镁干燥，过滤，且蒸发至 干燥获得13.8克的澄清油(产率98% )。 LC/MS和质子NMR如所预期。^-NMR: 3.10 t， 3.51 t， 7.11 d， 7.26 d.，模经3小时且在0'C的温度下向171.05 g (1.092 mol)的2-(4-氯苯基)乙醇中逐滴添加 147.82 g (0.546 mol)的三溴化磷。将混合物在0'C下搅拌15 min，在室温下搅拌2h, 且接着在100'C下搅拌2 h，通过逐滴添加400.0 g的水来水解且用400.0 g的叔丁基甲 基醚稀释。将有机层分离且用100.0 g的水洗涤。在减压下将溶剂蒸除得到无色液体。 产率95% (以纯度计)。纯度96%。批量产率(反应)100%。批量产率(萃取) 18.0% 。 iH-醒R: 3.10 t， 3.51 t， 7.11 d， 7.26 d.实例92-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2.丙烷的制备9&擅漠在95'C下经由注射器向25 mL圆底烧瓶中的2-(4-氯苯基)溴乙垸(0.5 g，2，28 mmol, 来自实例8)中逐滴添加l-氨基-2.丙烷(1.7 g, 22.8 mmol)。添加进行1小时且在95 'C下将反应混合物另外搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至室温且添加3 mL的水、 添加10mL的乙酸乙酯，且将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤且浓縮获得0.453 g的 黄色固体(产率93%) 。 LC/MS和质子NMR如所预期。大麟在3小时期间在90-100'C的温度下将821.25 g (10.93 mol)的l-氨基-2-丙烷逐滴添 加至240.01 g (1.093 mol)的2-(4-氯苯基)溴乙垸中。将混合物在卯-100'C下搅拌另外1 h，冷却至室温，且用859.6 g的水稀释。将水层用150.0 g的叔丁基甲基醚萃取三次。 将经组合的有机相用100.0 g的水洗涤，在60'C的温度和减压下将溶剂蒸除生成具有 68-70'C熔点的无色固体。产率87% (以纯度计)。纯度99。％。批量产率(反应)21 % 。批量产率(萃取)12 % 。 1H-NMR: 1.12 d， 2.42 dd， 2.5-2.9 m， 2.62 d， 2.82 t， 3.75 m， 7.11 d， 7.23 d.实例102-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-溴丙垸的制备这制备基于Nagle等人，r"ra/^cfTO Lette/"s， 2000， 41,3011。 穆漠将2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙垸(453 mg， 2.12 mmol，参见实例9)溶解于1.5 mL 二氯甲垸中且将二甲基甲酰胺(0.77 mL)添加至溶液中。将反应混合物冷却至OC且逐 滴添加亚硫酰溴(0.23 mL， 3.0mmo1)。接着在室温下将反应搅拌2小时。沉淀产物。 将混合物冷却至0'C且将沉淀物过滤且用冷二氯甲烷洗涤获得350 mg的白色固体。通过 浓縮、再加入二氯甲烷且冷却获得第二收获从而另外获得72mg的产物(产率56%)。4醒R (DMSO-d6): 8.7 (br s， 1H)， 8.6 (br s， 1H)， 7.2 (d， 2H， J = 8 Hz)， 7.1 (d， 2H, J = 8 Hz)， 4.32 (m， 1H)， 3.51 (br m， 1H)， 3.28 (br m， 1H)， 3.03 (m, 2H), 2.82 (m， 2H)， 1.5 (d， 3H， J = 7 Hz)。 13C醒R (DMSO-d6): 136， 131， 130 (2)， 128 (2)， 53, 47， 44， 30， 23. LC/MS: 1.56分钟，278 M + H+ (-HBr)和139主要片段。丈麟将194.0 g (0.91 mol)的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙烷溶解于1000.0 g的CH2C12 中。接着添加31.17g (0.46 mol)的N，N-二甲基甲酰胺且将澄清溶液冷却至O'C 。在这 个温度下，于l小时内添加264.3 g (1.4 mol)的亚硫酰溴。添加完成后，反应混合物允许温至室温且搅拌另外12h，同时进行产物的沉淀。将反应混合物冷却至Or且将沉 淀物过滤出且用500.0 g的冰冷的CH2Ch洗涤，在80'C、减压下干燥获得具有194-197 'C熔点的灰白色粉末。产率63% (以纯度计)。纯度97%。批量产率(反应)14 % 。 ！H隱醒R: 1.80 d， 3.05 m， 3.15 m， 3.45 m， 4.59 m, 7.15 d， 7.40 d， 8.95 s. 