对ppar和大麻素受体具有活性的多靶向化合物的制作方法

专利名称：：对ppar和大麻素受体具有活性的多靶向化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及提供对至少一种受体具有靶向活性的化合物。更具体地，本发明涉及具有多靶向能力的药物化合物，例如，对一个以上受体同时具有活性的化合物。
背景技术：
：对至少一种受体具有靶向活性的药物化合物极受需求。特别令人感兴趣的是比已知对至少一种受体具有活性的既存化合物更有效的新化合物。此外，现在广泛的共识是仅仅与单个靶点相互作用的单个药物不能治疗复合性疾病例如癌症，糖尿病，传染性或免疫性炎症疾病。关于这一点，显示多靶点能力的化合物与目前的一种药物一个靶点(one-drug-one-target)的方式相比将提供效力上的增强和/或安全上的改进。所述多靶点方式涉及两种可能的方式，第一，数个各自独立地仅与一个具体靶点相互作用的独立化合物的组合，以及第二，使用同时与多于一个(多个)靶点相互作用的单个化合物。所述组合方式通常是较少地有利的，因为其可能引起药代动力学，毒性以及患者适应性问题，这常常与药物组合剂量方案有关。"_15因此，所述单个化合物多靶点方法是优选的。在被称为多向药理学(polypharmacology)的领域，以特定方式同时调节多个生物学靶点的单个化合物(多靶点配体或MTLs)的设计是研究的焦点。事实上，MTL药物的观念变得越来越流行。该流行增加的原因之一源自这样的事实这种药物的增加的复杂性和设计费用这一缺点被例如对于患者更低的毒性风险以及更低的治疗费用的益处所胜过。一般而言，使用单个药物的疗法比药物联合疗法有利。特别地，当与目前的药物鸡尾酒用药方案或多组分药物疗法相比时，不良的药物_药物相互作用的降低的可能性是有利的。MTLs需要具有能够提出一具体疾病的药理学活性概况。MTLs旨在获得增强的药理学效力以及通过降低药物鸡尾酒用量来提高安全性二者，由此产生更少的不良副作用。MTLs意图是选择性且理论上不会对不感兴趣的靶点具有活性。典型地，MTLs的确认产生于基于知识的方法或既存化合物筛选方法。所述基于知识的方法以取自文献来源或其他此类知识库的既存药理学数据开始以及合成包含基于既存知识的药效基团的化合物。高通量或集中筛选的初始阶段涉及大量结构不同的化合物对一个靶点的活性，接着进一步追踪分析对不同靶点的活性，有时可导致恰好确认对两个靶点显示一定活性的化合物。然而，知识库中的缺陷在于这样的问题，即，可导致不确定该从何处开始以及通常发现基于这种方法导致错误选择用于筛选分析的化合物。在实践中，这种方法相当粗糙。实际上，在本领域良好接受的是这种方法的成功使用主要依赖于偶然确认对多于一种(两种)靶点显示所需活性的化合物。在实践中，以此方法得到用作MTL的合适化合物是相当罕见的。—种可供选择的方法是取既存的单个化合物，已知其各自对所关心的具体靶点具有高选择性。然后可将各个单个化合物已知的药理学结构特征组合成单个分子。在这类方法中，既存的药理学构效关系(SARs)是非常有用的以及是一种通过其药物对具体靶点的作用可与其分子结构相关联的方式。构效关系可通过考察一系列分子以及对它们做渐变，关注每个谨慎的变化对它们的生物活性的影响来评价。可选地，可能的是使用智能工具例如神经网络评价大量毒性数据从而试图建立结构/活性关系。理想地，这种关系可公式化为定量构效关系(QSARs)，其中存在一定程度的预测能力。将已知的SARs引入期望引入第二活性的化合物的方法已知为“设计入(designingin)”。可以是这样的情况，即，所感兴趣的化合物对不希望的靶点显示活性。在这种情况下，避免不希望的活性的“设计出(designingout)”则变得重要。然而，缺陷是所述“设计出”时常可有害地影响需要的活性，例如，通过引起活性的降低或者对所感兴趣的靶受体的活性的失衡。在本领域已经熟知，化合物结构的甚至非常小的变换也对药理学功能具有大的影响。因此，相伴不可预知性的高水平是有问题的，即使使用SAR方法。这是因为甚至在SAR方法中不是所有的相互作用是可预测的以及因此，成功的多靶点化合物确认将在一定程度上归于机遇而不是完全基于预测分析。因此，事实依然是对多于一个受体保持靶点亲合力的MTL化合物的确认是极其困难的以及对于所需的功能常常根本不能实现。这导致一严重的问题，即，大量MTL药物的提供被无法预测最终活性而阻止。当SAR信息对于具体化合物是可获得时，含有活性药效基团的单个分子有时被合适的可断裂或不可断裂的间隔物连接在一起从而形成包含可断裂或不可断裂共轭药效基团的MTL。这种MTLs已知为“共轭物”。在这种排列中，通常不在任一单个分子中发现的连接基团隔开所述活性药效基团。在所述MTL化合物内的配体分别地作用于每个靶点位置。所述连接基通常对新陈代谢是稳定的。可选地，如果将所述连接基设计为被新陈代谢，则所述MTL化合物已知为“可断裂共轭物”以及在新陈代谢的基础上释放出两个目标化合物，它们独立地与各自的靶点相互作用。当使用减小尺寸的连接基时，所述分子的药效基团靠得越来越近，直到所述药效基团最后基本上相接触以及所述单个化合物可被认为是稠合的。常见的结构特征可以重叠从而提供包含轻微重叠的药效基团的分子，或者可以高度整合，其中所述单个药效基团基本上是完整的。12过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是转录因子的核受体超家族的一员，所述转录因子的核受体超家族大部分是配体依赖的转录激活子。ipPARs的三种类型已经确定a，^和5。每个PPAR亚型起脂质传感器的作用，其通过协同上调与葡萄糖和脂肪代谢相关联的大基因阵列的表达调节重要新陈代谢活动，取决于它们的靶基因以及它们的组织分布各自表现不同的生理和药理学功能。而且，PPARs，特别是PPAR-Y和PPAR-a，负面调节炎症介质在外周和脑部二者中的表达。它们还具有抗氧化作用以及调节免疫细胞，包括巨噬细胞，B细胞和T细胞的增殖，分化，存活和功能，表明PPAR配体具有固有的抗炎作用。体内进行的研究已经证明在巨噬细胞，T和B淋巴细胞，以及上皮细胞中PPARs的激活通过削弱趋化因子和细胞活素分泌物的产生抑制炎性应答。因此，PPARs，特别是PPAR-Y，因为其显示的抗动脉粥样硬化作用，目前是在具有炎症性成分的新陈代谢疾病(例如，2型糖尿病和动脉粥样硬化)以及CNS(例如，多发性硬化，中风以及慢性神经变性疾病，例如，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)病症二者的治疗中最被追寻的药物靶点之一。PPAR激活已经证明在罹患化学诱导的组织损伤，神经损伤，或炎症3的小鼠中抑制由动作诱导的疼痛2。在结肠和脂肪组织二者中PPARs的高水平表达已经有报道。结肠上皮细胞以及在较少程度上巨噬细胞和淋巴细胞是PPARs表达的主要来源。4’5许多化合物已知对于每种PPAR亚型(PPARy，PPARa，PPAR6)具有选择性，例如，罗格列酮，一种来自噻唑烷二酮类的抗糖尿病药，显示对于PPARy的选择性，但没有PPARa-结合作用。典型的PPAR活性，药物相关的副作用，包括增重以及体液潴留。合乎需要的是避免这些副作用以及一种解决方法将是使用对多于一种PPAR亚型具有多重活性的药物。因此，多靶点PPAR激动剂是合乎需要的，因为它们将被期望产生更少副作用，以及所需的剂量可更少。有限的这种MTL药物已知。抗炎药物例如美沙拉秦(亦称美沙拉明(mesalazine)或5_氨基水杨酸)，其用于治疗消化道炎症(克罗恩氏病)以及轻度至中度溃疡性结肠炎，已知是选择性PPARa和Y双重激动剂。所述抗糖尿病药物，罗格列酮，一种噻唑烷二酮，另一方面是PPARY的选择性配体，且没有PPARa-结合作用。美沙拉秦罗格列酮另一噻唑烷二酮化合物，KRP-297(参见下文)，是第一个确认和制造的靶点平衡双重PPAR-Y，PPAR-a激动剂。其是经由在遗传性肥胖小鼠的高血糖症和高脂血症体内模型中筛选曲格列酮(具有PPAR-Y激动活性的噻唑烷衍生物)开发出来的。极其需要另外的靶点平衡MTLs。国际公布号W02007/087448描述一类螺环咪唑衍生物，其具有用作PPAR调节剂的能力。所述螺环化合物可用于治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族的活性有关的疾病或病症。所公开的螺环化合物包括稠合环系，特别是稠合双环系。所述CB2受体是跨膜(membranar)大麻素受体超家族的一员。CB2受体主要表达在免疫细胞例如巨噬细胞，B和T细胞，上皮细胞上，但其也表达在肠肌丛纵肌上(大麻素-CB受体药理学是当前学术界和商业界集中尽力研究的主题)。两种大麻素受体，CB1和CB2，已经被克隆。这些Gi/o蛋白偶联受体是遍及全身分布的以及与各种生理学过程的控制有关，例如疼痛感知，炎症，食欲和血压调节。CB1受体主要在中枢(CNS)和外周(PNS)神经系统中的神经末端上发现，尽管它们也已经定位于非神经元组织，例如脾和免疫细胞中。CB2受体的原始位置在免疫细胞上，但是它们也已经在外周神经上和在CNS中被确定。此外，一些大麻素与孤儿受体GPR55(G蛋白受体)相互作用。该受体，与其它非-CB受体一起，可解释证明存在对内源性，合成的以及植物来源的大麻素配体(参见下文)的其它靶点的重要药理学和功能性证据。最近，注意力已经转向集中在CB2控制疼痛和炎症的CB2选择性化合物的确认。特别地，不对神经起作用的活性化合物是所感兴趣的。〔82选择性配体在痛觉过敏和炎症(TNBS-和DSS-诱导的结肠炎，角叉菜胶诱导的急性炎症，雨蛙肽诱导的急性胰腺炎，弗氏佐剂诱导的炎性疼痛，福尔马林大鼠后爪诱导的炎症，肝脏缺血再灌注，LPS-诱导的慢性脑炎，肌萎缩性侧索硬化(ALS)小鼠模型，CCL4-诱导的纤维化)的动物模型中是有效的。6已经报道不表现为由CBi或CB2(所述已知的大麻素受体)调节的大麻素作用的数目在增加。7一个这种实例是合成的类似物ajulemic酸(AJA，CT_3，IP-751(参见下文))，经典的大麻素，其在啮齿类和人类中显示有效的止痛和抗炎作用以及被认为不由CBi或CB2调节。目前，大麻素配体的过剩已经以对CB1和CB2受体的相当高的选择性发展。同时，基于对在不同组织中的内源大麻素体系(在此包括所述CBS)的作用的认识增加，CB2配体的医学适应症已经显著地扩展。尽管以前被认为仅是外周受体，现在被接受的是所述CB2受体还以有限的量和不同的位置存在于数种动物物种包括人类的脑中。而且，与所述对神经起作用的CB1受体相反，在神经炎性条件下所述CB2受体的可诱导性使得所述不对神经起作用的CB2受体成为对新治疗方法的发展有吸引力的靶点。正出现的涉及所述CB2受体的配体的目标包括(神经)炎症和疼痛以及，因此，中风，脑外伤，多发性硬化以及慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏疾病及其他。最近，已经报道大麻素/内源大麻素不仅是PPAR-a而且是PPAR-Y的激活子。而且，各种小分子配体，包括AJA，已经被证明诱导PPARs的活化。已经建议PPARs可用作对于某些大麻素配体的受体。8这也可应用至上面的AJA(CT-3，IP-751)。事实上，除了证明内源大麻素样物质，例如0EA和PEA的药理学作用以PPARa依赖的方式发生的证据之外，现在还有证明所述内源大麻素花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和2_花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol)具有部分由PPAR-y介导的抗炎性质的证据。最近，Russo等人已经证明所述大麻素受体激动剂，花生四烯酸乙醇胺，以及所述PPAR-a激动剂，GW7647的组合应用(不是以MTL方式)可导致协同抗伤害效应(对疼痛的耐受增加)。9类似地，ajulemic酸，一种对CB1/2受体无效的合成THC衍生物，显示在体内经由PPAR-y的抗疼痛和抗炎作用。THC及其他合成CBs(HU210，WIN55212-2和CP55940)也活化PPAR-y，其中THC在分离的动脉中引起时间依赖的血管舒张。另一方面，PPAR-a激动剂，例如噻唑烷二酮类(例如，环格列酮)，能够抑制主要的内源大麻素降解酶脂肪酸氨基水解酶(FAAH)的活性，尽管是在体外以高浓度。化合物作用于PPARs或CBs的下游重叠药理学机理的可能存在产生分子靶向于CB和PPAR-y受体二者的协同效应的令人感兴趣的可能性。发明概述根据上述情况，合乎需要的是提供具有靶向于至少一种类型的受体的能力的新药物化合物。根据之前给出的理由，对至少一种受体具有更有效的活性的新化合物是极其有利的。将更加有利的是提供可同时作用于以及靶向于多于一种受体的MTL化合物。特别感兴趣的是靶向于且对于至少一种PPAR类型和至少一种大麻素受体具有活性的这种MTL化合物。将特别有用的是以平衡受体活性来进行。着眼于降低给药剂量，则可使用这种MTL化合物。特别地，可降低在炎症和疼痛的病况治疗中药物的给药剂量。迄今，几乎没有这种化合物已经被确定。尽管现有技术，因此合乎需要的是提供具有平衡多靶点配体作用的化合物，特别是可同时活化至少一种PPARs和至少一种大麻素“1受体的那些。双重功能可通过具有对不同受体具有活性的配体来实现。特别地，将合乎需要的是提供对至少一种PPAR-a,y,6(a,y^P6)受体(在下文中被称为PPARs)和至少一种大麻素，例如所述CB1或CB2受体具有活性的多靶点化合物。进一步合乎需要的是提供包含这种化合物的用于医药领域的药物组合物。将理解的是这种化合物将具有理想地具有至少双重官能团的配体。然而，仍合乎需要的是具有对单个受体有活性的化合物。在本发明中特别感兴趣的是为双重PPAR/大麻素激动剂的化合物，含有它们的药物组合物以及它们在医药领域的用途。本领域技术人员将知道所述PPAR-S(6)常常被称为PPAR-0(3)以及这两个名称是同义的。出现的证据支持所述能作用于CB2和PPAR-y受体二者的化合物可在削弱影响中枢神经系统(CNS)，例如中风，多发性硬化，阿尔茨海默氏病以及其它慢性神经变性病症的病理学情况中具有空前的治疗益处的可能性。因此，这种化合物是极其合乎需要的。根据本发明，如所附权利要求中所给出的，在第一方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其包括通过以下连接在一起的PPAR药效基团以及大麻素药效基团(i)包括稠合双环的部分；或者(ii)包括稠合双环的大麻素药效基团以及连接至所述大麻素药效基团的双环的PPAR药效基团；所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团。本发明的化合物还涉及在此所描述的化合物，其互变异构体，其药学上可接受的盐，或其水合物。在一个实施方案中，提供对PPAR和大麻素受体二者具有活性的化合物，其包括通过以下连接在一起的PPAR药效基团和大麻素药效基团(i)包括稠合双环的部分；或者(ii)包括稠合双环的大麻素药效基团以及连接至所述大麻素药效基团的双环的PPAR药效基团；所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。优选地，本发明的化合物对PPAR和大麻素受体二者显示激动活性。然而，在另一方面，所述化合物可对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性。在该具体方面，特别优选的是那些对PPAR受体具有活性的化合物。该方面最优选的化合物对PPAR-Y受体具有活性。所有中最优选的是那些对于为PPAR-Y受体的PPAR受体显示激动活性的化合物。在一个其中在此所描述的化合物具有这种PPAR和大麻素受体双重活性的实施方案中，所述PPAR药效基团经由胺或酰胺官能团连接至所述稠合双环。在第二方面，本发明的化合物可包括形成所述大麻素药效基团的部分的稠合双环。因此在此，术语大麻素药效基团包括结合至稠合双环连接基使得所述基团本身或所述基团与所述环系的组合具有活化所感兴趣的大麻素受体的能力的基团。根据该定义，意味着所述大麻素药效基团包括落入在此之前所提供的定义范围内的稠合双环。类似地，术语PPAR药效基团包括结合至稠合双环连接基(linker)使得所述基团本身或所述基团与所述环系的组合具有活化所感兴趣的PPAR的能力的基团。在第二方面，本发明的优选化合物合适地包括为所述大麻素药效基团的部分的稠合双环，条件是为大麻素药效基团的部分的稠合双环系不形成大麻素药效基团拮抗剂部分的部分。因此，在一个优选实施方案中，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其中所述化合物包括包括稠合芳香或部分芳香双环的大麻素药效基团；以及包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的PPAR药效基团；以及其中所述PPAR药效基团经由酰胺或胺连接基共价结合至所述大麻素药效基团；以及其药学上可接受的盐。如在此所使用的，术语“部分芳香”可认为是指所述双环包括稠合至非-芳香环或不完全非饱和环的苯并部分。稠合环是其中两个环稠合在一起的环系，稠合在一起是指两个邻接的原子被每个环共有且形成每个环的部分。优选地，所述双环系包括稠合8-10个原子的环系。在一个优选实施方案中，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其包括被包括稠合双环的部分连接在一起的PPAR药效基团和大麻素药效基团，所述稠合双环包括与六元环稠合的五元环或与六元环稠合的六元环，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。术语“酸官能团”覆盖简单的羧酸和羧基酸酯以及相应的生物电子等排基团，例如其硫代羰基和硫代羰基酯。水杨酸官能团包括其中X可以是0或S，R'和R〃可独立地选自C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。然而，水杨酰胺型酸官能团是最不优选的，因为所述PPARs结合模式希望要求酸性的或者相应的生物电子等排基团。类似地，所述烷氧基苄基乙酸官能团或者所述烷氧基苯基乙酸官能团可以表示为其中X可以是0或S，R'和R〃可独立地选自C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。典型地，PPAR药效基团是受体结合部分，其包括水杨酸或羧酸以及羟基官能团，例如在包括格列酮类_格列扎类，5-ASA，4-ASA，2-苯甲酰基氨基-苯甲酸，α-烷基氧苯基丙酸，α-芳基氧苯基丙酸，水杨酸，邻苯二甲酸，或者包含噻唑烷环的化合物的化合物组中发现的那些。典型地，PPAR药效基团是受体结合部分，其包括水杨酸，α-烷基氧_或芳基氧-苯基丙酸，噻唑烷-2，4-二酮环，邻苯二甲酸或羧酸，例如在包括5-ASA，4-ASA，格列扎类，格列酮类，二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)或2-苯甲酰基氨基-苯甲酸的化合物组中发现的那些。然而，本发明的PPAR药效基团优选是包括水杨酸或羧酸(-C(O)OH或其酸酯)以及羟基官能团(-0Η或其酯(-0R))的基团。在其它优选实施方案中，水杨酸基团的-OH可以被烷氧基(-0R)取代基替代，其中-OR是C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团在另一实施方案中，所述化合物包括以上PPAR酸官能团的羧酸酯类似物，其中羧酸官能团包括酯取代基，其SC1-C8烷氧基,C3-C6环烷氧基(-ORalk(CyC))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团，取代所述PPAR药效基团的羧酸OH基团。因此，这些化合物包括在所述PPAR药效基团的羧酸OH基团上WC1-C5烷氧基(_0Ralk)，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)或苄氧基(-OCH2Ph)基团取代基。(-ORalk(eye))表示-O环C3-C6烷基基团。因此，本发明的化合物可以还包括这些化合物的羧酸类似物，其中酯取代基为在所述PPAR药效基团的羧酸OH基团上WC1-C8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代基。然而，本发明化合物最优选的PPAR药效基团是具有水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的那些，包括羧酸以及其羧酸酯。然而，包括水杨酸基团，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的PPAR药效基团是特别优选的。因此，所述PPAR药效基团可以是简单的水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团。在一个优选实施方案中，所述酸官能团包括简单的-C(O)OH酸基团。因此，典型地，本发明的优选PPAR药效基团包括选自以下的结构部分其中R"，R12，和R13各自独立地选自=OH^1-C8烷氧基,C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及R17，R18和R19各自独立地选自0H，C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团。