专利名称：卡维地洛肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种肠溶制剂及其制备方法，尤其涉及一种治疗II型糖尿病的口服药 物卡维地洛的肠溶制剂及其制备方法；属药物制剂领域。
背景技术：
卡维地洛(Carvedilol)其化学名为l-咔唑-4-氧基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氨基-2-丙 醇。卡维地洛属于P受体阻滞剂类药，临床主要用于治疗高血压、心绞痛、充血性心力 衰竭和冠心病。它是一种有多种作用的神经体液拮抗剂，包括非选择性的p阻滞、ot阻 滞及抗氧化特性。通过选择性阻滞a,肾上腺能受体而扩张血管。卡维地洛通过血管扩张 作用减少外周阻力和通过P阻滞抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，血浆肾素活性降低 并很少发生液体潴留。卡维地洛没有心得安的内在拟交感活性，它具有膜稳定特性。卡 维地洛是一种两个立体异构体的外消旋混合物。在动物模型中，两种异构体均有a肾上 腺能受体阻滞特性。
卡维地洛口服后易于吸收，绝对生物利用度(F)约为25% 35%，有明显的首过效应， 消除相半衰期(tl/2p)约为7 10小时。与食物一起服用时，其吸收减慢，但对生物利用 度没有明显影响，且可减少引起体位性低血压的危险性。卡维地洛为碱性亲脂化合物， 与血浆蛋白结合率大于98%。其稳态分布容积大约为1.5L，血浆清除率为500 700ml/min。卡维地洛代谢完全，其代谢产物先经胆汁再通过粪便排出，不到2%以原形 随尿液排出。
目前该药临床有口服片剂和胶囊剂，服用后遇胃液迅速崩解， 一方面对胃粘膜具有 较强的刺激性，另一方面大量代谢导致其绝对生物有效性低，且减慢吸收还可减少体位 性低血压的发生。因此研制和开发一种卡维地洛肠溶制剂具有重要的现实意义。
发明内容
针对上述不足，本发明要解决的问题是提供一种能克服卡维地洛对胃粘膜的刺激， 同时还可使药物在肠道保持较长时间，以减慢其吸收，延长其作用的卡维地洛的肠溶制 剂及其制备方法。
本发明所述卡维地洛的肠溶制剂，由重量百分比为1 10%卡维地洛、5~20%肠溶材 料、70~94%药用辅料制成；其中所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、虫胶、 丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸 共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或几种；所述药用辅料选自填充剂、粘 合剂、润滑剂中的一种或几种，其中填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳 糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮 (PVP)、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂 酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
进一步的，本发明所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，由重量百分比为5~10% 卡维地洛、10~20%肠溶材料、70 85%药用辅料制成；其中所述肠溶材料选自醋酸纤维 素酞酸酯(CAP)、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)中的一种或几种；所
述填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；粘 合剂选聚乙烯吡洛烷酮；润滑剂选硬脂酸镁。
上所述卡维地洛的肠溶制剂，优选以如下重量百分比的组分制成
卡维地洛 1~10 %
甘露醇 2~5%
磷酸氢转 10~20%
微晶纤维素 10~25%
乳糖 10~40%
聚乙烯吡洛垸酮 1~10%
硬脂酸镁 0.5~5%
丙烯酸树脂 5~15% 。 更进一步的，上述卡维地洛的肠溶制剂，优选以如下重量配比的组分制成
或者:
卡维地洛 磷酸氢钙 甘露醇 乳糖
微晶纤维素
10%聚乙烯吡洛烷酮溶液 5%丙烯酸树脂水溶液
卡维地洛
5g 20g
5g 40g
25g 35g 200g
10g
或者
甘露醇3g
磷酸氢钙10g
乳糖15g
淀粉15g
微晶纤维素15g
10%聚乙烯吡洛烷酮溶液35g
硬脂酸镁2g 。
卡维地洛10g
甘露醇3g
磷酸氢钙15g
糊精20g
乳糖25g
微晶纤维素20g
10%聚乙烯卩比洛烷酮溶液70g
10%醋酸纤维素酞酸酯乙醇丙酮混合液108g 。
其中上述聚乙烯吡洛垸酮优选聚乙烯吡洛烷酮K90 。
本发明所述卡维地洛肠溶制剂的制备方法，包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制 粒、灌肠溶胶囊或包肠溶衣后灌普通胶囊或压片后包肠溶衣三种路径。 具体的的制备方法是-
步骤1:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50~120目筛，分别保存备用； 步骤2:按处方量分别称取卡维地洛和填充剂，并将其均匀混合； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40 80'C 的温度下烘干，16 24目筛整粒；
步骤4:在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后直接灌装肠溶胶囊。 或者是