实例112-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙垸的制备将267 g (125 mmol)的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-丙垸用364 g的甲苯稀释且温至 40'C。添加19.30 g, 222 mmol二甲基乙酰胺且接着此逐滴添加111.83 g, 940 mmol亚 硫酰氯使得内部温度保持在40"C与60C之间。在60'C至65'C下将所得稠悬浮液搅拌2 小时至3小时。将悬浮液过滤且经由该反应器用335 g的甲苯洗涤。将所得397.1 g的褐 色粗产物悬浮于326 g的异丙醇和35.2 g的水中，且加热至约80'C至85'C以回流形成澄 清褐色溶液。在离心前，将溶液接着经3 h至12 h冷却至O'C至5X:且于0'C至5X:下搅 拌至少1小时。经由该反应器将湿产物用146 g的异丙醇以若干份洗涤且用100 g的异 丙醇在滤饼上直接洗涤(当该物质仍有色时，可增加异丙醇的量直至获得无色物质)。 也形成大约790 g的pH = 0的母液。得到157.93 g的白色至浅米色湿产物，将其在70 'C、 30毫巴真空度下干燥。产量113.42 g (99.53重量百分比)。实例128-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓的制备德,向50 mL圆底烧瓶中的2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙酰胺(0.343 g, 0.959 mmol, 参见实例IO)中添加氯化铝(0.192 g, 1.44 mmol)。将两固体在140'C下加热4小时 且接着冷却至90'C。添加甲苯(350微升)且将反应混合物冷却至室温。添加水(350 微升)以及1克的冰。将混合物搅拌15分钟接着添加氢氧化钠溶液(350微升由6g水 中的2g的NaOH制得的溶液)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水 洗涤、经硫酸镁干燥且浓縮得到218mg的暗黄色油状产物(产率90%)。在115-180'C和0.1托下进行油状产物的试验蒸馏引起分解和二聚。LC/MS和质子NMR如所预期。犬麟向750 mL反应容器中馈入2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙酰胺(240 g， 0.67 mol), 向其中添加氯化铝(134g,1.01 mol)和1，2-二氯苯(480g)。将所得悬浮液加热至138-142 'C (黄色溶液)且放出HBr气体(用氢氧化钠溶液中和)。将反应搅拌8-12小时(通 过HPLC检测)。将反应冷却至20-30'C且转移至滴液漏斗中。将含有水(300 g) 、 30 %氢氧化钠溶液(670 g)和环己烷(670 g)的萃取混合物添加至反应容器中。将反应 溶液逐部分添加至萃取混合物中同时冷却保持温度低于50'C 。将所得层分离且将水相用 环己烷(144 g)萃取。将有机层组合且用HC1溶液萃取(水层的pH〈2)。将有机层用 水再一次萃取。将经组合的水层用环己烷洗涤。接着添加30%氢氧化钠溶液(100 g)(水层的pHW3)。将水层首先用环己烷(720 g)萃取且接着用另外的环己烷(144 g) 萃取。经组合的有机层经硫酸钠干燥。过滤出硫酸钠且在减压、45-50'C的温度下将滤液 蒸发。获得呈粘性油状的粗产物(134.42 g)。实例13(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5.四氢-lH-3-苯并氮杂卓L-(+)-酒石酸盐的大规模制备 将实例12大规模合成的粗产物(134.32 g)溶解于叔丁醇(480 g)中。添加L-(十)-酒石酸的水溶液(在30g的水中的21g的酸)和晶种。在15-25X:下将溶液隔夜搅拌直 至形成晶体。过滤所得悬浮液且用丙酮洗涤沉淀物。EE是68.1% (HPLC)。接着将沉 淀物另外于叔丁醇(480 g)和水(10 g)中回流。添加水(80 g)直至沉淀物完全溶解 且接着将溶液冷却至15-25X:且隔夜搅拌。过滤出所得沉淀物且用丙酮洗涤。EE是96.8 % (HPLC)。将沉淀物另外于叔丁醇(480 g)中再次回流且在回流下搅拌l小时。将 所得悬浮液冷却且隔夜搅拌。过滤出所得沉淀物且用丙酮洗涤。EE是98.7% (HPLC)且将产物在60'C下在真空中干燥。产量是34.96 g。 实例14(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓盐酸盐的制备向干净干燥的25 mL圆底烧瓶中添加(R)-8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂 卓游离碱(220 mg) 、 3mL二氯甲烷和1.74mL的1M醚中的HC1。在室温下将混合 物搅拌5分钟。将溶剂在减压下移除得到白色固体，HC1盐。将盐再溶解于二氯甲烷(3 mL)中且另外添加1.74 mL的lM HC1且在室温下将溶液再搅拌5分钟。