因此，典型地，本发明的优选PPAR药效基团包括选自以下的结构部分貪时和欣’其中R11,R12，和R13各自独立地选自0H，C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团。本发明的化合物含有PPAR药效基团，其在此是指为包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团或者其衍生物的化学官能团。例如，所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团可以在羧基OH上被基团例如C1-C5烷氧基或C3-C6环烷氧基基团取代。尤其优选的是基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代基代替-0H。所述酸官能团包括具有-C(O)OH羧酸基团的水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团以及其衍生物，即，酸酯(-C(0)OR)。烯氧基(Alkenoxyl)基团取代基，例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团也可用于代替-OH基团。所述PPAR药效基团官能团对于烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团还包括其中所述-C(O)OH保持完整以及所述烷氧基基团可以是例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团的基团的衍生物。进一步地，对于所述烷氧基苄基乙酸官能团或所述烷氧基苯基乙酸官能团，本发明的PPAR药效基团可以包括所述酸官能团的羧酸酯衍生物，其中所述酸酯基团包括烯氧基(alkenoxyl)基团取代基，例如(^-(8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团也可使用。然而，包括简单的水杨酸基团，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的PPAR药效基团是尤其优选的。合适地，所述胺或酰胺官能团连接基可以是任何包括胺或酰胺官能团的基团。典型地，优选的胺/或酰胺连接基可选自-X'NR'-，-NR'-，_C(0)NR'-，_C(0)NR'R〃-，-NR'C(0)R〃-，_C(0)NR'NR〃-，-X'NR'R〃X〃-，-X'NR'C(0)X〃-,-VNR'C(0)NR〃X〃-,-VNR'C(0)0X〃-，_X'C(0)NR'X〃-，_X〃R〃NC(0)NR'X'-禾口-X〃0C(0)NR'X'-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的Q-Q烷基，C3-C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，CrC8烯丙基，CfQ亚烷基或CfQ焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(0)NR‘R〃-，-NR‘C(0)R“-，_C(0)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(0)X“-，-X‘NR‘C(0)NR“X“-，-X‘NR‘C(0)0X“-，-X‘C(0)NR‘X“-，-X“R“NC(0)NR'X'-禾P-X〃0C(0)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的CfC8烷基，C3_C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，CrC8烯丙基，CrC8亚烷基或CrC8烷基；R"是任选取代的CrC8烷基，C3_C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-，-NH-,-c(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N_和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,_C(0)NC2H4N-和_C(0)nhch2ch2-。合适地，在一个包括酰胺连接基的实施方案中，优选的是所述酰胺连接基的羰基位于最靠近稠环体系的位置。这种排列有利于提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。所述PPAR药效基团可以在所述苯环的任一位置连接至所述胺或酰胺连接基。然而，本发明化合物的最优选PPAR药效基团可选自其中L表示所述胺或酰胺连接基。根据第二方面，本发明化合物的优选PPAR药效基团可选自其中L是所述PPAR药效基团连接的稠合双环以及R是H，CrC5烷氧基，C3_C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。合适地，也可使用C「C8焼氧基。在一个包括如上所定义的胺基团以及其中X'或X"是键的实施方案中，优选的是所述胺基团的氮原子直接连接至所述水杨酸，所述烷氧基苄基乙酸或所述烷氧基苯基乙酸官能团的苯基基团。在本发明的第二方面中，这些代表性的结构显示连接至最优选的胺或酰胺连接基的本发明的PPAR药效基团，其中L表示对所述PPAR药效基团连接的稠合双环大麻素(cannabinoid)药效基团的连接，以及其中-R可以是H从而提供-0H，或者R可以是-0R从而提供烷氧基基团，其中-(^是^-仏烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。因此，特别优选的化合物是其中所述酰胺或胺连接是共价结合至所述PPAR药效基团的那些以及选自其中L表示稠合8-10元大麻素药效基团芳香或部分芳香双环；以及R选自烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团。经由其中所述酰胺连接基的羰基直接连接到所述稠合双环的酰胺连接基连接到稠合大麻素药效基团环的本发明第二方面的PPAR药效基团是特别合乎需要的，因为连接到所述稠环的羰基有利地提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。因此，其中所述PPAR药效基团经由酰胺基团的羰基连接至所述稠合环的化合物是特别优选的。因此，特别优选的PPAR药效基团和酰胺连接基可选自包括这些特别的PPAR药效基团以及酰胺连接基的本发明化合物是特别优选的，当所述大麻素药效基团的稠合双环不具有另一含有连接至其的取代基的羰基时。为了清楚，关于本发明，发明人不希望列出什么分子官能团构成大麻素药效基团或PPAR药效基团的严格药理学定义。有许多化学官能团或体系被报道结合至大麻素受体。这种化学实体的典型实例有经典的THC型结构，氨基烷基吲哚，与内源性大麻素相关的类花生酸，1，5-二芳基吡唑和喹啉。除所述类花生酸之外，这些化合物中许多含有可能或可能不在受体结合中起作用的稠合环系。令人遗憾地，哪个官能团结合至所述大麻素受体并不总是明确的。换言之，对于所述典型的大麻素药效基团准确地是什么，不存在明确一致的的描述。已知大麻素活性分子的结构的多样性强调了这一点。对于大麻素药效基团的好起点可发现于AJA，WIN-55212-5和JTE907化合物。许多大麻素体系已知含有稠合环系以及尤其是具有三环稠合环系的环系，其可能或可能不在受体结合中起作用。本发明的化合物具有稠合双环，其包含选自包括噻吩，[1，2，5]_噻二唑啉，吡咯，咪唑，噻唑，吡唑，4，5-二氢吡咯，咪唑烷-2-酮，1,2,3,4-四氢-吡嗪，苯，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡嗪，4，5_二氢噻吩以及咪唑烷-2-硫酮的组的两个环。因此，所述稠合芳香或部分芳香双环的每个环可独立地选自噻吩，[1，2，5]-噻二唑啉，吡咯，咪唑，噻唑，吡唑，4，5-二氢吡咯，咪唑烷-2-酮，1，2，3，4-四氢-吡嗪，苯，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡嗪，4，5-二氢噻吩以及咪唑烷-2-硫酮。所述稠合环可仅包含碳原子或者可包含至少一个替代所述稠合环的碳的杂原子。典型地，例如以下的环可形成所述稠合双环系的部分其中所述稠合双环包括与六元环稠合的五元环或与六元环稠合的六元环。在一个优选实施方案中，合适地，所述稠合环系包括苯，吡咯或吡啶环。各种环组合可被选为所述稠合双环连接基以及所述环可以许多方式稠合在一起从而生成许多不同的稠环系。然而，在一个优选实施方案中，所述稠合双环包括苯并稠合的吡咯，苯并稠合的比啶(pydridine)，苯并稠合的噻吩，苯并稠合的咪唑，苯并稠合的噻唑，苯并稠合的[1，2，5]-噻二唑啉，苯并稠合的吡唑，苯并稠合的4，5_二氢吡咯，苯并稠合的咪唑烷-2-酮，苯并稠合的1，2，3，4-四氢-吡嗪，苯并稠合的苯，苯并稠合的哒嗪，苯并稠合的吡啶，苯并稠合的嘧啶，苯并稠合的吡嗪，苯并稠合的4，5-二氢噻吩或苯并稠合的咪唑烷-2-硫酮。因此，本发明的所述稠合8-10元芳香或部分芳香双环可选自苯并稠合的吡咯，苯并稠合的比啶(pydridine)，苯并稠合的噻吩，苯并稠合的咪唑，苯并稠合的噻唑，苯并稠合的[1，2，5]-噻二唑啉，苯并稠合的吡唑，苯并稠合的4，5-二氢吡咯，苯并稠合的咪唑烷-2-酮，苯并稠合的1，2，3，4-四氢-吡嗪，苯并稠合的苯，苯并稠合的哒嗪，苯并稠合的吡啶，苯并稠合的嘧啶，苯并稠合的吡嗪，苯并稠合的4，5_二氢噻吩以及苯并稠合的咪唑烷-2-硫酮。在一具体实施方案中，所述大麻素药效基团包括选自以下的稠合双环其中至少一个P是H，PPAR药效基团或CB药效基团氓是H；或者形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R4是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及其中所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环的药效基团。在本发明的第二方面，P可以是大麻素药效基团取代基。在这种实施方案中，优选的是所述PPAR药效基团和所述大麻素药效基团任一的至少一个取代基基团包括直接连接至所述大麻素药效基团稠合双环的羰基。在一个优选实施方案中，所述大麻素药效基团包括选自以下的稠合双环其中至少一个P是H，PPAR药效基团或CB药效基团氓是H；或者形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是扎甲基，=0，=S，=NH,CfQ烷基，CfQ烷氧基或孤电子对；R4是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CfC5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及其中所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环的药效基团，条件是为大麻素药效基团的部分的所述稠合双环不是大麻素拮抗剂结构部分的部分。在其中所述药效基团位于六元环上的这种实施方案中，它们可以相互间为间位或对位排列。在具体实施方案中，本发明的化合物具有可被原子或基团例如H，甲基，=0，=S，或=NH在不同于Ri，r3和R6的那些环位置取代或者未取代的稠合双环。在包括稠合8-10元芳香或部分芳香双环的优选化合物中，所述环系可以在不同于札，R2或R3的位置任选被一，两或三个各自独立地选自CfC8烷基，=0，=S，=NH,或CrC8烷氧基的取代基取代。一些实施方案中，所述稠合双环可选自以下的基团本发明的优选化合物包括形成所述大麻素药效基团的部分的稠合双环，条件是所讨论的大麻素药效基团不是大麻素拮抗剂或具有拮抗剂活性的大麻素活性分子的部分。在本发明的一个优选实施方案中，所述稠合双环不包括作为环杂原子的氧。然而，合适地，至少一个=0基团(环外0)可以作为双环取代基安置。然而，在一个优选实施方案中，所述双环体系由其中至少一个杂原子是N或S的两个稠合环组成。在一特别优选的实施方案中，本发明的稠合双环仅包括碳原子或者单个N杂原子位于所述稠合环系中替代碳原子。然而，在一特别优选的实施方案中，所述稠合双环包括苯并稠合的吡咯或苯并稠合的吡啶环系。在另一优选的实施方案中，所述稠合双环体系的两个环都是芳香性的。然而，特别优选的是本发明的化合物包括选自以下的双环所述苯并稠合的吡咯或苯并稠合的吡啶环系是特别优选的。因此，具有这些特别类型的环系的大麻素药效基团是极合乎需要的。在一实施方案中，当所述化合物包括喹啉环作为所述稠合双环时，合乎需要的是在位于礼与R3之间的环原子具有=0(环外0)基团位于所述杂环上。在这些情况下更特别优选的是在所述喹啉双环的非_杂环上具有烷氧基取代基。合适的烷氧基取代基包括Ci-Cm烷基烷氧化物基团，然而具有Ci至c5烷基烷氧化物基团的双取代环是最特别优选的。在该实施方案中特别优选的是在所述喹啉双环体系的非_杂环上具有至少一个烧氧基取代基。合适的烷氧基取代基包括Ci-C^烷基烷氧化物基团。最有利的化合物包括双取代的环，其中所述喹啉被两个Ci至c5烷基烷氧化物基团取代。在本发明的第一方面，其中所述大麻素以及所述PPAR药效基团被具有稠合双环部分的连接基连接，典型合适的大麻素药效基团可被认为作为包括与烷基，环烷基或芳香环例如苯或亚萘基环及其环衍生物结合的羰基部分的官能团。对所述稠合双环连接基的连接发生在所述羰基基团。这是一种有利的排列，因为连接至所述稠合环的羰基有利地提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。因此，在该第一方面，芳基羧基，环烷基羧基，烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团可用作落入在此所描述的术语“大麻素药效基团”的含义内的大麻素药效基团取代基。优选地，在上面所提及的大麻素取代基的芳基基团可以包括其芳基烷氧基或芳基商化物衍生物。具有位于紧挨着所述稠合环处的羰基基团的大麻素取代基是有利的排列，因为连接至所述大麻素药效基团稠合环的羰基有利地提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，crc5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，crc8环烷基氨基甲酰基，crc5烷基氨基甲酰基基团也可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物，其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。一可供选择的更简单的官能团包括可以是直链或直连的烷基链。因此，在该第一方面，本发明的优选大麻素药效基团可选自包括以下的组其中L表示所述稠合8-10元芳香或部分芳香双环。至少一个基团取代可独立地位于所述稠合双环体系中相同或不同的环上。在本发明的第二方面的实施方案中，当所述稠合环是所述大麻素药效基团的部分时，典型合适的大麻素药效基团双环取代基可被认为作为包括与烷基，环烷基或芳香环例如苯或亚萘基环及其环衍生物结合的羰基部分的官能团。对所述稠合双环连接基的连接发生在所述羰基基团。这是一种有利的排列，因为连接至所述稠合环的羰基有利地提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。合适地，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团还可合适地用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。因此，在第二方面，其中所述稠合双环形成大麻素药效基团的部分，本发明优选的大麻素药效基团取代基可选自本发明尤其优选的化合物包括可以是以下的大麻素药效基团和其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。优选地，在上面所提及的大麻素药效基团衍生物的芳基基团衍生物包括其芳基烷氧基或芳基商化物衍生物。具有连接至所述稠合环系的羰基取代基的基团是有利的排列，因为连接至所述稠合环的羰基有利地提供与所述受体在此处所使用的受体模型的推定结合位点中的H-键相互作用点。因此，在一个涉及本发明第二方面的实施方案中，优选的本发明化合物包括包含选自以下组的胺连接基的PPAR药效基团以及其中所述大麻素稠合双环进--步包括选自以下组的取代基OMe其中L表示所述大麻素取代基和所述PPAR药效基团(加上连接基)所连接的稠合双环。这确保具有连接至所述稠合环的羰基取代基的化合物提供与所述受体的H-键相互作用点，优选在此处所使用的受体模型的推定结合位点中。在另一优选实施方案中，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的化合物，其中所述化合物包括包括稠合双环的大麻素药效基团；以及包括选自以下组的部分的PPAR药效基团和R13其中Rn，R12和R13各自独立地选自0H，CrC8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(-0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及其中所述PPAR药效基团经由酰胺或胺连接基共价结合至所述大麻素药效基团；以及其药学上可接受的盐。优选的本发明化合物包括包括稠合8-10元芳香或部分芳香双环的大麻素药效基团；以及包括选自以下组的部分的PPAR药效基团其中Rn，R12，和R13各自独立地选自0H，(^-(8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))1Ml,基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(-0NP)，苄氧基(-0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及其中所述PPAR药效基团经由酰胺或胺连接共价结合至所述大麻素药效基团；以及其药学上可接受的盐。关于第一方面，在具体实施方案中，本发明的化合物具有结构通式(I)其中n是或1;A表示所述稠合双环的原子；队是H或是对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R3或R6任一是H或是对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸，或烷氧基苯基乙酸官能在其中所述药效基团位于六元环上的这种实施方案中，它们可以相互间为间位或-个涉及本发明第二方面的特别优选的实施方案中，本发明的化合物具有结构其中n是或1;A表示所述大麻素药效基团的稠合双环的原子；礼是H或是对PPAR受体具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基团。对位排列。在-通式⑴R3或R6任一是H或是对PPAR受体具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸0H基团可被Q-Q烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着_C(0)0H基团的-0H或所述水杨酸基团的-0H可以被烷氧基基团例如CfC5烷氧基，(3-(6环烷氧基基团，乙烯基氧基，(3-(5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基基团还可以包括烷氧基基团例如CfC5烷氧基，c3-c6环烷氧基基团，乙烯基氧基，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。所述酸官能团可以是-C(0)0H或其羧酸酯或等同的生物电子等排基团和衍生物。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代基，其中0H被Q-q烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，(^_(5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在其中所述大麻素药效基团取代基为如下基团的实施方案中优选的是所述大麻素药效基团的稠合环与所述PPAR药效基团之间的连接基是酰胺基团连接基，其中所述酰胺基团的羰基位于紧挨着所述稠合环。