专利名称：穿心莲内酯衍生物制备及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类 与金刚垸类组成的盐用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛化合物，及其制备方法和 用途，属于医药技术领域。
背景技术：
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis Paniculata (Burm. f.) Nees的干燥 地上部分，具有清热解毒、凉血、消肿的作用，其主要活性成分为穿心莲内月旨。 其经酯化、脱水、成盐而成的衍生物能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗 出和水肿，能特异性地兴奋垂体一肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂 体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多 种病毒的作用。
金刚烷类具有多巴胺能和抗病毒的性质。经口给予用以治疗和预防流感A 和治理帕金森神经障碍，也可用于治疗带状疱疹和带状疱疹后的神经痛。金刚烷 胺己广泛用于抗流感，并认为金刚垸胺在起病48小时内给药都能降低流感病毒 A的症状与过程。组织培养及动物实验证明，该药能有效地预防不同株的甲型 荒
感病毒所引起的感染。预防用于与流感患者密切接触的人，特别适用于在医院及 团体单位使用，特别当该病毒的抗原变异株引起流感大流行而流感疫苗一时尚不
能使用时，该药的应用价值更大。本品不影响流感疫苗的免疫反应，所以病人可 以同时使用疫苗，2周后停用金刚烷胺。本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用可 促使机体产生预防性抗体，应用本药预防后，即使仍被感染，其病状也较轻口。 一致认为金刚烷胺对A型流感的预防效率平均为70 80%，同流感疫苗的效率 几乎相同。用金刚垸胺治疗则加快退热和减轻急性感染症状。对已发病的患者， 只要治疗及时，也能加快症状的消失。 一般在用药24小时内可使体温明显下降， 36小时内其它症状也显著改善，并能縮短病程，减少并发症。在甲型流感病毒 感染的病人中，用双盲法及安慰剂对照研究证明，在发病48小时以内给予金刚 烷胺仍可发挥治疗作用。
目前，该穿心莲内酯金刚烷盐，用于治疗上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、 流感等未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛药物化合物，及 其制备方法和用途，具体的讲是以14-脱羟-ll，12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀 酸半酯类与金刚垸类组成的盐，
本发明的目的是这样实现的，所述的穿心莲内酯衍生物，它是由14-脱羟
-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类与金刚烷类合成的盐。其中4-脱 羟-ll，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚烷类比例为1 : 2或1 : 1。其中的14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类可以为其酸或 其可以在药学上所接受的盐。其中金刚烷类可以为金刚烷胺、金刚乙胺、美金刚 胺或其可以在药学上所接受的盐。其中14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐可以为其钠盐、钾盐或钠钾盐。金刚垸类优选金刚烷胺及其可以 在药学上所接受的盐。所述的穿心莲内酯衍生物优选炎琥宁金刚垸胺。穿心莲内 酯衍生物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、分散片、缓释片、控 释片、口腔速崩片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、乳剂中任何一种现有药物剂型。
本发明的穿心莲内酯衍生物，能在制备治疗上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、 流感药物中的应用。
本发明可以加一种或多种药学可接受的载体，以口服、鼻吸或肠胃外给药的 方式施与用于治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规制剂，如片剂、胶囊、 软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、控释片、缓 释胶囊、控释胶囊，制成液体制剂如水或油混悬剂或其他液体制剂如糖浆剂等； 用于肠胃外给药可制成注射用溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌 粉针、输液、乳剂等。本化合物优选的剂型是注射剂或粉针、乳剂等。
本发明化合物具有以下的优点
(1) 首次提供了一种穿心莲内酯的金刚垸胺类衍生物用于治疗上呼吸道感染、 肺炎、支气管炎、流感等，满足了临床需要；
(2) 首次对本发明的化合物进行了药效学研究，发现具有明显改善呼吸状7兄、 抗菌、解热、抗病毒等作用；
(3) 本发明制备工艺简单、药品质量稳定；
(4) 进行稳定性试验表明稳定性良好，保证临床用药安全；
图1时是炎琥宁金刚垸胺核磁图谱。
具体实施例方式
实施例1:炎琥宁金刚垸胺合成工艺<formula>formula see original document page 5</formula>
金刚垸胺CAS665-66-7
30.3 (N-C-CHr￡H2)。 MW 187.7 C10H17NHC1 理化性质略溶于水，溶于氯仿。MP180 192。C 。盐酸盐溶于5倍乙醇，18 倍氯仿，2.5倍水。Ph3.5~5， 1.87g盐酸金刚烷胺(O.Olmol)十5ml蒸馏水溶解， 25%NaOH U.6ml，理论量)调节Ph9 10，析出大量固体,水洗，干燥。MP215 225 。C
炎琥宁
MW C28H34KNaOI0 H20 610.6 Ph6.0 8.0不稳定。