将溶剂在减 压下移除得到8-氯-l-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-3-苯并氮杂卓的所要HCl盐(190 mg粗重量， 产率95%) 。 NMR资料与所要产物一致。工H NMR (CDCh): 10.2 (br s， 1H), 9.8 (br s， 1H)， 7.14 (dd， 1H， J = 2， 8 Hz)， 7.11 (d， 1H， J = 2 Hz)， 7.03 (d， 1H， J = 8 Hz)， 3.6 (m， 2H)， 3.5 (m, 2H)， 2.8-3.0 (m， 3 H)， 1.5 (d， 3H， J = 7 Hz).除本文中所描述的那些之外，所属领域的技术人员可从以上描述中显而易见本发明 的多种修正。该等修正也意欲属于随附申请专利范围的范畴。本申请案中所述的每一参 考文献的全文以引用的方式并入本文中。
权利要求
1.一种用于制备式V化合物或其盐的方法，其中R1为H或C1-C8烷基；R2为C1-C8烷基；R3、R5和R6各自为H；R4为H或卤素；且R8a和R8b各自为H；所述方法包含a)使式XII化合物在适于形成式XI化合物的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间其中X1为一离去基；b)使所述式XI化合物与下式的化合物或其盐在适于形成式X化合物或其盐的条件下反应一段时间；c)在适于形成式IX化合物或其盐的条件下使所述式X化合物与一另外的卤化剂/磺化剂反应一段时间；其中X2为卤基或SO3R″且R″为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，所述基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代C1-C4烷基；和d)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应一段时间。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述环化剂为A1CI3。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为PBr3或PCI3。
4.如权利要求l所述的方法，其中所述另外的卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCl2。
5.如权利要求l所述的方法，其中XZ为C1。
6.如权利要求l所述的方法，其中^为Br。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中R1为H， R2为Me， R3为H, R4为C1， RS为H, R6为H， RSa为H，且RSb为H。
8.一种用于制备式V化合物或其盐的方法，其中:Ri为H或d-C8烷基;R2为d-C8烷基；R3、 R5和R6各自为H;W为H或卤素；且 R8a和R8b各自为H; 所述方法包含a)使式XI化合物R'3其中w为一离去基，与下式的化合物或其盐在适于形成式X化合物:或其盐的条件下反应一段时间;b)在适于形成式IX化合物:或其盐的条件下使所述式X化合物与一卤化剂/磺化剂反应一段时间； 其中乂2为卤基或S03R"且R"为d-C8烷基、芳基或杂芳基，所述基团各自视 情况经一个或一个以上下列基团取代CVC4烷基；和c)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应 一段时间。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述环化剂为A1C13。
10. 如权利要求8所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCh。
11. 如权利要求8所述的方法，其中XS为C1。
12. 如权利要求8所述的方法，其中Xi为Br。
13. 如权利要求8至12中任一权利要求所述的方法，其中R1为H， R2为Me， R3为H， R4为C1， RS为H， R6为H， R8a为H，且R能为H。
14. 一种用于制备式V化合物或其盐的方法,其中:W为H或d-Cs烷基; R2为CrC8烷基； R3、 R5和R6各自为H; W为H或卤素；且 R8a和R能各自为H;所述方法包含a)使式X化合物或其盐的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间，其中XZ为卣基或S03R"且R"为d-Cs垸基、芳基或杂芳基，所述基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代CrC4烷基；和b)在适于形成所述式V化合物的条件下使所述式IX化合物与一环化剂反应一段时间。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述环化剂为A1C13。
16. 如权利要求14所述的方法，其中所述步骤(b)的反应在l，2-二氯苯存在下进行。或其盐;在适于形成式IX化合物:
17. 如权利要求14所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或S0C12。
18. 如权利要求14所述的方法，其中XZ为C1。
19. 如权利要求14所述的方法，其中所述步骤(a)的反应在溶剂存在下进行。
20. 如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂包含二甲基甲酰胺或甲苯。
21. 如权利要求14至20中任一权利要求所述的方法，其中W为H， RZ为Me, R3为 H， R4为C1， RS为H, R6为H, R8a为H，且R8b为H。
22. —种用于制备式V化合物<formula>formula see original document page 8</formula>或其盐的方法，其中Ri为H或d-C8垸基;R2为CrCs烷基；R3、 R5和R6各自为H;R"为H或齒素；和 R8a和R8b各自独立为H; 所述方法包含使式IX化合物:或其盐在适于形成所述式v化合物的条件下与一环化剂反应一段时间，其中x2为卤基或S03R"且R"为CrC8烷基、芳基、或杂芳基，所述基团各自视情况经一 个或一个以上下列基团取代d-C4烷基。
23. 如权利要求22所述的方法，其中所述环化剂为A1C13。
24. 如权利要求22所述的方法，其中所述反应在l，2-二氯苯存在下进行。
25. 如权利要求22所述的方法，其中所述反应在大约100'C与大约150'C之间的温度下 进行。
26. 如权利要求22所述的方法，其中XZ为C1。
27. 如权利要求22至26中任一权利要求所述的方法，其中R1为H， R2为Me, R3为 H， R4为C1， RS为H， R6为H， R8a为H,且R8b为H。
28. —种用于制备式IX化合物<formula>formula see original document page 9</formula>或其盐的方法，其中W为H或d-Cs焼基； R2为d-Cs烷基； R3、 RS和R6各自为H; R"为H或卤素； R"和R能各自为H; X2为卤基或S03R";且R"为d-Cs烷基、芳基或杂芳基，所述基团各自视情况经一个或一个以上下 列基团取代d-C4垸基； 所述方法包含使式X化合物,6 R8b或其盐在适于形成所述式IX化合物的条件下与一卤化剂/磺化剂反应一段时间。
29. 如权利要求28所述的方法，其中所述卤化剂/磺化剂为SOBr2或SOCh。
30. 如权利要求28所述的方法，其中xZ为Br。
31. 如权利要求28所述的方法，其中XZ为C1。
32. 如权利要求28所述的方法，其中所述反应在包含二甲基甲酰胺或甲苯之溶剂存在 下进行。
33. 如权利要求28所述的方法，其中所述高温为大约-40'C至大约80'C。
34. 如权利要求28至33中任一权利要求所述的方法，其中W为H， RZ为Me, R3为 H, R4为C1， RS为H， R6为H, R8a为H，且R8b为H。
35. —种用于制备式X化合物或其盐的方法， 其中W为H或d-C8垸基；R2为C,-C8垸基；R3、 R5和R6各自为H;W为H或卤素；且 R8a和R能各自为H;所述方法包含使式XI化合物:其中Xi为一离去基，与下式的化合物:<formula>formula see original document page 11</formula>在适于形成所述式X化合物的条件下反应一段时间。
36. 如权利要求35所述的方法，其中Xi为Br。
37. 如权利要求35所述的方法，其中所述温度为大约80'C至大约110t:。
38. 如权利要求35至37中任一权利要求所述的方法，其中Ri为H， ！^为Me, R3为 H， R4为C1， R5为H, R6为H， R8a为H，且R能为H。
39. —种式IX或X化合物<formula>formula see original document page 11</formula>或其盐形式，其中-W为H或d-Cs烷基；R2为CrQ垸基；R3、 RS和R6各自为H;W为H或卤素； R8a和R8b各自为H; 乂2为卤基或S03R";且R"为(VC8垸基、芳基或杂芳基，所述基团各自视情况经一个或一个以上下列基团取代d-C4垸基。
40. 如权利要求39所述的化合物，其中XZ为C1。
41. 如权利要求39或40所述的化合物，其中W为H, F^为Me, W为H， R"为C1， RS为H， R6为H， R8a为H,且R8b为H。
全文摘要
本发明提供用于制备3-苯并氮杂和其盐的方法和中间体，所述3-苯并氮杂(benzazepine)和其盐可用作血清素(5-HT)受体激动剂用于治疗(例如)诸如肥胖症等中枢神经系统病症。
文档编号A61P25/00GK101274911SQ20081000731
公开日2008年10月1日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月17日
发明者乌尔里希·魏格尔, 布莱恩·史密斯, 斯科特·A·埃斯特拉达, 查尔斯三世·A·吉尔森, 谢利·奥伊特斯, 贝弗利·W·布尔鲍姆, 迪帕简·森古普塔, 马克斯·雷伊 申请人:艾尼纳制药公司