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(0)NR'_，_C(0)NR'R〃-，-NR'C(0)R〃-，_C(0)NR'NR〃-，-X'NR'R〃X〃-，-X'NR'C(0)X〃-，-X'NR'C(0)NR〃X〃-，-X'NR'C(0)0X〃-，_X'C(0)NR'X〃-，_X〃R〃NC(0)NR'X'-禾口-X〃0C(0)NR'X'-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的Q-Q烷基，C3-C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine^CrCjf丙基，(^-(8亚烷基或CfC8焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(0)NR‘R〃-，-NR‘C(0)R“-，_C(0)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(0)X“-，-X‘NR‘C(0)NR“X“-，-X‘NR‘C(0)0X“-，-X‘C(0)NR‘X“-，-X“R“NC(0)NR'X'-禾P-X〃0C(0)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的CfC8烷基，C3_C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，CrC8烯丙基，CrC8亚烷基或CrC8烷基；R"是任选取代的CrC8烷基，C3_C1(1环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-，-NH-,-c(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N_和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,_C(0)NC2H4N-和_C(0)nhch2ch2-。涉及第二方面的其它优选化合物具有结构通式(I)其中n1是0或1；n2是0或1；A表示所述大麻素药效基团的稠合双环的原子；礼是11或是对PPAR受体具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R3或R6任一是H或是对PPAR受体具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。本发明优选的一系列化合物由结构通式(I)表示36其中n1是0或1;n2是0或1;A代表所述稠合8-10元芳香或部分芳香双环大麻素药效基团的原子；礼，民或16之一是R14，其中R14是共价结合至所述PPAR药效基团的酰胺或胺连接；礼选自H，CrC8烷基或包括芳基羧基，环烷基羧基，烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基的大麻素药效基团或r14；R3是H，R14，或是大麻素药效基团取代基；以及&是11，R14，或是大麻素药效基团取代基，其中大麻素药效基团取代基包括芳基羧基，环烷基羧基，烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，(^_(5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在涉及第一方面的具体实施方案中，本发明的化合物可由对PPAR和大麻素受体二者都具有活性的通式(II)表示其中所述环至少一个是芳香性的，nl或n2至少一个是0或1；以及如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N;J是CH，N或S；或者如果至少一个环不是芳香性的，A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及礼是H或是对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R4是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及R6是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；条件是当B是S时，R4是孤电子对；以及增加的条件是当礼形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分，其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸，或烷氧基苯基乙酸官能团。在涉及第二方面的具体实施方案中，本发明的化合物可由对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式(II)表示其中所述环至少一个是芳香性的，nl或n2至少一个是0或1；以及如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N;J是CH，N或S；或者如果至少一个环不是芳香性的，A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及礼是H或是对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；38条件是当B是S时，R4是孤电子对；以及增加的条件是当R1形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R1是大麻素药效基团取代基，其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。合适地，芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基,C1-C5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。有选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在具体实施方案中，本发明的化合物可由对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式⑴表示其中所述环至少一个是芳香性的；nl或n2至少一个是0或1；以及如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或Ν;Ε是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或NJ是CH，N或S；或者如果至少一个环不是芳香性的，A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及R1是H或是对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；以及R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当B是S时，R4是孤电子对；以及增加的条件是当R1形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R1是大麻素药效基团取代基，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基基团还可包括烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(CyC))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯或其相当的生物电子等排基团和衍生物。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代基，其中OH被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。合适地，芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基,C1-C5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在涉及第一方面的另一不同方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式V的化合物，所述化合物包括其中如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或NJ是CH，N或S；或者如果至少一个环不是芳香性的，A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及R1是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；以及R4是H，甲基，=0，=S或NH，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S或NH，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R6是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；条件是当R1形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R1形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分；以及进一步的条件是当X是N以及R1是H时，那么R2是=0以及R3形成PPAR药效基团的部分，其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸，或烷氧基苯基乙酸官能团。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C5烷氧基丄3-(6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基基团还可包括烷氧基基团例如C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代基，其中OH被C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)nhch2ch2-。在另一不同的方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式V的化合物，所述化合物包括(Y)其中如果至少一个环是芳香性的，A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N;J是CH，N或S；或者如果至少一个环不是芳香性的，A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及礼是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；以及R4是H，甲基，=0，=S或NH,CrC5烷基或CrC5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当礼形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么民是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基；以及进一步的条件是当X是N以及队是11时，那么&是=0;其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，(^_(5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C5烷氧基丄3-(6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代基，其中OH被C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R"独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。本发明第二方面的优选化合物具有通式(II)其中所述稠合双环的至少一个是芳香性的；η1是0或1；η2是0或1；其中nl或η2至少一个是1；以及所述稠合双环的至少一个是芳香性的；以及其中A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或Ν;Ε是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或NJ是CH，N或S；或者A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及R1,R3或R6之一是R14，其中R14是共价结合至所述PPAR药效基团的酰胺或胺连接(linkage)；其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及R15是选自以下组的大麻素药效基团取代基其中L表示连接的点；R1选自H，C1-C8烷基，R15或R14；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H，R14，或R15；以及R6是H，R14，或R15；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；条件是，当B是S时，R4是孤电子对；以及当R1是R14时，那么R3是R15以及当R3是R14时，那么R1是R15。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团，所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。涉及本发明的第二方面的其它优选化合物具有通式(II)(II)其中所述稠合双环的至少一个是芳香性的；η1是0或1;η2是0或1；其中nl或η2至少一个是1；以及所述稠合双环的至少一个是芳香性的；以及其中A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或NJ是CH，N或S；或者A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及R1,R3或R6之一是R14，其中R14是共价结合至所述PPAR药效基团的酰胺或胺连接，其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-NR‘-，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；R15选自以下组其中L表示连接的点；R1选自H，C1-C8烷基，R15或R14；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H，R14，或R15；以及R6是H，R14，或R15；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；条件是，当B是S时，R4是孤电子对；以及当R1是R14时，那么R3是R15以及当R3是R14时，那么R1是R。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代基，其中OH被C1-C5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。合适地，芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基,C1-C5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在涉及第一方面的另一方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式IIIA或IIIB化合物，所述化合物包括其中根据IIIA，所述苯环是芳香性的或者根据IIIB，所述杂环是芳香性的；以及X是C，N或S;Y是C，N或S;Q是C，N或S;R1是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；条件是当Y是C时，R2是H，=0，=S，=NH；或当Y是N时，R2是H或孤电子对；或当Y是S时，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当R1形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R1形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸，或烷氧基苯基乙酸官能团。在另一方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式IIIA或IIIB化合物，所述化合物包括其中根据IIIA，所述苯环是芳香性的或者根据IIIB，所述杂环是芳香性的；以及X是C，N或S;Y是C，N或S;Q是C，N或S;R1是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；条件是当Y是C时，R2是H，=0，=S，=NH;或当Y是N时，R2是H或孤电子对；或当Y是S时，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当R1形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R1是大麻素药效基团取代基，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸OH基团可被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着-C(O)OH基团的-OH可被烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。合适地，芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基,C1-C5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在不同的方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式IVA或IVB化合物，所述化合物包括其中当所述六元环是芳香性的时；A是CH，CH2,N，NH或S;B是C,CH，N或S;D是CH,CH2,N，NH或S;X是C或N;当所述五元环是芳香性的时；A是CH，N或S;B是C，N或S;D是CH，N或S;X是C，CH或N；以及礼是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R2是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；R4是H，甲基，=0，=S，=NH;以及R6是H；或形成对PPAR或大麻素受体具有活性的药效基团的部分；条件是当B是C时，R2是H，=0，=S，=NH；或当B是N时，R2是H或孤电子对；或当B是S时，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当礼形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼形成对大麻素受体具有活性的药效基团的部分；进一步的条件是当X是N以及队是H时，那么R2是=0以及R3形成包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸，或烷氧基苯基乙酸官能团的药效基团的部分。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸0H可被烷氧基，C3_C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。这意味着-C(0)0H基团的-0H可被烷氧基基团例如CfC5烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如CfC5烷氧基，c3-c6环烷氧基基团，乙烯基氧基，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。所述酸官能团可以是-C(0)0H或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代基，其中0H被Q-q烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(0)NR'_，_C(0)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-X'NR'R〃Χ〃-,-X'NR'C(O)Χ〃-,-X'NR'C(O)NR"Χ〃-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'Χ〃-，_Χ〃R〃NC(O)NR'V-禾口-Χ〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在不同的方面，提供对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的通式IVA或IVB化合物，所述化合物包括其中当所述六元环是芳香性的时；A是CH，CH2,N，NH或S;B是C,CH，N或S;D是CH,CH2,N，NH或S;X是C或N；当所述五元环是芳香性的时；A是CH，N或S;B是C，N或S;D是CH，N或S;X是C，CH或N；以及R1是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH;以及R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当B是C时，&是11，=0，=S，=NH;或当B是N时，R2是H或孤电子对；或当B是S时，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当礼形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么民是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基；进一步的条件是当X是N以及队是11时，那么&是=0，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团连接至所述大麻素药效基团的双环经由包括胺或酰胺官能团的连接基。