步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目以上筛，分别保存
备用；
步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40 80。C 的温度下烘干，16~24目筛整粒；
步骤4:将上述整好的颗粒包肠溶衣后直接灌装普通胶囊。 或者是
步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50-120目以上筛，分别保存
备用；
步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在4(K8(TC 的温度下烘干，16 24目筛整粒；
步骤4:在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后压片，包肠溶衣。
本发明所述卡维地洛肠溶制剂每单位制剂含卡维地洛i-io毫克。
本发明的卡维地洛肠溶制剂较现有口服片剂和胶囊剂的临床效果明显提高，其优
点在于避免了卡维地洛在胃中迅速崩解对胃粘膜产生的刺激，可使药物在肠内停留较 长时间，从而延长其药效。
本发明的肠溶制剂完全达到了肠溶的要求，体外试验证明，2小时时，在酸中 (0.1mol/L盐酸溶液)的释放量小于10%，在人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)45分 钟的释放量达到80%以上。
具体实施方式
实施例1
卡维地洛肠溶胶囊，包括主药、肠溶材料和其它辅料，其特征在于按下述重量百分 比配制而成主药4.61%,肠溶材料9.22%，其它辅料86.17%。 本发明所述的肠溶片由下述重量配比的原料配制而成 卡维地洛 5g 磷酸氢钙 20g 甘露醇 5g 乳糖 40g
微晶纤维素
10%聚乙烯吡洛烷酮K90溶液 5%丙烯酸树脂水溶液
25g 35g 200g
共制得
1000粒
其中，磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、微晶纤维素为填充剂；聚乙烯吡洛垸酮为粘合剂； 丙烯酸树脂为肠溶材料。
本发明所述的卡维地洛肠溶胶囊的制备方法，包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、 制粒、包肠溶液工序，具体工艺步骤如下
步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过100目筛，分别保存备用； 步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡洛垸酮的乙醇或水溶液为粘合剂 制软材，湿法制粒，然后在60'C的温度下烘干，24目筛整粒；
步骤4:将上述整好的颗粒在包衣锅中用5%的丙烯酸树脂水溶液包衣，使颗粒约 增重10%后，干燥后灌普通胶囊。 试验结果
释放速度在酸中释放量2小时5.27%
在人工肠液中释放量45分钟91.43%
实施例2
卡维地洛肠溶胶囊，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制而成主
药13.61%，辅料86.39%。
本发明所述的肠溶胶囊由下述重量配比的原料配制而成 卡维地洛 10g
甘露醇 3g 磷酸氢钙 10g 乳糖 15g 淀粉 15g 微晶纤维素 15g 10。/。聚乙烯吡洛烷酮K90溶液 35g
硬脂酸镁_gg_
共制得 1000粒
其中，甘露醇、磷酸氢钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素为填充剂；聚乙烯吡洛烷酮为. 粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。
本发明所述的卡维地洛肠溶胶囊的制备方法，包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、 制粒、灌肠溶胶囊工序，具体工艺步骤如下
步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用； 步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的乙醇或水溶液为粘合剂 制软材，湿法制粒，然后在6(TC的温度下烘干，24目筛整粒，加入润滑剂后直接灌装
肠溶胶囊。
试验结果
释放速度在酸中释放量2小时1.47%
在人工肠液中释放量45分钟93.72%
实施例3
卡维地洛肠溶片，包括主药、肠溶材料和其它辅料，其特征在于按下述重量百分比 配制而成主药9.03%，肠溶材料9.75%、其它辅料81.22%。
本发明所述的肠溶片由下述重量配比的原料配制而成:卡维地洛10g
甘露醇3g
磷酸氢钙15g
糊精20g
乳糖25g
微晶纤维素20g
10%聚乙烯吡洛垸酮K90溶液70g
10%醋酸纤维素酞酸酯乙醇丙酮混合液108g
共制得1000片
其中，甘露醇、磷酸氢钙、糊精、乳糖、微晶纤维素为填充剂；聚乙烯吡洛烷酮为 粘合剂；醋酸纤维素酞酸酯为肠溶材料。
本发明所述的卡维地洛肠溶片的制备方法，包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制 粒、压片、包肠溶液工序，具体工艺步骤如下
步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用； 步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的乙醇或水溶液为粘合剂 制软材，湿法制粒，然后在60。C的温度下烘干，24目筛整粒；