<formula>formula see original document page 5</formula>穿心莲内脂二琥珀酸半酯MWC28H3601G 532.5 MP102~1 l(TC实测(137 140°C文献)穿心莲内脂二琥珀酸半酯2.67g(0.005mol)加入到40ml氯仿中，稍加热溶解。金刚垸胺1.51g(0.01mo1)加入到30ml氯仿中溶解。室温搅拌下，将 金刚烷胺/氯仿液缓慢加入到穿心莲内脂二琥珀酸半酯/氯仿液。继续搅拌，析出 大量略带黄色结晶。静置1小时后过滤，干燥，粉碎。得到淡黄色粉末炎琥宁金 刚烷胺产品，MP215~220°C。其结构式如下
从图1图谱中可知S (ppm) 51,3 (N-Q， 40.7(N-C《H2)， 36.5 (N-C-CH2-CH2《H2); 从图1图谱中可知S (ppm) 178.8 172.4 (C=0)， 150.1~148.5 (￡=CH2)， 142.3 (￡H=C)， 135,3~134.9 (￡H=CH) 129.6~129.0 (CH=￡)， 123.0~120.9 (CH=￡H), 106.4 (￡=CH2) 22.8 (CH3)， n.7 n.o (CH3)。表明所得产物为炎琥宁金刚烷胺^品。
药效
药理实验表明本品炎琥宁金刚烷胺对细菌内毒素引起发热的家兔有较强的
解热作用，作用迅速并可维持4小时以上；本品能对抗由二甲苯或组织胺所引起 毛细血管壁通透性增高，并对肾上腺素急性肺水肿有明显对抗作用；本品能縮失豆 戊巴比妥钠引起的白鼠睡眠潜伏期，延长其睡眠时间，还能加强阈下量的戊巴比 妥钠作用，引起小白鼠睡眠，该实验结果提示本品有明显的镇静作用；本品能明 显地促进大白鼠肾上腺皮质功能，增加机体对病原体感染的应急能力；经临床病 原学诊断实验和组织培养灭活试验表明本品对流感病毒甲I型、甲ni型、肺炎腺
病毒(Adv) III型、W型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒(RSV)均有灭活作用。
毒性小、无刺激性，静脉滴注LD5o为525mg/kg±30mg/kg。炎琥宁金刚烷胺， 小鼠静脉注射LD幼达到620 (592 648) mg/kg;小鼠单次口服的LD5。为1080 (986 1140) mg/kg，本品的毒性极低
肌内或静脉给药后，在体内迅速吸收、分布，其吸收相半衰期(t1/2)为12 分钟±11分钟，分布相半衰期(t1/2)仅为1.1分钟±0.1分钟。用药6小时后血 药浓度明显下降，其消除相半衰期(t1/2)为4.6小时±1.01小时，用药2天后可排出给药量的87%以上。肌注的生物利用度达96%左右，表明肌注后吸收利用 较完全。药代动力学口服吸收快而完全，2 4小时血药浓度达峰值，每日服药 者在2 3日内可达稳态浓度。本品可通过胎盘及血脑屏障。半衰期(tl/2)为 11 15小时。口服后主要由肾脏排泄，90%以上以原形经肾随尿排出，部分可被 动重吸收，在酸性尿中排泄率增加，少量由乳汁排泄。总清除率(CL) 16.5L/h。 老年人肾清除率下降。
适应症体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。 本品有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。
急性毒性
炎琥宁金刚烷胺，小鼠静脉注射1A。达到620 (592 648) mg/kg;小鼠单次口 服的LDs。为1080 (986 1140) mg/kg，本品的毒性低。
权利要求
1、一种穿心莲内酯衍生物，其特征在于它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚烷类合成的盐，即14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚烷胺盐。)
2、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于其中4-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类与金刚烷类比例为1 : 2或1 : 1。
3、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于其中的14-脱#5 -11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类可以为其酸或其可以在药学上所 接受的盐。
4、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于其中金刚烷类可 以为金刚烷胺、金刚乙胺、美金刚胺或其可以在药学上所接受的盐。
5、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于它是炎琥宁金刚 垸胺，即14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚垸胺盐。)
6、 根据权利要求2所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于其中14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐可以为其钠盐、钾盐或钠钾盐。
7、 根据权利要求3所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于金刚烷类优选金 刚烷胺及其可以在药学上所接受的盐。
8、 根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的穿心莲内酯衍生物，其特 征在于它的剂型可以是注射液、输液、粉针、脂质体注射液、滴丸、片剂、分散 片、缓释片、控释片、口腔速崩片、口服液、胶囊剂、喷雾剂、软胶囊剂、颗茅立 剂、乳剂中任何一种现有药物剂型。
9、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，在制备治疗上呼吸道感染、 肺炎、支气管炎、流感药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种穿心莲内酯的衍生物的制备及其制剂，它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚烷类组成的盐，具有协同增效的作用，其疗效优于单独使用14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类或金刚烷类。
文档编号A61P11/00GK101531649SQ20081008460
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月12日 优先权日2008年3月12日
发明者玲 李, 浩 王, 罗振福, 谢开书, 谢开智 申请人:北京天恒永康医药科技有限责任公司;谢开智