在具体实施方案中，所述PPAR药效基团羧酸0H基团可被Q-Q烷氧基，C3_C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。这意味着_C(0)0H基团的-0H可被烷氧基基团例如(^-(8烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如Ci-Q烷氧基，c3-c6环烷氧基(_0Ralk(eye))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。所述酸官能团可以是_C(0)0H或其羧酸酯。然而，包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代，其中(^被^-仏烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，(^_(5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。典型地，优选的胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-NR'-C(O)NR'_，-C(O)NR'R〃-，-NR'C(O)R"-C(O)NR'NR〃-，-X‘NR'R“X"-，-X‘NR'C(O)X"-,-X'NR'C(O)NR"X"-,-X'NR'C(O)OX"-,-X'C(O)NR'X"-，_X〃R〃NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中R'和R〃独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(Piperzine)5C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8焼基。在特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；然而，在一特别优选的实施方案中，所述胺或酰胺连接基可选自-CH2NH-,-NH-，-C(O)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在最优选的实施方案中，所述酰胺连接基选自-C(0)NHNH-,-C(0)NC2H4N-和-C(0)NHCH2CH2-。在一涉及第二方面的优选实施方案中，本发明的化合物具有通式(V*)其中R1是H，或C1-C8烷基或大麻素药效基团取代基；R3是大麻素药效基团取代基或是-R16-R14；其中R16是选自以下组的酰胺或酰胺连接基-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R“-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'X'-禾P-X〃OC(O)NR'X'-，其中R'是氢，任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-，哌嗪(piperzine)，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及R14选自以下组其中R11,R12，和R13各自独立地选自0H，C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团；R4是C1-C8烷氧基，C1-C8烷基或H；R5是H，甲基，=0，=S或NH，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；R6是H或大麻素药效基团取代基或-R16_R14。合适地，芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基,C1-C5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组和，其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。所述烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的烷氧基还可包括烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。然而，包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。根据在前所主张的具有通式(V*)的任一项的化合物其中R1是H，或C1-C8烷基，或大麻素药效基团取代基；民是大麻素药效基团取代基或是-R16_R14；其中R16是选自-亚烷基-NR'-，-NR'-C(0)-NR'-亚烧基-，NR'_C(0)-亚烷基-，-C(0)-NR'NR'-的酰胺或酰胺连接基，其中R'是！！或^-仏烷基，R14选自以下组其中Rn,R12，和R13各自独立地选自:0H,(^-(8烷氧基，(3_(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，c3-c5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(-0NP)，苄氧基(-0CH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团；R4是CfC8烷氧基，CrC8烷基或H；R5是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R6是H或大麻素药效基团取代基。合适地，芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，(^_(5烷基氨基甲酰基基团还可合适地被用作落入在此所描述的术语的含义内的大麻素药效基团取代基。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。优选地，所述大麻素药效基团取代基可选自以下组其中X是C，N或S;以及Y是萘甲酰基，芳基羧基，环烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团；以及Z具有水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团。在一些实施方案中，Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代基，其其中L表示所述大麻素药效基团所结合的稠合双环连接基。在另一具体实施方案中，提供具有通式(VI)的化合物中0H被Q-q烷氧基，C3_C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。然而，包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的Z是特别优选的。在一相关实施方案中，提供具有通式(VII)的化合物其中X是C，N或S；Y是萘甲酰基，芳基羧基，环烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团；以及Z具有水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。在一相关实施方案中，提供具有通式(VID的化合物其中X是C，N或S；Y是选自萘甲酰基，芳基羧基，环烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团的大麻素药效基团取代基；以及Z是水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团。在另一实施方案中，提供具有通式(VIII)的化合物其中6是(^-(3烷基基团；以及J是水杨酸或烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。所述酸官能团可以是-C(0)0H或其羧酸酯。(VII)(VIr)在一些实施方案中，J进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被烷氧基基团例如C1-C5烷氧基，C3-C8环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团取代。然而，其中J包括水杨酸基团，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团的化合物是特别优选的。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。在另一实施方案中，提供具有通式(VIII)的化合物OC5H11H(YIII)其中G是C1-C8烷基基团；以及J是水杨酸官能团或烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团。所述酸官能团可以是-C(O)OH或其羧酸酯。在一些实施方案中，J进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被烷氧基基团例如C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)或苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。对PPAR和大麻素受体至少一种具有激动活性的本发明特别优选的化合物可选自以下组其中R1和R6是芳基羧基，CrC8环烷基羧基，CrC5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，crc5烷基氨基甲酰基基团。R1，R3和R6独立地是大麻素药效基团取代基例如芳基羧基，Ci-q环烷基羧基，(^-(5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，Ci-q环烷基氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基基团。优选的芳基基团衍生物包括芳基烷氧基或芳基卤化物衍生物。对PPAR和大麻素受体至少一种具有激动活性的本发明特别优选的化合物可选自以下组(IX)DWINl(X)DWIN2和(XI)DWIN7。对PPAR和大麻素受体至少一种具有激动活性的本发明特别优选的化合物可选自以下组(XIII)DWINRl和(XIV)DWINR2其中R1和R3是选自以下组的大麻素药效基团取代基芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基和C1-C5烷基氨基甲酰基基团。在进一步优选的实施方案中，R1和R3可以是芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C8烷基羧基，芳基氨基甲酰基，C1-C8环烷基氨基甲酰基，C1-C8烷基氨基甲酰基基团。对PPAR和大麻素受体至少一种具有激动活性的本发明特别优选的化合物可选自以下组(XY)NAPHTl(XVI)NAPHT2(XVII)NAPHT3和(XXVIII)NAPHT4其中R1和R6是选自包括芳基羧基，C1-C8环烷基羧基，C1-C5烷基羧基，芳基氨基甲酰基，CrC8环烷基氨基甲酰基，CrC5烷基氨基甲酰基基团的组的大麻素药效基团取代基。同等优选的对PPAR和大麻素受体至少一种具有激动活性的化合物可选自以下组其中-0R7是烷氧基基团例如CfC5烷氧基，C3_C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基或苄氧基基团。特别优选的化合物可选自以下组这些具体实例是特别有利的，因为已经证明它们比PPAR-Y激动剂对照化合物GW1929更加有效，基于在此所提供的EC50结果。最特别优选的化合物可选自以下组这些具体实例是特别有利的，因为当与PPAR-y激动剂对照化合物GW1929比较时，已经证明它们具有优越的效力，基于在此所提供的EC50结果。本发明一个特别优选的化合物具有以下结构本发明另一特别优选的化合物具有以下结构本发明再一特别优选的化合物具有以下结构本发明又一特别优选的化合物具有以下结构本发明另一特别优选的化合物具有以下结构这些具体结构的每个是至少对所述PPAR-γ受体具有活性的化合物的实例。所述化合物包括如本发明所定义的大麻素药效基团以及因此被预期也对大麻素受体具有活性。因此，本发明提供新颖的MTL化合物，含有这些化合物的药物组合物以及这种MTL化合物的药物和治疗用途。本发明的化合物将对于至少一种PPARs受体以及至少一种大麻素受体具有活性。所述化合物对于所述PPAR和大麻素受体的每个是激动性的。因此，本发明关注于提供一系列用于PPARs和大麻素受体的不可断裂的共轭MTLs。在本发明中，将对所述PPARs受体以及大麻素受体具有活性的化合物已经通过使用5454和4454，而且基于使用已知是？々1^和PPARy二者的配体的格列扎(glitazar)建模的insiIico研究，得以确认。模型化合物是基于这样的事实显示对不同受体具有活性的两个化合物可通过合适的可断裂或者不可断裂的连接基连接在一起(可断裂或不可断裂共轭药效基团)或者它们共同的药效基团可重叠(轻微重叠或高度整合)(图1)。12因此，本发明的化合物是基于药效基团模型和inSilico模拟筛选设计的。所述方法已经产生以大麻素受体和过氧化物酶体增殖物激活受体至少一种，特别是PPAR-γ受体为靶点的新杂化分子的设计以及因此，所述化合物潜在地具有抗炎和神经保护作用。特别优选的是具有至少一种活性但优选对所述大麻素CB2受体2(CB2)以及所述过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR-Y)受体具有双重激动活性的化合物。通常，本发明的化合物包括第一部分和一部分，所述第一部分包括PPAR药效基团；以及第二部分包括CB药效基团，其中所述第一和第二部分通过至少一个连接基连接，其特征在于所述化合物对于PPARs和CB受体至少一种是有活性的。最优选的化合物对于所述PPARs和CB受体二者具有双重活性。有利地，在此的所有化合物被期望在一定程度上对PPARα和PPARY受体的至少一个有活性，因为仅有一种残基区分α(Tyr)和γ(His)活性位点。α选择性通常可通过在贝特类中所示的羧酸酯的α位引入偕二甲基基团来实现。为了设计具有双重活性的化合物，需要认识对于所述两个目标活性的结构_活性关系(SAR)以及药效基团要求。这从⑴文献数据以及(ii)从已知CB2*PPARγ选择性激动剂化合物的对接研究获得。所述数据被用于细化它们各自的受体的三维模型，这允许确认和所述分子识别过程有关联的受体残基以及化合物官能团。典型地，在此描述的化合物给出对接打分值，是以Goldscore匹配函数(Goldscorefitnessfunction)计算的，其大于WIN-55212-2或JTE-907对所述CB2受体的值或者大于5-ASA对PPARγ的分数。在无细胞的药理活性试验中，最优选的化合物将具有大于PPAR对照化合物GW1929的受体效力(receptorpotency)。在基于细胞的药理活性试验中，最优选的化合物将具有大于PPAR对照化合物罗格列酮(rosoglitazone)的受体效力(receptorpotency)。在此所描述的化合物可有利地用于对PPAR和大麻素受体具双重活性的配体的设计。可将这些化合物进行进一步的修饰从而进一步优化所述受体活性。在本发明的另一方面，所述化合物对PPAR和大麻素受体至少一种，特别是对PPAR受体具有活性。特别优选的是那些对PPAR受体具有活性的化合物。该方面最优选的化合物对PPAR-γ受体具有活性。在这方面特别优选的化合物可选自以下组这些具体实例是特别有利的，因为它们已经被证明比PPAR-Y激动剂对照化合物GW1929更有效的，基于在此所提供的EC50结果。最特别优选的化合物可选自以下组这些具体实例是特别有利的，因为它们已经被证明当与PPAR-Y激动剂对照化合物GW1929相比时具有优越的效力，基于在此所提供的EC50结果。根据本发明的化合物将有利地用于医疗领域。因此，本发明进一步涉及包含一或多种根据本发明的化合物作为活性成分以及一或多种药学上可接受的赋形剂或助剂的药物组合物。进一步地，在一个方面，本发明涉及根据本发明的化合物用于制备预防和治疗涉及PPAR的病况，例如，表达PPARy的肿瘤的医药产品的用途。在第二方面，本发明涉及根据本发明的化合物用于制备预防和治疗涉及表达所述PPARs的肿瘤的病况的医药产品的用途。在第三方面，本发明涉及根据本发明的化合物用于制备预防和治疗慢性炎性疾病的医药产品的用途。典型地，这种病况包括肠易激病，克罗恩氏病以及溃疡性直肠结肠炎。所述化合物还可以用于干预胃肠道病况例如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，肠内综合征(intestinalbowelsyndrome)以及急性憩室炎。在本发明的一个方面，提供用于在受结肠憩室病，未确定型结肠炎以及传染性结肠炎影响的患者中预防例如急性憩室炎的病况的化合物。根据本发明的化合物可有利地在医疗领域用于激动PPAR-Y从而在上皮和粘膜组织中调节阳离子抗微生物肽(CAMPs)。CAMPS包括防御素和/或抗菌肽(cathelicidin)。到此，本发明的化合物经由PPAR受体的介导激发阳离子抗微生物肽(CAMPs)表达的产生，在其中存在PPAR的上皮和粘膜组织中，所述化合物可用于通过产生CAMPs例如防御素和抗菌肽激发免疫系统。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗肠易激综合征(IBS)或者可用于制备用于治疗肠易激综合征或涉及微生物感染的其它病况的药物。因此，本发明的另一方面涉及包含一或多种如上所定义的化合物作为活性成分以及一或多种药学上可接受的赋形剂或助剂的药物组合物。在本发明的进一步方面涉及包含根据本发明的化合物，其互变异构体，其药学上可接受的盐或其水合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在另一方面，本发明提供用于制备治疗和预防例如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征(IBS)，急性憩室炎的疾病以及在受结肠憩室病，未确定型结肠炎以及传染性结肠炎影响的患者中预防例如急性憩室炎的病况的药物的化合物。在另一方面，本发明的化合物和组合物可用于制备治疗疼痛的医药产品。本发明的化合物可用于预防和治疗例如下面的病况以及减轻例如下面的症状疼痛，炎症，免疫系统过度活化包括慢性炎症性疾病，变态反应性疾病，自身免疫疾病，代谢失调以及特别是伴有肠炎的疾病包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，未确定型结肠炎，传染性肠炎，乳糜泻，显微镜结肠炎，肠易激综合征，肝炎，皮炎包括异位性皮炎，接触性皮炎，粉刺，红斑痤疮，红斑狼疮(LupusErythematosus)，扁平苔癣，以及银屑病(Psoriasis)，NASH,肝脏纤维化，肺炎及纤维化，以及焦虑，呕吐，青光眼，喂食障碍(feedingdisorders)(肥胖)，运动障碍，中枢神经系统的疾病，例如多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，阿尔茨海默氏病以及外周神经病例如外伤性神经病，新陈代谢性神经病以及神经性疼痛，动脉粥样硬化，ikJ^MJi'k^Ej(alopeciaandrogenetica)胃(alopeciaaerate)。PPAR机能失调也已经和脱发，包括雄性秃和斑秃有关。因此，本发明的化合物也可用于治疗和预防这些病况。本发明的化合物和组合物可用于治疗罹患在此所描述的任何病况的人类或动物。在对所述PPARs具有活性的情况下，包括用所述PPARs转染细胞，量化来自所述受感染细胞的靶基因，研究所述分子诱导PPAR移位进入细胞核的能力以及竞争结合分析的试验将允许评价所述化合物的活性。竞争结合分析研究将可用于研究所述化合物对所述大麻素受体的活性。附图的简要说明从其以下仅以示例的方式给出的实施方案的描述，参考附图，将更清楚地理解本发明，其中_图1合理设计的多靶点配体的典型类型图2:5ASA进入所述PPARγ活性位点的相互作用图3:4ASA进入所述PPARα活性位点的相互作用图4:ffin-55212-2进入所述CB2活性位点的相互作用图5JTE-907进入所述CB2活性位点的相互作用图6具有所述4-ASA特征的DWIN和DJTE型化合物进入所述PPARγ活性位点的对接图7具有所述5-ASA特征的DWIN和DJTE型化合物进入所述PPARγ活性位点的对接图8具有所述4-ASA特征的DWIN和DJTE型化合物进入所述PPARα活性位点的对接图9具有所述5-ASA特征的DWIN和DJTE型化合物进入所述PPARα活性位点的对接图10=DffIN型化合物进入所述CB2活性位点的对接图11:DJTE化合物进入所述CB2活性位点的对接图12—些本发明化合物在无细胞体系(AlphaScreen)中对所述PPAR-γ受体的活性，相对于GW1929对照-试验1。