步骤4:在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后送入压片机，进行压片，形
成100mg左右片重的片剂。
步骤5:将压好的片剂置包衣锅中用10%醋酸纤维素酞酸酯乙醇丙酮混合液包衣至
片重增重10%。
试验结果
释放速度在酸中释放量2小时3.21%
在人工肠液中释放量45分钟89.55%
本发明实施例中，所述％均为重量百分比，其中所述溶剂乙醇丙酮混合液的混合比 例以体积比计为任意比例。
权利要求
1. 一种卡维地洛的肠溶制剂，由重量百分比为1～10％卡维地洛、5～20％肠溶材料、70～94％药用辅料制成；其中所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、虫胶、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或几种；所述药用辅料选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种，其中填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
2. 如权利要求1所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，由重量百分比为5~10% 卡维地洛、10~20%肠溶材料、70~85%药用辅料制成；其中所述肠溶材料选自醋酸纤维 素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；所述填充剂选自磷酸氢 钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；粘合剂选聚乙烯吡洛烷 酮；润滑剂选硬脂酸镁。
3. 如权利要求1或2所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂以如 下重量百分比的组分制成-卡维地洛1~10%甘露醇2~5%磷酸氢钙10 20%微晶纤维素10~25%乳糖10~40%聚乙烯吡洛垸酮1~10%硬脂酸镁0.5~5%丙烯酸树脂5~15%
4. 如权利要求2所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂以如下重量配比的组分制成卡维地洛 5g磷酸氢钙 20g甘露醇 5g乳糖 40g微晶纤维素 25g10%聚乙烯吡洛垸酮溶液 35g5%丙烯酸树脂水溶液 200g 。
5. 如权利要求2所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂以如下重 量配比的组分制成卡维地洛 10g甘露醇 3g磷酸氢钙 10g乳糖 15g 淀粉微晶纤维素10%聚乙烯吡洛垸酮溶液硬脂酸镁15g15g 35g2g 。
6.如权利要求2所述的卡维地洛的肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂以如下重 量配比的组分制成
7. 权利要求1所述卡维地洛的肠溶制剂的制备方法，步骤是步骤1:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50~120目筛，分别保存备用； 步骤2:按处方量分别称取卡维地洛和填充剂，并将其均匀混合；步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40 80'C 的温度下烘干，16~24目筛整粒；步骤4:在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后直接灌装肠溶胶囊。
8. 权利要求1所述卡维地洛的肠溶制剂的制备方法，步骤是步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50~120目以上筛，分别保存备用；步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40 80'C 的温度下烘干，16~24目筛整粒；步骤4:将上述整好的颗粒包肠溶衣后直接灌装普通胶囊。
9. 权利要求1所述卡维地洛的肠溶制剂的制备方法，步骤是步骤l:将卡维地洛以及各种辅料分别粉碎，然后过50~120目以上筛，分别保存备用；步骤2:按处方量称取卡维地洛和填充剂，并将其充分混合均匀； 步骤3:将上述混合均匀的组分，采用粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40 80'C 的温度下烘干，16~24目筛整粒；步骤4:在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后压片，包肠溶衣。卡维地洛甘露醇磷酸氢钙糊精乳糖微晶纤维素10%聚乙烯吡洛烷酮溶液 10%醋酸纤维素酞酸酯乙醇丙酮混合液10g3g15g20g25g20g70g108g 。
全文摘要
本发明公开了一种卡维地洛的肠溶制剂，由重量百分比为1～10％卡维地洛、5～20％肠溶材料、70～94％药用辅料制成；本发明的卡维地洛肠溶制剂较现有口服片剂和胶囊剂的临床效果明显提高，其有效避免了卡维地洛在胃中迅速崩解对胃粘膜产生的刺激，可使药物在肠内停留较长时间，从而延长其药效。
文档编号A61K9/30GK101380312SQ20081014037
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月13日 优先权日2008年10月13日
发明者康 吴, 孙桂荣, 曹瑞山, 潘舒平 申请人:青岛黄海制药有限责任公司