图13—些本发明化合物在无细胞体系(GeneBlazer)中对所述PPAR-γ受体的活性，相对于GW1929对照-试验2。图14一些本发明化合物在基于细胞的体系(GeneBlazer)中对所述PPAR-γ受体的活性，相对于罗格列酮对照。图15=WIN55212-2对照化合物在基于细胞的体系(GeneBlazer)中对所述CB2受体的活性。发明详述在MTL法研究本发明的双重活性化合物的过程中，惊奇地发现一些化合物对于至少单个受体具有令人惊讶有利的效用，胜过对两种受体同时具有的平衡活性。特别地，令人惊讶地发现一些本发明的化合物对PPAR受体特别有效，当以具体给定剂量与已知具有适当活性的常规对照化合物相比时。这些化合物，当以可比的剂量使用时，看起来基本上特别对PPAR-γ受体更有效。结果表示所述化合物令人惊讶地对所述PPAR受体比最初通过最初进行的Goldscore对接结果所表示的更有活性。新化学实体的设计化合物结构修饰包括将4-氨基(4-ASA)或5_氨基水杨酸酯(5-ASA)基团，其已知活化所述PPARci和γ受体，引入所述CB2激动剂配体。不可断裂共轭的药效基团化合物WIN55,212-2是有效的非典型大麻素受体激动剂的实例，以及在大鼠神经性疼痛模型中用作有效的止痛剂。WIN55，212-2是氨基烷基吲哚家族的一员以及是比THC弱的部分激动剂，但对所述CB1受体显示更高的亲合力。另一化合物，JTE-907,2_氧代喹啉家族成员，已经被发现是高度选择性的CB2配体，其在体外表现为反向激动剂，但在体内具有抗炎效果。其已知具有有效的止痛和抗炎活性且不显示不希望的影响精神的作用。JTE-907在体外以高亲合力结合于人类CB1和CB2受体以及发挥激动剂活性。而且，AJA结合至PPARy以及激活所述受体。其抗炎活性必然通过该机理调节。8’21’22因此，在不可断裂共轭的药效基团的设计中，选用氨基烷基吲哚和2-氧代喹啉作为起始点。在所述氨基烷基吲哚家族中，WIN-55212-2衍生物的吗啉基团被所述4-氨基(4-ASA)或5-氨基水杨酸酯(5-ASA)基团替代。SAR数据显示在所述氨基烷基吲哚上的R1和R3取代基处的变化将导致靶点活性的保留。19=正丙基，正戊基，萘甲酰基，笨曱酰基WIN-55212-2WIN-55212-2衍生物在所述2-氧代喹啉家族，JTE-907的苯并间二氧杂环戊烯基团被水杨酸酯基团替代。19,20衍生物人类PPARs配体-结合区域的结构从可在RCSB蛋白质数据库(theRCSBProteinDataBank)获得的其复合体格列扎(AZ242)X射线晶体结构获得(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)(PDBID1171)。16'17由于所述G-蛋白偶联受体(GPCRs)结构的实验测定还没有实现，所述CB2受体的理论模型通过使用所述GPCR牛视紫红质的X射线结构作为模板的同源建模来构建。18研究了结构修饰的CB2选择性激动剂化合物以及它们PPARs和CB2活性位点结合模式(参见表1和2)。保留的化合物被发现分别属于经典的和非经典的大麻素，S卩，所述氨基烷基吲哚以及2-氧代喹啉家族。分子建模进行对接模拟从而预料这些化合物在PPARs和CB2活性位点的结合模式。所述配体自动对接入所述受体活性位点提供多重对接溶液(solutions)。在最好的打分溶液中，进行肉眼观察从而保留形成被认为是对于所述PPARY活性必不可少的相互作用的构造，包括与His323，His449，和Tyr473的氢键(图2)，对于所述PPARα活性的那些，包括与Tyr314，His440，和Tyr464的氢键(图3)，以及也对于所述CB2激动活性的那些，即，多重疏水性接触以及与Lys109和/或Ser285的氢键(图4和5)。材料和方法使用SYBYL软件版本6.9.I25在SiliconGraphicsOctane2工作站上操作进行分子建模研究。由于化合物的PKa是未知的，使用SPARC在线计算器确定在生理pH(7.4)出现的物种(http://ibmlc2.chem.uga.edu/sparc/index.cfm)26。离子化合物的三维樽型从标准碎片库构建，接着使用Tripos力场(Triposforcefield)27最佳化它们的几何结构，所述Tripos力场包括从Gasteiger和HUckel原子电荷计算的静电项。将可在Maximin2程序中获得的Powell法用于能量最小化直到所述梯度值小于0.001kcal/ιηοΙ.Λ。人类PPARs配体-结合区域的结构可从在RCSB蛋白质数据库中可获得的其与替格列扎(AZ242)的复合X射线晶体结构获得(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)17(PDBID1171)16,17。所述CB2受体的同源模型通过以Clustalff30在牛视紫红质(rhodopsine)(UniProtKBentry:P02699)29上比对其序列(UniProtKBentry:P34972)28，然后以Jackal32转移所述牛视紫红质晶体结构(PDBID:1U19)31的3D坐标来构建。为了产生以推定活化结构形式的模型，跨膜结构域3和6(TM3和TM6)被分别旋转20°和30°，如McAllister及同事对于CB1所描述的。33所述化合物对所述受体活性位点的柔性对接使用GOLD3.1.1软件进行。最稳定的对接模型根据由GoldScore打分函数预测的最好得分的结构选择。34使用MaXimin2程序中可获得的Powell法以Tripos力场和4.O的介电常数将所述复合物能量最小化直到所述梯度值达到0.01kGal/πιοΙ.Λ。使用退火函数来定义所述配体周围ιoA热区域和15A感兴趣的区域。MM根据它们的GoldScore值(表1和2)，对于PPARs和CB2受体二者最好的对接结果是以药效基团衍生物获得的。所述GoldScore匹配函数已经被优化用于配体结合位置的预测以及考虑了例如H-键能，范德华能以及配体扭转张力的因素。GoldScore给出无维的匹配分值，然而，分值的度量给出了所述姿势是如何好的指导；可能的是分值越高，所述对接结果越好。GoldScore表示结合相互作用的强度。WIN-55212-2衍生物(DWIN)和JTE-907衍生物(DJTE)的实例的结果分别在表1和2中给出。DffIN和DJTE化合物对接入PPARγ活性位点的结果在图6和7中给出。DffIN和DJTE化合物对接入PPARα活性位点的结果在图8和9中给出。DffIN和DJTE化合物对接入CB2活性位点的结果分别在图10和11中给出。一般而言，新设计化合物打分值对于PPARY比对照配体高(4-ASA，5-ASA)以及对于CB2在相同的范围内(WIN-55212-2，JTE-907)。表1.一些WIN-55212-2衍生物的对接结果。所述GoldScore匹配函数反映所述配体在所述受体的配体结合区域的位置所必需的理论上的能量。已经优化用于预测配体结合位置，胜于预测结合亲合力，尽管已经发现与后者有一些相关性。将其设计来辩别相同分子的不同结合方式。可能需要额外的项目来比较不同的分子。例如，可能需要项目来解释当所述配体结合时与冻结可旋转键(freezingrotatablebond)有关的熵损失(entropicloss)。表2.—些JTE-907衍生物的对接结果。可预期的是对于PPARy和CB2具有最好Goldscores的分子将具有由PPARs和CB2调节的协同抗炎和止痛作用。本发明优选的化合物是对于CB受体具有大于WIN-55212-2或JTE-907的对接Goldscore的那些以及用于PPARy受体具有大于5-ASA的分值的那些。结论由模型研究显示的最高排名的化合物所有都显示相似于/优于美沙拉秦和JTE-907的活性。评价所有化学上可行的变化从而在计算机对接试验中获得最好的分值(亲合性和受体的活化)。因此，相信的是本发明的化合物显示与美沙拉秦和AJA可比的作用和/或活性，并且经由相似的生物学途径实现。化合物的合成一般除非另有说明，商业化学试剂从Aldrich购买，并且直接使用。使用Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行闪柱色谱法。薄层色谱法在预先涂敷的塑料板(Merck二氧化硅60F254)上进行，以及使用UV灯目视观察且以含水KMn04或钼酸铈铵(CAM)显影。质子(1H)和碳(13C)匪R谱在VarianIN0VA300，400和500光谱仪上记录。化学位移相对于四甲基硅烷标出以及视情况参考剩余溶剂峰。红外光谱以纯的液体或使用NaCl板的蒸发薄膜在Varian3100FT-IRExcaliburSeries分光光度计上记录。LR-MS使用连接至MicromassQuattro微电喷雾质谱仪的WatersSeparationsModule获得。HPLC分析使用ThermoSeparationProductssystem(Chromsoftsoftware)以20y1进样量进对于。■D.TTE3禾口D.TTE4用于DJTE3和DJTE4的中间体酸5的合成中间体5使用Raitio等的文献方法[1]制得以及化合物1，2，3，4和5的收率和光谱数据与该参考文献中给出的数据一致。DJTE3的合成2_羟基_5_{[(7_甲氧基_2_氧代_8_戊氧基_1，2_二氢喹啉_3_羰基)_氨基]-甲基}_苯甲酸甲酯6将酸5(0.4g，1.31mmol,leq)，5_氨基甲基水杨酸甲酯HC1(0.26g，1.43mmol,1.095eq)，1-羟基苯并三唑(0.196g,1.44mmol,1.102eq)和N_(3_二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺.HC1(0.276g，2.176mmol，1.66eq)溶于DCM(2ml)中并在环境温度下搅拌18h。将反应混合物倾倒入水(10ml)中并加入DCM(lOml)，用NaOH稀释水溶液调节PH至7并将有机层倾出。然后用DCM(2xl0ml)萃取水层并将合并的有机层用水(2x10ml)洗涤，用盐水(10ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以11至13梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.7，酸5的Rf=0.4，在DCM/5%MeOH中，UV,CAM)。这得到0.558g(91%)白色固体状的产物。1H-NMR(CDC13)500MHz8(ppm)=0.94(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH2CH3)，1.35-1.50(4H,m,CH2CH2CH3)，1.81(2H,quin,J=7.8Hz,CH2CH2CH2CH3)，3.93(3H,s,C00CH3)，3.97(3H,s,C0CH3)，4.13(2H,t,J=6.9Hz,0CH2CH2)，4.58(2H,d,J=5.9Hz,NHCH2C)，6.93(1H,d,J=8.9Hz,CHC0CH3)，6.95(1H,d,J=8.8Hz,CHC0H)，7.45(1H,d,J=8.5Hz,CHCHC0CH3)，7.50(1H,dd,J=2.3Hz,J=8.5Hz,CHCHC0H)，7.84(1H,d,J=2.3Hz,CHCC0H)，8.90(1H,s,CCCHCCONH)，9.12(1H,br.s,CNHC0C)，9.97(1H,br.t,J=5.5Hz,NHCH2C)，10.69(1H,s,C0H)13C-NMR(CDC13)125MHz8(ppm)=14.0(CH3)，22.4(CH2)，28.0(CH2)，29.9(CH2)，42.8(NCH2)，52.2(C00CH3)，56.3(0CH3)，73.8(0CH2),109.1(CH),112.2(C),114.2(C),117.9(CH)，119，4(C)，125.3(CH)，129.1(CH)，129.6(C)，132.4(C)，133.5(C)，135.5(CH)，145.1(CH),154.4(CH),160.8(C),162.1(C0)，163.6(C0)，170.4(CO)。IR光谱；蒸发薄膜v(cm-1)=32.45，29.53，1672，1621，1534，1495，1355，1288，1213，1110。MS-ES(负离子)467.7(M-H+)。MS-ES(正离子)469.8(M+H+)。HPLC:14.615min。2-羟基-5-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羰基)-氨基]-甲基}_苯甲酸DJTE3将甲酯6(0.558g，1.19mmol,leq)和NaOH(0.189g,4.72mmol,4eq)在回流温度下在甲醇(15ml)和水(5ml)中搅拌。在HPLC监测(SM=14.615min，产物=10.857min)下水解并在3h内完成。然后将反应混合物冷却并用HCl稀释水溶液调节pH至4，这使得产物以白色固体状从溶液中沉淀出来，将其用水(20ml)和醚(20ml)洗涤，收集，并在真空下干燥，从而得至Ij0.493g(91%)白色粉末。IH-NMR(DMS0D6)500MHzδ(ppm)=0.89(3H,t,J=7.IHz,CH2CH2CH3)，1.35-1.45(4H,m,CH2CH2CH3)，1.78(2H,quin,J=7.2Hz,CH2CH2CH2CH3)，3.93(3H，s,C0CH3)，3.99(2H，t,J=6.9Hz，0CH2CH2),4.50(2H,d,J=6.0Hz，NHCH2C)，6.92(lH，d，J=8.5Hz，CHC0H)，7.13(lH，d，J=8.9Hz，CHC0CH3)，7.50(1H,dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,CHCHC0H)，7.69(1H,d,J=8.9Hz,CHCHC0CH3)，7.78(1H,d,J=2.2Hz,CHCC0H),8.79(1H,s,CCCHCC0NH)，10.08(1H,br.t,J=6.OHz,NHCH2C)，11.27(1H,br.s,C0H)，11.51(1H，s,CNHC0C)，13.77(1H，br.s，C00H)·13C-NMR(DMS0D6)125MHzδ(ppm)=13.8(CH3),21.8(CH2)，27.3(CH2)，28.6(CH2),41.4(NCH2)，56.3(0CH3)，72.7(0CH2),109.2(CH),113.1(C),113.7(C),117.0(CH),118.7(C),125.7(CH)，129.0(CH),130.0(C),132.2(C),133.9(C),134.9(CH)，144.1(CH)，154.1(C)，160.0(C)，162.I(CO),162.9(C0),171.6(CO)οIR光谱；固态ν(cm-1)=3584，3325，3164，3033，2930,2861,1670，1593，1539，1465，1333，1284，1228，1113。MS-ES(负离子)453.6(M-H+)。MS-ES(正离子):455·7(M+H+)。HPLC10.857min，>99.1%纯度。■D.TTE4的合成关注丙酮化合物11和溴化物12的合成这两个化合物的合成使用Kang等的方法[5]来进行。然而，进行了变化以及所使用的实际方法在本文其它地方给出。对所述产物得到的光谱数据与Kang等所给出的数据一致。2，2，7-三甲基-苯并[1，3]二氧六环_4_酮11将三氟乙酸(50ml)和丙酮(12ml)加至4_甲基水杨酸(10g，65.72mmol，leq)中。将反应混合物冷却至0°C并经历2min滴加三氟乙酸酐(30ml)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在真空下除去挥发性物质。将残余物经由以DCM(800ml)洗脱的干闪硅胶塞纯化。然后将油状物另外经由以甲苯(1L)洗脱的另一干闪硅胶塞纯化。这得到为黄色蜡状固体的产物(10.475g,83%)。7-溴代甲基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧六环_4_酮12将丙酮化合物11(6.0g,31mmol,leq)，N_溴代琥珀酰亚胺(6.4g,36mmol,1.16eq)和过氧化苯甲酰(2.25g,7mmol,0.22eq)溶于四氯化碳(20ml)中。将反应混合物在75°C下搅拌2h，然后使其冷却至环境温度。滤出白色沉淀物，用少量环己烷洗涤。将滤液在真空下浓缩并将残余物经由以DCM(300ml)洗脱的干闪硅胶塞纯化。蒸发DCM。这得到溴化物12，通过1H-NMR确定转化率为80%，并将该物质直接用于下一步。4-氨基甲基-2-羟基-苯甲酸甲酯14将溴化物12(0.574g，2.12mm0l，leq)溶于氯仿(10ml)中，加入六亚甲基四胺(0.44g，3.18mmol,1.5eq)，并将混合物加热至回流温度持续15min。将反应混合物冷却，并将所得到的白色固体经由过滤出去以及用氯仿洗涤。然后将该白色固体在1MHC1稀释水溶液(10ml)中加热至回流持续lh。然后在真空下除去挥发性物质并将残余物与MeOH—起共沸干燥。将残余物吸收在甲醇(20ml)中，加入浓H2S04(3ml)，以及将混合物加热至回流温度过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后倾倒入分液漏斗中，加入水(10ml)和DCM(50ml)。振摇并分离各层以及将有机层排出。然后加入DCM(50ml)并将pH调节至7，以及将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取并将合并的有机层用水(2x10ml)洗涤，用盐水(10ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤以及在真空下除去溶剂。这得到0.263g(68%)类白色固体。1H-NMR(CDC13)500MHz8(ppm)=1.56(2H，br.s，NH2)，3.85(2H，s，NCH2C)，3.93(3H,s,C00CH3),6.83(1H,d,J=8.2Hz,CH2CCHCHC)，6.93(1H，s,CCHC)，7.78(1H，d,J=8.2Hz,CH2CCHCHC)，10.72(1H,br.s,COH)。13C_NMR(CDC13)125MHz8(ppm)=46.2(CH2)，52.3(CH3)，110.8(C)，115.4(CH)，117.9(CH)，130.1(CH)，151.9(C)，161.8(C)，170.4(CO)。IR光谱；蒸发薄膜v(cm-1)=3585，3288，3170，2960，1675，1622，1575，1441，1341，1259，1092.MS-ES(负离子)180.1(M-H+)。MS-ES(正离子)182.1(M+H+)。2-羟基-4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯7对于7，使用相同的方法，以0.328mmol的量制得(节5.4.1)。将所述产物通过以11至13梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.7，酸5的Rf=0.4，在DCM/5%MeOH中，UV，CAM)。这得到0.341g(68%)白色固体状的产物。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=0.94(3H,t,J=7.IHz,CH2CH2CH3)，1.35-1.50(4H,m,CH2CH2CH3)，1.82(2H,quin,J=7.7Hz,CH2CH2CH2CH3)，3.93(3H,s,C00CH3)，3.98(3H,s,C0CH3),4.14(2H,t,J=6.9Hz,0CH2CH2),4.67(2H,d,J=6.OHz,NHCH2C),6.88(1H,d,J=8.2Hz,NHCH2CCHCHC)，6.94(1H,d,J=8.9Hz,CHCHC0CH3)，6.99(1H,s,CCHC0H)，7.45(1H,d,J=8.9Hz,CHCHC0CH3)，7.78(1H,d,J=8.2Hz,NHCH2CCHCHC)，8.89(1H,s,CCCHCC0NH)，9.15(1H,br.s,CNHC0C)，10.06(1H,br.t,J=5.7Hz,NHCH2C)，10.72(1H,s,C0H)。13C-NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=14.0(CH3)，22.4(CH2)，28.0(CH2)，29.9(CH2)，43.0(NCH2)，52.2(C00CH3)，56.3(0CH3)，73.9(0CH2)，109.1(CH),111.2(C),114.3(C),116.O(CH)，118.2(CH)，119.3(C)，125.2(CH)，130.2(CH)，132.4(C)，133.5(C)，145.2(CH)，147.3(C)，154.4(C),161.8(C)，162.1(CO)，163.8(CO)，170.4(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3242，3189，2954，2864，1671，1622，1534，1342，1260，1214，1110。MS-ES(负离子)467·2(M-H+)。MS-ES(正离子):469·3(M+H+)。HPLC14.730min。2-羟基-4-{[(7_甲氧基-2-氧代_8_戊氧基_1，2_二氢喹啉_3_羰基)_氨基]-甲基}-苯甲酸DJTE4使用与对于DJTE3相同的方法以1.25mmol的量制得(节5.4.2)。在HPLC监测(SM=14.730min，产物=10.997min)下水解并在3h内完成。然后将反应混合物冷却并用HCl稀释水溶液调节pH至4，这使得产物以白色固体状从溶液中沉淀出来，收集，将其用水(20ml)洗涤，然后用醚(20ml)洗涤，并在真空下干燥，从而得到0.499g(88%)白色粉末。IH-WR(DMS0D6)500MHzδ(ppm)=0.89(3H，t，J=7.OHz,CH2CH2CH3)，1.30-1.45(4H，m，CH2CH2CH3)，1.78(2H,quin,J=7.2Hz,CH2CH2CH2CH3)，3·93(3Η,s,C0CH3)，4·00(2Η,t,J=6.9Hz,0CH2CH2)，4.58(2Η,d,J=6.OHz，NHCH2C)，6.80-6.95(2Η,m,CCHCHCCHC0H)，7.14(1Η，d,J=8.9Hz，CHCOCH3),7.69(1H,d,J=8.9Hz，CHCHC0CH3)，7.75(1H，d,J=8.5Hz,CCHCHCCHCOH)，8.79(1H,s,CCCHCC0NH)，10.15(1H,br.t,J=6.OHz,NHCH2C)，11.26(1H，br.s,C0H)，11.44(1H，s,CNHC0C)，13.77(1H，br.s,C00H)。13C_NMR(DMS0D6)125MHzδ(ppm)=13.8(CH3),21.8(CH2)，27.3(CH2)，28.7(CH2)，42.0(NCH2)，56.3(0CH3),72.8(0CH2)，109.2(CH),111.3(C)，113.7(C),115.1(CH),117.8(CH)，118.6(C),125.7(CH),130.3(CH),132.2(C),133.9(C)，144.2(CH)，147.7(C)，154.7(C)，161.1(C)，162.1(CO)，163.1(CO)，171.6(CO)。IR光谱；固态ν(cm-1)=3270，3070，2947，1671，1626，1530，1467，1269，1214。MS-ES(负离子):453·2(M-H+)。HPLC10.997min,>97.2%纯度。■DffINl的合成(2-甲基-IH-吲哚-3-基)_萘-1-基甲酮15的合成将2-甲基吲哚(6.88g，52.46mmol,leq)溶于醚(30ml)中并将溶液冷却至0°C。然后经历30min滴加MeMgBr(3M，在醚中，62.95ml,62.95mmol,1.2eq)以及在加入后，使混合物温热至环境温度。经历30min滴加在醚(15ml)中的1_萘甲酰氯(10g，52.46mmol，leq)，然后将混合物回流lh，冷却以及缓慢加入NH4C1饱和水溶液(200ml)以猝灭反应。搅拌混合物直到其为粉红色浆状物，然后经由过滤除去固体并用水(50ml)洗涤。将固体悬浮在甲醇(200ml)中，加入Na0H(3g)在水(IOOml)中的溶液并将混合物回流过夜。然后，将固体过滤，用水(500ml)洗涤，用醚(250ml)洗涤以及在真空下干燥。将固体溶于DCM中以及干加载至硅胶上，然后以11CyH/EtOAc色谱分离(SM的Rf=0.9，产物的Rf=0.51，UV,KMn04)。这得到10.847g(70%)粉红色固体状的产物。1H_NMR(DMS0D6)400MHzδ(ppm)=2.17(3H，s，CH3)，3.34(1H，s，NH)，6.94-6.99(1H，m，NCCHCHCHCHC)，7.08-7.14(1H，m,NCCHCHCHCHC)，7.25(1H，br.d,J=8.OHz，NCCHCHCHCHC)，7.37(1H,br.d,=8.OHz,NCCHCHCHCHC)，7.44-7.58(3H,m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCCO)，7.61(1H,dd,J=7.OHz,J=8.IHz,CCHCHCHCHCCCO)，7.83(1H,br.d，J=8.3Hz,CCHCHCHCCO)，8.03(1H,br.d,J=8.2Hz,CCHCHCHCHCCCO)，8.07(1H,br.d,J=8.2Hz,CCHCHCHCHCCCO)。13C-NMR(DMS0D6)100MHzδ(ppm)=14.1(CH3),111.2(CH),113.7(C),120.1(CH),121.3(CH),122.0(CH),124.2(CH),124.7(CH),125.4(CH),126.2(CH),126.7(CH)，126.9(C)，128.2(CH)，129.1(CH),129.3(C)，133.1(C)，134.9(C)，140.5(C)，145.7(C)，191.9(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3173，1720，1569，1433，1237，1099，1043。MS-ES(负离子)284.1(M-H+)·MS-ES(正离子)308.0(M+Na+)。4-(2-氯-乙基氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酉旨16的合成将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g，11.04mmol，leq)溶于甲醇(30ml)并加入6MHCl水溶液和甲醇的11混合物(2ml)。加入氯乙醛(50%，在水中，2.08ml，13.27mmol，1.2eq)并将混合物冷却至O0C0经历2min分批加入NaBH3CN(0.78g,12.37mmol,1.12eq)并将混合物在环境温度下搅拌5天。将混合物倾倒入NaHC03饱和水溶液(100ml)并加入DCM(IOOml)，用HCl稀释水溶液调节pH至7-8以及将有机层倾出。然后用DCM(2x50ml)萃取水层以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以11至13梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.5，SM的Rf=0.35，在13CyHEtOAc中，UV，KMn04)。这得到1.968g(73%)白色固体。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=3.55(2H,四重峰，J=5.IHz，C1CH2CH2)，3.71(2H,t,J=5.9Hz,C1CH2CH2)，3.82(3H,s,C0CH3)，3.86(3H,s,C00CH3),4.48(1H,br.s,C1CH2CH2NH)，6.13(1H,d,J=1.9Hz,CCHCN),6.19(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz,CCHCHCN)，7.77(1H,d,J=8.6Hz,CCHCHCN)。13C_NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=43.1(CH2)，44.8(CH2),51.4(CH3)，55.8(CH3)，96.1(CH)，104.1(CH)，108.8(C),134.3(CH),152.2(C),161.8(C),166.1(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3361,2950,2840,1700,1607,1526,1346,1255,1182,1085oMS-ES(负离子)对2·1(M-H+)，244.1(M-H+)。MS-ES(正离子)-.244.1(M+H+)，246.1(M+H+)。2-甲氧基-4-{2-[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯17的合成将吲哚15(2.3038，8.07讓01，169)和1^114咄1~(5011^)溶于01^(81111)中。加入氢化钠(60%在矿物油中的悬浮液，0.3398，8.47讓01，1.05叫)并将混合物搅拌15min。将氯化物16(1.967g，8.07mmol,leq)溶于DMF(8ml)中，然后快速加至反应混合物中并将反应加热至50°C过夜。冷却后，将反应混合物倾倒入水(IOOml)中，加入DCM(IOOml)，以及将有机层倾出。然后用DCM(2x50ml)萃取水层以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以11至11.3梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(吲哚SM的Rf=0.5，氯化物16的Rf=0.4，产物的Rf=0.2，在11CyHEtOAc中，UV，CAM)。这得到1.825g(46%)泡沫状白色固体。IHNMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=2.34(3H,s,CCH3)，3.63(3H,s,C0CH3)，3.66(2H,quart,J=5.8Hz,NCH2CH2NHC)，3.82(3H,s,C00CH3),4.27(1H,t,J=6.5Hz,NCH2CH2NHC)，4.34(2H，t,J=5.8Hz，NCH2CH2NHC)，5.86(1H，d,J=1.8Hz，CCHCN),6.10(1Η,dd,J=2.OHz,J=8.6Hz,CCHCHCN)，7.04(1Η,t，J=7.6Hz,NCCHCHCHCHC)，7.18(1Η,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.25-7.30(2Η,m,NCCHCHCHCHC)，7.40-7.53(4Η,m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCCO)，7.75(1Η,d,J=8.6Hz,CCHCHCN)，7.91(1H,br.d,J=8.2Hz,CCHCHCHCCCO)，7.96(1H,br.d，J=8.OHz,CCHCHCHCHCCCO)，8.08(1H,br.d，J=8.4Hz,CCHCHCHCHCCCO)。13C_NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=12.6(CH3)，42.3(CH2)，42.8(CH2)，51.4(CH3),55.5(CH3),95.2(CH)，103.8(CH)，108.8(C)，109.0(CH)，115.5(C)，121.6(CH)，122.4(CH),122.6(CH),125.0(CH),125.4(CH),125.9(CH)，126.3(CH)，126.9(CH)，127.2(C),128.3(CH),130.2(CH),130.3(C),133.8(C),134.3(CH),135.9(C)，140.1(C)，145.4(C),151.9(C),161.9(C),166.1(CO)，193.5(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3352，3053，2946，1696，1606，1513，1413，1250，1090。MS-ES(负离子)491.3(M-H+)。MS-ES(正离子)493.3(M+H+)。2-羟基-4-{2-[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}_苯甲酸甲酯18的合成将甲基醚17(3.31g，6.72mmol，leq)溶于DCM(50ml)并将溶液冷却至_78°C。然后经历2min向反应中滴加入溶于DCM(50ml)的BBr3(2.54ml，26.88mmol，4eq)，并将反应在_78°C下搅拌2h。然后将混合物温热至环境温度并倾倒入NaHC03饱和水溶液(IOOml)中以及将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取并将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以11CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.78，SM的Rf=0.33，UV,CAM)。这得至Ij2.Og(62%)泡沫状白色固体。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=2.31(3H,s,CCH3)，3·59(2Η,quart,J=5.7Hz,NCH2CH2NHC)，3·88(3Η,s,C00CH3)，4·30(2Η,t,J=5.9Hz,NCH2CH2NHC)，4.40(1Η,t,J=6.4Hz,NCH2CH2NHC)，5.93(1Η,dd,J=2.3Hz,J=8.8Hz,CCHCHCN)，6.04(1Η,d,J=2.2Hz,CCHCN)，7.03(1Η,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.17(1Η,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.24(1Η,d,J=8.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.26(1Η,d,J=7.5Hz,NCCHCHCHCHC),7.40-7.52(4Η,m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCCO)，7·57(1Η,d,J=8.7Hz,CCHCHCN)，7.91(1Η,d,J=8.2Hz,CCHCHCHCCC0)，7.96(1Η,dd,J=2.5Ηζ,J=6.8Hz,CCHCHCHCHCCCO),8.09(1Η,d,J=8.5Hz,CCHCHCHCHCCCO)，11·03(1Η，s,C0H)ο13C-WR(CDC13)125ΜΗζ:δ(ppm)=12.5(CH3)，42.0(CH2)，42.1(CH2)，51.6(CH3)，97.5(CH)，102.5(C)，105.4(CH)，109.1(CH),115.4(C),121.4(CH)，122.3(CH)，122.6(CH)，125.0(CH)，125.4(CH)，125.7(CH),126.3(CH),126.9(CH)，127.1(C)，128.3(CH)，130.1(CH)，130.2(C),131.5(CH)，133.7(C)，135.9(C)，140.1(C)，145.7(C),153.0(C)，163.8(C)，170.4(CO)，193.4(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3399，3335，3054，2950，1656，1624，1516，1439，1412，1348，1270，1197，1159。MS-ES(负离子)477.3(M-H+)。MS-ES(正离子):479·2(M+H+)。HPLC:15·012min。2-羟基-4-{2_[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}_苯甲酸DffINl的合成将甲酯18(2g，4.18mmol,leq)和Na0H(0.67g，16.72mmol，4eq)在甲醇(50ml)禾口水(17ml)中搅拌，将该混合物加热至回流温度。在HPLC监测(SM=15.012min，产物=10.698min)下水解以及一旦完成(过夜)，用HCl稀释水溶液将混合物的pH调节至7，并在真空下除去挥发性物质。将残余物与MeOH—起共沸干燥，然后干加载到硅胶上以及将所述产物通过以EtOAc至Et0AC/10%MeOH梯度洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.3，UV,CAM)。这得至Ij1.5g(77%)泡沫状黄色固体。IH-WR(DMSOD6)500MHzδ(ppm)=2.08(1H,s,C0H).2.21(3H,s,CCH3)，3.48(2H,四重峰，J=5.7Hz,NCH2CH2NHC)，4.35(2H,t,J=5.6Hz，NCH2CH2NHC),5.86(1H,s,CCHCN)，5.92(1H，d,J=8.7Hz,CCHCHCN)，6.38(1H,br.s,NCH2CH2NHC)，6.98(1H,t,J=7.7Hz,NCCHCHCHCHC)，7.11-7.20(2H,m,NCCHCHCHCHC)，7.38-7.42(2H,m,NCCHCHCHCHC,CCHCHCN)，7.46-7.51(1H,m,CCHCHCHCC0)，7.51-7.58(1H,m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCCO)，7.87(1H,d，J=8.5Hz,CCHCHCHCCC0)，8.03(1H,d,J=8.IHz,CCHCHCHCHCCCO),8.07(1H,d,J=8.IHz,CCHCHCHCHCCCO),13.08(1H，s，C00H)。13C-NMR(DMS0D6)125MHzδ(ppm)=12.1(CH3),41.1(CH2),42.2(CH2)，96.5(CH)，102.8(C)，103.5(CH)，110.1(CH)，113.9(C)，120.1(CH)，121.6(CH)，122.0(CH)，124.8(CH)，124.9(CH),125.2(CH),126.2(CH)，126.5(C)，126.8(CH)，128.1(CH)，129.4(C)，129.4(CH),131.0(CH)，133.1(C)，135.8(C)，140.2(C)，146.3(C)，153.I(C),163.8(C)，172.5(CO)，191.9(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-l)=3361，1923，1701，1576，1498，1348，1227，1085.MS-ES(负离子):463·2(M-H+)。MS-ES(正离子)465.2(Μ+Η+)οHPLC10.698min，97.0%纯度。■DffIN2的合成5-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯19将5-甲基水杨酸(10g，65.3mmol,leq)溶于甲醇(80ml)并仔细加入浓H2S04(IOml)。将混合物加热至回流温度过夜，然后使其冷却至环境温度，然后倾倒入分液漏斗中以及加入水(IOOml)和DCM(IOOml)。用NaOH稀释水溶液调节pH至7并将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。这得到9.778g(62%)类白色固体。IH-WR(DMSOD6)500MHzδ(ppm)=3.85(3H,s,CH3)，4·78(2Η,br.s,NH2)，6.70(lH，d，J=8.7Hz，CCHCHCN)，6.82(lH，dd，J=2.9Hz,J=8.7Hz，CCHCHCN)，7.01(1H,d,J=2.9Hz，CCHCN)，9.74(1H，s，C0H)。13CNMR(DMS0D6)125MHzδ(ppm)=52.1(CH3)，112.I(C)，112.8(CH)，117.5(CH)，123.O(CH)，141.O(C)，151.5(C)，169.6(CO)。IR光谱；蒸发薄膜v(cm-1)=3408，3328，3220，3082，2958，1675，1616，1485，1441，1303，1231，1083。MS-ES(正离子):168·06(M+H+)。5-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯20将苯酚19(5g,29.9mmol,leq)和tBuOK(3.35g,29.9mmol,leq)在DMSO(70ml)中在环境温度下搅拌2h。加入硫酸二甲酯(3ml，3.17mmOl，1.06eq)以及将混合物搅拌5min，之后倾倒入水(IOOml)和EtOAc(IOOml)中。用HCl稀释水溶液调节pH至7并将有机层倾出。然后将水层用EtOAc(2x50ml)萃取以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以11EtOAcCyH洗脱的柱色谱法纯化(SM的Rf=0.4，产物的Rf=0.2，UV,CAM)。这得到3.152g(53%)棕色油状物。1H-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=3.50(2H,br.s,NH2)，3.83(3H,s,C0CH3)，3.87(3H,s,C00CH3)，6.80-6.85(2H,m,CCHCHCN)，7.15(1H,br.s,CCHCN).13C-NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=51.9(CH3)，56.8(CH3)，114.2(CH)，117.9(CH)，120.2(CH)，120.6(C)，139.6(C)，152.3(C)，166.7(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3432，3360，3230，2951，2837，1717，1627，1501，1441，1313，1227，1081，1023。MS-ES(正离子)182·07(M+H+)。5-(2-氯代-乙基氨基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯21使用与对于16相同的方法以3.53mmol的量制得(节5.6.2)。将所述产物通过以11至13梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.77，SM的Rf=0.4，在13CyHEtOAc中，UV，KMn04)。这得到0.348g(40%)白色固体。IHNMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=3.47(2H,t,J=5.8Hz,C1CH2CH2)，3·70(2H，t,J=5.9Hz，C1CH2CH2),3.83(3H,s,C0CH3)，3.88(3H，s,C00CH3)，3.80-4.00(1H，br.s，C1CH2CH2NH),6.68(1H,dd,J=3.0Hz，J=8.8Hz，CCHCHCN)，6.87(1H，d,J=8.9Hz，CCHCHCN)，7.11(1H,d,J=3.0Hz，CCHCN)。13C_NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=43.5(CH2)，46.3(CH2),52.O(CH3),56.9(CH3)，114.4(CH)，116.2(CH)，118.9(CH)，120.9(C)，140.6(C)，152.3(C)，166.8(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3381，1951，2838，1720，1617，1584，1505，1437，1235，1081。MS-ES(正离子)244.1(M+H+)，246.1(M+H+)。2-甲氧基-5-{2-[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯22使用与对于17相同的方法以0.82mmol的量制得(5.6.3节)。将所述产物通过以11至13梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(吲哚SM的Rf=0.5，ClSM的Rf=0.4，产物的Rf=0.36，在11CyHEtOAc中，UV,CAM)。这得到0.209g(52%)泡沫状白色固体。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=2.37(3H,s,CCH3)，3.56(2H,t,J=6.0Hz,NCH2CH2NHC)，3.65(1H,br.s,NCH2CH2NHC)，3.83(3H,s,C0CH3)，3.86(3H,s,C00CH3),4.32(2H,t,J=5.8Hz,NCH2CH2NHC)，6.63(1H,dd,J=3.OHz,J=8.9Hz,CCHCHCN)，6.83(1H,d,J=8.9Hz,CCHCHCN)，7.02(1H,d,J=3.1Hz,CCHCN)，7.03(1H,t,J=8.OHz，NCCHCHCHCHC)，7.18(lH，t，J=8.1Hz，NCCHCHCHCHC)，7.26(lH,br.d,J=8.OHz,NCCHCHCHCHC)，7.29(1H,br.d,J=8.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.41-7.45(1H,m,CCHCHCHCCO)，7.46-7.54(3H,m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCC0)，7.91(1H,br.d,J=8.2Hz，CCHCHCHCCC0)，7.96(1H,br.d,J=7.9Hz,CCHCHCHCHCCC0)，8.10(1H,br.d,J=8.4Hz,CCHCHCHCHCCCO)。13C-NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=12.6(CH3)，42.6(CH2)，43.4(CH2)，52.0(CH3)，56.9(CH3),109.2(CH),114.5(CH),115.0(CH),115.3(C),118.2(CH),120.8(C)，121.4(CH)，122.2(CH)，122.5(CH)，125.0(CH)，125.5(CH)，125.7(CH)，126.2(CH)，126.9(CH),127.2(C),128.2(CH)，130.0(CH),130.3(C),133.8(C)，136.0(C)，140.2(C)，140.4(C)，145.7(C)，152.7(C)，166.7(CO)，193.3(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3378，3051，2998，2838，1719，1609，1507，1412，1234，1085。MS-ES(负离子)491.3(M-H+)。MS-ES(正离子)493.3(M+H+)。2-羟基-5-{2-[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}_苯甲酸甲酯23使用与对于16相同的方法以2.03讓01的量制得(节5.6.4)。将所述产物通过以11CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.45，SM的Rf=0.33，在46CyHEtOAc中，UV，CAM)。这得到0.534g(55%)泡沫状类白色固体。1H-NMR(CDC13)500MHz(ppm)=1.55(1H,br.s,NCH2CH2NHC)，2.42(3H,s,CCH3)，3.58(2H,t,J=6.2Hz,NCH2CH2NHC)，3.89(3H，s,C00CH3)，4.38(2H，t,J=6.1Hz，NCH2CH2NHC),6.76(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.9Hz，CCHCHCN)，6.85(1H，d,J=8.9Hz，CCHCHCN),6.69(1H,d,J=2.6Hz,CCHCN),7.03(1H,t,J=7.3Hz,NCCHCHCHCHC)，7.19(1H,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.22(1H,d,J=8.0Hz,NCCHCHCHCHC)，7.32(1H,d,J=8.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.44(1H，t,J=8.2Hz,CCHCHCHCCO)，7.47-7.53(3H，m,CCHCHCHCCO,CCHCHCHCHCCCO)，7.91(1H,br.d,J=8.2Hz,CCHCHCHCCCO)，7.97(1H,br.d,J=7.5Hz,CCHCHCHCHCCCO)，8.10(1H,br.d,J=8.4Hz,CCHCHCHCHCCCO)，10.22(1H,s,COH)。13C-NMR(CDC13)125MHz8(ppm)=12.6(CH3)，42.6(CH2)，43.8(CH2)，52.3(CH3)，109.2(CH),111.4(CH),112.3(C),115.4(C),118.7(CH),121.5(CH)，122.2(CH)，122.5(CH),123.4(CH),125.0(CH),125.5(CH),125.8(CH),126.3(CH)，126.9(CH)，127.2(C)，128.3(CH)，130.1(CH),130.3(C)，133.8(C)，136.1(C)，138.8(C)，140.2(C)，145.6(C)，155.0(C)，170.2(CO)，193.4(CO)。IR光谱；蒸发薄膜v(cm-1)=3584，3348，3053，2951，1678，1613，1503，1440，1411，1290，1207，1088。MSES(负离子)477.3(M-H+)oMS-ES(正离子):479.2(M+H+).HPLC:14.462min。2-羟基-5-{2_[2-甲基_3_(萘羰基)-吲哚基]-乙基氨基}_苯甲酸DWIN2使用与对于DWim相同的方法以1.78mm0l的量制得(节5.6.4)。在HPLC监测(SM=14.462min，产物=10.120min)下水解并在Ih内完成。将所述产物通过以EtOAc至Et0Ac/10%MeOH梯度洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.25，UV,CAM)。这得到290mg(35%)泡沫状黄色固体。1H_NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=1.91(1H,s,COH),2.28(3Η,s,CCH3)，3.35(2H,t,J=5.9Hz,NCH2CH2NHC)，4.33(2H,t,J=6.2Hz,NCH2CH2NHC)，5.08(1H,br.s,NCH2CH2NHC)，6.48(1H,d,J=8.6Hz,CCHCHCN)，6.52(1H,dd,J=2.9Hz,J=8.6Hz,CCHCHCN)，6.96(1H,t,J=7.3Hz,NCCHCHCHCHC)，7.06(1H,d,J=5.7Hz，NCCHCHCHCHC)，7.07(1H，s,CCHCN)，7.15(1H,t,J=8.2Hz，NCCHCHCHCHC),7.46-7.50(2H,m,CCHCHCHCHCCCO)，7.53-7.64(3H,m,CCHCHCHCCO,NCCHCHCHCHC)，7.87(1H,d,J=8.4Hz,CCHCHCHCCCO),8.03(1H,d,J=8.2Hz,CCHCHCHCHCCCO)，8.08(1H，d,J=8.2Hz,CCHCHCHCHCCCO),13.36(3H,br.s,C00CH)。13C-WR(CDC13)125MHzδ(ppm)=12.2(CH3)，42.3(CH2)，43.0(CH2),110.2(CH),113.1(CH),113.7(C),115.9(CH)，117.6(CH),119.6(C)，120.O(CH)，121.6(CH)，122.O(CH)，124.8(2xCH)，125.3(CH)，126.2(CH)，126.4(C),126.8(CH),128.2(CH),129.4(CH,C),133.1(C)，135.9(C)，138.8(C),140.3(C),146.4(C),153.7(C),172.4(CO),191.9(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3407，3045，2919，1701，1565，1486，1408，1353，1227，1085.MS-ES(负离子)463.3(M-H+)οMS-ES(正离子):465·3(M+H+)。HPLC:10.120min，96.3%纯度。■DffIN8的合成(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙酸乙酯30将2-甲基吲哚(15.Ig,0.115mol,leq)在高度真空下干燥，然后溶于干燥THF(IOOml)中并冷却至0°C。经由注射泵以80ml/h的速率加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，77ml，0.115mol，leq)。将反应混合物在0°C下搅拌15min，然后将无水ZnC12(15.7g，0.115mol,leq)在THF(IOOml)中的溶液加至反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌20h，然后在真空下除去THF。将残余物溶于干燥甲苯(50ml)中并加入溴代乙酸乙酯(19ml，0.172m0l，1.5eq)以及将反应搅拌2天。然后将混合物倾倒入水(200ml)中并用EtOAc(3x100ml)萃取，然后将合并的有机层用水(100ml)，NaHC03饱和水溶液(100ml)，盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。然后将残余物经由硅胶塞以甲苯至11甲苯DCM至DCM梯度洗脱进行干闪色谱处理从而洗脱产物(产物的Rf=0.27，在1ICyHEtOAc中，UV，CAM)。这得到18.5g(74%)黄棕色油状物。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=1.26(3H,t,J=7.1Hz,CH2CH3)，2.41(3H,s,CH3),3.71(2H,s,CCH2C0),4.16(2Η,四重峰，J=7.IHz,CH2CH3)，7.10-7.17(1Η,m,NHCCHCHCHCHC),7.27(1H,d,J=6.OHz,NHCCHCHCHCHC)，7.57(1H，d,J=7.OHz,NHCCHCHCHCHC)，7.89(1H,br.s,NH)。13C—NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=11.6(CH3)，14.2(CH3),30.5(CH2),60.6(CH2)，104.7(C)，110.2(CH)，118.1(CH)，119.5(CH)，121.2(CH),128.5(C),132.6(C),135.1(C)，172.0(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-l)=3393，3053，2980，2927，1724，1463，1304，1172，1031。MS-ES(负离子)216.1(M-H+)MS-ES(正离子):218·2(M+H+)。[1-(2，3-二氯代-苯甲酰基)-2-甲基_1Η_卩引哚_3_基]-乙酸乙酯31将吲哚30(5g，23.Ommol，Ieq)溶于DMF(50ml)中并冷却至0°C。加入氢化钠(60%在矿物油中的悬浮液，1.Olg,25.31mmol,1.Ieq)并将混合物搅拌30min。将2，3-二氯代苯甲酰氯(5.06g，24.16mmol,1.05eq)溶于DMF(25ml)中以及将该溶液经历2min加至反应中并将所述混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物倾倒入水(IOOml)和DCM(IOOml)中并将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以41至11梯度的CyHEtOAc洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.4，SM的Rf=0.27，UV,CAM)。这得到7.224g(80%)黄绿色油状物。1H_WR(CDC13)500MHz(ppm)=1.24(3H,t,J=7.lHz，CH2CH3)，2·26(3Η，s，CH3)，3·66(2Η，s，CCH2C0)，4·14(2Η,quart,J=7.IHz，CH2CH3),7.13(1H,t,J=7.3HzNCCHCHCHCHC),7.24(1H,t,J=7.6HzNCCHCHCHCHC)，7.32(1H,d，J=8.3Hz,NCCHCHCHCHC)，7.37(1H,dd,J=7.6Hz，J=7.6Hz,CCHCHCHCC1)，7.39(1H,dd,J=2.0Hz，J=7.6Hz,CCHCHCHCC1)，7.50(1H,d，J=7.8HzNCCHCHCHCHC)，7.60(1H,dd,J=2.OHz,J=7.6Hz,CCHCHCHCC1)。13C_NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=13.5(CH3)，14.2(CH3),30.3(CH2),61.O(CH2)，114.3(C)，114.6(CH)，118.4(CH)，123.8(CH)，124.3(CH),127.2(CH)，128.1(CH)，130.2(C)，130.3(C),132.5(CH)，134.3(C)，134.4(C)，135.8(C)，138.4(C)，165.8(CO)，170.6(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-l)=3068，2980，2931，1734，1687，1456，1358，1320，1160。MS-ES(正离子)390.1(M+H+)，392.1(M+H+)。[I-(2，3-二氯代-苯甲酰基)-2-甲基_1Η_卩引哚_3_基]-乙酰32将酯31(3.784g，9.70mmol,leq)溶于甲苯(20ml)中并冷却至_78°C。经由注射泵以3ml/min的速率加入DIBAL_H(1.5M，在甲苯中，9.70ml,14.54mmol，l.5eq)，在加入完成之后，将混合物搅拌另外30min。在-78°C下经由注射泵以6ml/min的速率加入甲醇(10ml)，然后当所述混合物温热至环境温度，加入HC1稀释水溶液(2M，50ml)。一旦该溶液已经清澈，将有机层倾出。然后将水层用EtOAc(2x50ml)萃取以及将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。不分离产物，直接用于下一步。4-{2-[1-(2，3-二氯代-苯甲酰基)_2_甲基-1H-吲哚_3_基]-乙基氨基}_2_羟基-苯甲酸苄基酯34加入醛32(约3.36g，9.70mmol，leq)和胺35(溶于甲醇(20ml)，冰醋酸(2.1ml)以及将混合物冷却至0°C。分批加入NaBH3CN(1.34g，21.33mmol,2.2eq)以及将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物倾倒入NaHC03饱和水溶液(100ml)中并加入DCM(lOOml)，用NaOH稀释水溶液调节pH至7-8并将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取并将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以41至11梯度的CyH二乙醚洗脱的柱色谱法(31的Rf=0.5，产物的Rf=0.35，33&35的Rf=0.3，在11CyH二乙醚中，UV，CAM)以及以甲苯至甲苯二乙醚梯度洗脱再次进行色谱分离(31的Rf=0.7，产物的Rf=0.63,33&35的Rf=0.5，在91甲苯二乙醚中，UV，CAM)而纯化。这得到1.037g(19%)泡沫状黄色固体。1H-NMR(CDC13)500MHz8(ppm)=2.10(3H,s,CH3),2.97(2H,t,J=6.6Hz，CH2CH2NH)，3.46(2H，br.t,J=6.3Hz，CH2CH2NH)，4.21(1H,br.s,CH2CH2NH),5.32(2H,s,CH2Ph),6.01(1H,dd,J=2.3Hz，J=8.8Hz，CCHCHCN)，6.09(1H,d,J=2.3Hz,CCHCN)，7.15-7.20(1H,m,NCCHCHCHCHC)，7.23-7.27(1H,m,NCCHCHCHCHC),7.34-7.47(9H,m,NCCHCHCHCHC,CCHCHCHCC1,Ph),7.63(1H,d,J=8.9Hz,CCHCHCN),7.64(1H,dd,J=2.3Hz,J=6.9Hz,CCHCHCHCC1),10.97(1H,s,COH)。13C匪R(CDC13)125MHz8(ppm)=13.5(CH3)，23.7(CH2)，42.4(CH2)，66.1(CH2)，97.7(CH)，101.9(C)，105.6(CH)，114.9(CH)，117.9(CH&C)，123.9(CH)，124.4(CH)，127.3(CH)，128.1(CH),128.2(CH)，128.2(CH),128.6(CH)，130.2(C),130.2(C)，131.4(CH)，132.6(CH),133.5(C)，134.3(C),136.0(Cx2)，138.4(C),153.9(C)，164.0(C)，165.8(C0)，169.8(CO)。IR光谱；蒸发薄膜v(cm-1)=3408，3071，2930，1651，1527，1455，1378，1268，1155。MS-ES(负离子)571.2(M-H+)，573.1(M-H+)。MS-ES(正离子)573.2(M+H+)，575.1(M+H+)。4-氨基-2-羟基-苯甲酸苄基酯35将4-氨基水杨酸(3g，19.6mmol，leq)，对甲苯磺酸吡啶鐵(0.5g,1.96mmol,0.Ieq)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺.HCl(6.57g，34.3mmol,1.75eq)溶于DCM(15ml)中并加入苄醇(3.05ml,29.4mmol,1.5eq)0将反应搅拌过夜，然后倾倒入水(50ml)和DCM(50ml)中。用NaOH稀释水溶液调节pH至7并将有机层倾出。然后将水层用DCM(2x50ml)萃取并将合并的有机层用水(2x100ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将所述产物通过以23EtOAcCyH洗脱的柱色谱法纯化(产物的Rf=0.61，BnOH的Rf=0.52，UV,CAM)。与产物共同洗脱出的苄醇在后经由与环己烷(IOml)—起研磨而除去，将产物滤出，为白色粉末(1.851g，39%)。IH-NMR(CDC13)500MHzδ(ppm)=4.09(2H,br.s,NH2)，5.33(2H,s,CH2)，6·13(1Η,dd,J=2.2Hz，J=8.6Hz,CCHCHCN)，6.16(1H,d，J=2.2Hz,CCHCHCN)，7.32-7.45(5H,m,Ph)，7.67(1H,d,J=8.6HzCCHCN)，10.92(1H,s,COH)。13C_NMR(CDC13)125MHzδ(ppm)=66.2(CH2)，100.7(CH)，103.0(C)，106.8(CH)，128.1(CHPh)，128.2(CHPh)，128.6(CHPh)，131.7(CH),135.9(C),153.4(C),163.7(C),169.8(CO)IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3460,3370，1637，1511，1385，1275，1152。MS-ES(正离子)242.1(M+H+)，244.2(M+H+)。HPLC21.067min。4-{2-[1-(2，3-二氯代-苯甲酰基)_2_甲基-IH-吲哚_3_基]-乙基氨基}_2_羟基-苯甲酸DWIN8将苄基酯34(lg，l.74mmol，leq)溶于甲醇(160ml)中并加入Raney-Ni(在水中的浆液，200mg，用MeOH洗涤两次)。将该混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫，然后保持氢气气球连接搅拌2h。在HPLC监测(SM=21.098min，产物=14.405min)下水解。将反应用氮气吹扫，然后经由硅藻土塞过滤，将该硅藻土塞用MeOH(IOOml)洗涤并在真空下除去溶剂从而得到0.52g(62%)泡沫状黄色固体。IH-NMR(DMS0D6)500MHzδ(ppm)=1.97(3H,S,CH3)，2.87(2H,t,J=6.9Hz,CH2CH2NH)，3.29(2H,t,J=6.8Hz,CH2CH2NH)，5.90(1H,d，J=2.lHz，CCHCN)，6.04(lH，dd，J=2.1Hz,J=8.8Hz，CCHCHCN)，6.44(1H，J=6.6Hz,CH2CH2NH)，7.19(1H,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.27(1H,t,J=7.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.41(1H,d,J=8.7Hz,CCHCHCN)，7.43(1H,br.d,J=8.2Hz,NCCHCHCHCHC)，7.56(1H,dd,J=7.8Hz，J=7.8Hz,CCHCHCHCC1)，7.57(1H,br.d，J=7.6Hz,NCCHCHCHCHC)，7.61(1H,dd,J=1.6Hz,J=7.6Hz，CCHCHCHCCl)，7.90(lH，dd，J=1.6Hz,J=8.0Hz,CCHCHCHCC1)，12.05(1H,br.s,COH)，酸信号不明显。13C_NMR(DMS0D6)125MHzδ(ppm)=12.9(CH3)，23.1(CH2),41.6(CH2)，96.3(CH),102.O(C)，104.4(CH),114.4(CH),118.2(CH),118.3(C)，123.7(CH)，124.O(CH),127.8(CH)，128.2(C),129.3(CH)，130.1(C)，130.9(CH)，132.5(C)，132.6(CH)，132.8(C)，135.3(C)，138.O(C)，154.1(C)，163.6(C)，165.O(CO)，172.1(CO)。IR光谱；蒸发薄膜ν(cm-1)=3628，3422，3057，2920，1676，1623，1532，1446，1359，1320，1260，1130.MSES(负离子)481.2(M-H+),483.1(M-H+)MS-ES(正离子)483.1(M+H+),485.1(M+H+)。HPLC14.313min，98.4%纯度。药理活性试验药理活性试验将实现用于在急性(例如，中风)和/或慢性(例如，阿尔茨海默氏病)神经变性病症的动物模型中进一步研究的先导化合物的选择。确定所述化合物结合至PPAR-γ和CB2受体的能力■在基于细胞的试验中体外筛选所述化合物的PPAR-γ活性；使用基于细胞的转录因子试验比较所述化合物在THP-I源性巨噬细胞中诱导PPAR-γ激活的效力和选择性。PPARs的原型活性是在引导对在靶基因的启动子或增强子区域中的DNA响应元件_所谓的DR-I元件或PPAR响应元件(PPREs)-的结合之后以配体依赖方式激活转录，一种已知为配体依赖的反式激活的过程。PPARs，类似于其他核受体家族成员，含有引导与所述同源配体特异相互作用的配体结合区域以及在调节/启动子区域中调节对特异PPREs的结合的DNA-结合区域二者。响应于配体结合，PPARs经历构象变化，这促进a)与另一配体激活的核受体视黄酸X受体(RXR)的异二聚体复合物的形成；b)与共激活子的高亲合性相互作用(即，含有NCor的辅阻遏物复合物被解除以及被共激活子复合物替代)，这重塑染色质以及激活诱导所述靶基因的PPAR反式激活的细胞转录器。因此，含有PPREs的基因的转录激活速率增加以及它们的mRNA水平升高。结果，首先进行基于细胞的PPAR反式激活试验从而提出a)所述新合成的化合物是否在生物体系中结合/激活PPAR-Y；b)所述化合物的生物学效力和PPAR选择性，与已知的PPAR-γ配体相比；c)它们在生物学活性浓度对细胞生存力的作用，通过确定在暴露于不同浓度的所述化合物被分化为巨噬细胞样细胞的THP-I人类单核细胞的细胞核提取物中的PPARDNA结合活性，除了细胞生存力之外。此外，因为PPAR亚型共享高水平的序列和结构相似性，被发现激活PPAR-γ的所述化合物的核受体选择性针对PPAR-α和-δ的作用测试。对使用THP-I源性巨噬细胞的选择基于以下标准a)使用佛波酯分化为巨噬细胞的THP-I细胞表达高水平的PPAR-γ；b)THP-1细胞还表达PPAR-a和PPAR-8；c)THP-1已经被广泛使用来评价PPAR-y和PPAR-a激动剂在单核细胞/巨噬细胞中的生物学作用(参见下一步)；d)THP-l源性巨噬细胞已经被用于使用基于免疫吸附(Elisa)的转录因子试验药物筛选PPAR-y激动剂的目的。简要地，用PMA(400ng/mL)处理在培养物中的THP-1单核细胞(ATCC)72小时从而诱导单核细胞分化为巨噬细胞。此后，将不同浓度的试验化合物(0.01至50uM)，选择性PPAR-y激动剂(例如，罗格列酮，阳性对照)或者有或没有PPAR-Y拮抗剂GW9662(5iiM，在加入样品之前lh)的赋形剂(0.DMS0)加入且在培养基中培养48h以及将细胞核提取物用于评价PPAR-Y激活。始终使用MTT试验评价细胞生存力。PPAR-Y的激活利用PPAR-Y因子转录因子试验试剂盒(例如，Caymanchemicals,USA)通过免疫吸附试验(ELISA)来确定，同时使用所述PPAR完全转录因子试验试剂盒(CaymanChemicals)评价所述活性化合物对PPARa和5的作用。相对的效力依据在不同浓度的激活倍数来确定。■筛选新合成化合物对于CB2受体的结合亲合性，选择性和效力为了评价所述化合物结合至CB2受体的能力以及作为对CB2受体的激动剂/反向激动剂的行为，将使用以下体外试验范例a)经由对它们选择性替代[3H]-CP55,940对表达重组人CB2受体的膜制品相对于表达重组人CB1受体的膜制品的结合的能力的测试研究新合成化合物的CB2受体亲合力和选择性的体外结合试验。[3H]CP55940是最广为使用的放射-标记的CB1/2受体探针。其对于CB1和CB2结合位点具有几乎相等的亲合性以及引导表征新未标记配体的结合性质的以[3H]CP55940的替代试验通常使用已知含有CB1或CB2受体而非两种受体类型的膜进行。这些膜常常从以CB1或CB2受体转染的CH0细胞(hCBl/2-CHO)获得。b)研究所选择的化合物在以CB2受体转染的细胞(例如，hCB2-CH0细胞)中抑制毛喉素诱导的环化AMP产生的激化的相对能力的体外功能性生物测试。CB2受体负面地偶联至腺苷酸环化酶以及大麻素CB1/2受体激动剂抑制基本的或毛喉素-诱导的环化AMP产生的能力被广泛利用来体外功能性评价配体受体结合效力。试验将运用既存的过程以及不同浓度的化合物进行。在细胞裂解物中的细胞内cAMP将通过cAMP酶免疫测定方法来测量。c)经由评价它们对[[35S]GTPYS与表达CB2受体的重组细胞膜(例如，hCBl/2-CHO)的结合的作用研究所选择的化合物对CB2受体与G蛋白的偶合的作用的体外功能性生物测试。虽然此试验比所述环化AMP试验更不敏感，其提供G蛋白-调节的大麻素受体激活的总测量，而不是如所述环化AMP试验中的仅仅一个具体大麻素受体效应因子机理的激活的测量。通常，可预期的是GTPyS与G蛋白的结合将被G蛋白偶联受体激动剂激发以及被这种受体的反向激动剂抑制。简要地，在这些试验中，在存在，缺乏不同浓度的所述化合物的情况下培养膜，[[35S]GTPyS将被评价。药理学活性试验结果表格给出从图12-15所示的初剂量-响应曲线获得的结果。表1中的结果是在图12和13中所示的一式两份结果中确定的平均EC50。图14和15显示在基于细胞的体系89中相对于罗格列酮(rogiglitazone)作为对照对DWim和DWIN2测试的结果以及对照WIN55212-2对于所述CB2的结果。所述最大半数有效浓度(EC5tl)的比较表明对于所述PPAR-γ受体，所测试的化合物基本上比由SigmaAldrich出售的PPAR-γ高亲合激动剂GW1929更有效。在无细胞和基于细胞测试中所述效力明显更高。表1无细胞体系中的PPAR-γ-活性而图15初剂量-响应曲线表示DWIN8(XII)不具活性，应相信的是所述化合物在更高的剂量将是有活性的。表2基于细胞的体系(GeneBlazer)中的PPAR-γ-活性表3基于细胞的体系(GeneBlazer)中的CB2活性就所述GoIdscore对接研究显示对于PPAR结合更高的对接分值而言，这些研究强化在所述模型研究期间获得的初步结果。类似地，对于所述CB2受体的Goldscore对接研究显示对于所述受体的亲合性可与对照化合物WIN55212-2的相比。在此基础上，可预期的是所测试的本发明化合物在进行的无细胞和基于细胞体系试验中将是至少如对照化合物一样有效的。参考文献(I)Eun,C.S.；Han,D.S.；Lee,S.H.；Paik,C.H.；Chung,Y.W.；Lee,J.；Hahm,J.S.AttenuationofcolonicinflammationbyPPARyinintestinalepithelialcells:effectonToll-Iikereceptorpathway.DigestiveDiseasesandSciences2006,51,693-697.(2)Rousseaux,C.；Thuru,X.；Gelot,Α.；Barnich,N.；Neut,C.；Dubuquoy,L.；Dubuquoy,C.；Merour,E.；Geboes,K.；Chamaillard,M.；Ouwehand,Α.；Leyer,G.；Carcano,D.；Colombel,J.-F.；Ardid,D.；Desreumaux,P.LactobacillusacidophiIusmodulatesintestinalpainandinducesopioidandcannabinoidreceptors.NatureMedicine2007，13，35-37.(3)LoVerme,J.；Russo,R.；LaRana,G.；Fu,J.；Farthing,J.；Mattace-Raso,G.；Meli,R.；Hohmann,Α.；Calignano,Α.；Piomelli,D.Rapidbroad-spectrumanalgesiathroughactivationofperoxisomeproliferator-activatedreceptor-a.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2006,319,1051-1061.(4)Adachi,M.；Kurotani,R.；Morimura,K.；Shah,Y.；Sanford,Μ.；Madison,B.B.；Gumucio,D.L.；Marin,H.Ε.；Peters,J.Μ.；Young,H.Α.；Gonzalez,F.J.Peroxisomeprolifer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基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,CrC5烷基或烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；以及R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当B是S时，R4是孤电子对；以及增加的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。20.根据权利要求1，2或18的化合物，其具有结构通式IIIA或IIIB其中根据IIIA，所述苯环是芳香性的或者根据IIIB，所述杂环是芳香性的；以及X是C，N或S;Y是C，N或S;Q是C，N或S;队是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,CrC5烷基或烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC5烷基或CfC5烷氧基；条件是当Y是C时，R2是H，=0，=S，=NH；或当Y是N时，R2是H或孤电子对；或当Y是S时，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。21.根据权利要求1，2或18的化合物，其具有结构通式IVA或IVB其中当所述六元环是芳香性的时；A是CH，CH2,N，NH或S;B是C，CH，N或S;D是CH,CH2,N，NH或S;X是C或N;当所述五元环是芳香性的时；A是CH，N或S;B是C，N或S;D是CH，N或S;X是C，CH或N；以及队是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R2是H，甲基，=0，=S，=NH,CrC5烷基，CrC5烷氧基或孤电子对；R3是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；R4是H，甲基，=0，=S，=NH；以及R6是H；或形成对PPAR具有活性的药效基团的部分或是大麻素药效基团取代基；条件是当B是C时，R2是H，=0，=S，=NH；或当B是N时，R2是H或孤电子对；或当B是S，R2是孤电子对；以及进一步的条件是当队形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么R3是大麻素药效基团取代基以及当R3形成对PPAR具有活性的药效基团的部分时，那么礼是大麻素药效基团取代基；进一步的条件是当X是N以及队是H时，那么R2是=0，其中所述大麻素药效基团包括所述稠合双环；以及其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团；以及所述PPAR药效基团经由包含胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。22.根据前述任一权利要求的化合物，所述化合物包括含有所述稠合芳香双环的大麻素药效基团；以及PPAR药效基团包括选自以下组的部分R110其中！？“，！^，和妒各自独立地选自-OliCfC；烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；以及其中所述PPAR药效基团经由酰胺或胺连接共价结合至所述大麻素药效基团。23.根据权利要求18-22的化合物，其中所述胺或酰胺连接基选自以下组-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(0)NR‘R〃-，-NR‘C(0)R“-，-C(0)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(0)X“-，-X‘NR‘C(0)NR“X“-，-X‘NR‘C(0)0X“-，-X‘C(0)NR‘X“-，-X“R“NC(0)NR'X'-禾口-X〃0C(0)NR'X'-，其中，R'是氢，任选取代的C「C8烷基，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基。24.根据权利要求18-23的化合物，其中包含所述胺或酰胺连接基的所述PPAR药效基团选自以下组其中L是所述PPAR药效基团所连接的稠合双环以及R是H，C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基基团，乙烯基氧基，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基，萘氧基，苯基苯氧基(-OPhPh)或苄氧基基团。25.根据权利要求18-24的化合物，其中所述大麻素药效基团取代基选自以下组其中L表示所述取代基所连接的稠合双环。26.根据权利要求1，2和18-21的化合物，其具有结构通式(II)其中所述稠合双环的至少一个是芳香性的；η1是O或1；η2是O或1；其中nl或n2至少一个是1；以及所述稠合双环的至少一个是芳香性的；以及其中A是CH，N或S;Β是C，N或S;D是C或N;Ε是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;Χ是C或N;Υ是C，N或S;Q是C或NJ是CH，N或S；或者A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及礼，民或&之一是大麻素药效基团取代基或R14，其中R14是共价结合至所述PPAR药效基团的酰胺或胺连接；其中所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团；以及R15是选自以下组的大麻素药效基团取代基其中L表示连接的点；队选自H，CrC8烷基，大麻素药效基团取代基，R15或R14；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H，大麻素药效基团取代基，R14，或R15；以及R6是H，是大麻素药效基团取代基，R14，或R15；以及R4是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC8烷基或CrC8烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH，CrC8烷基或CrC8烷氧基；条件是，当B是S时，R4是孤电子对；以及当队是R14时，那么R3是R15以及当R3是R14时，那么队是R15。27.根据权利要求1，2和18-21及26的化合物，其具有结构通式(II)其中所述稠合双环的至少一个是芳香性的；n1是0或1；n2是0或1；其中nl或n2至少一个是1；以及所述稠合双环的至少一个是芳香性的；以及其中A是CH，N或S;B是C，N或S;D是C或N;E是C或N;F是C或N;G是CH，N或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N;J是CH，N或S；或者A是CH，N，NH或S;B是C，N或S;D是C，N或S;E是C或N;F是C或N;G是CH，N，NH或S;X是C或N;Y是C，N或S;Q是C或N；J是CH，N或NH；以及R1，R3或R6之一是R14或R15，其中R14是共价结合至所述PPAR药效基团的酰胺或胺连接，其中所述胺或酰胺连接基可选自-X'NR'-，-NR'-，-C(0)NR'R〃-，-NR'C(0)R〃-，_C(0)NR'NR〃-，-X'NR'R〃X〃-，-X'NR'C(0)X〃-，-X'NR'C(0)NR〃X〃-,-VNR'C(0)0X〃-，_X'C(0)NR'X〃-，_X〃R〃NC(0)NR'X'-禾口-X〃0C(0)NR'X'-，其中，R'是氢，任选取代的C「C8烷基，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷和基；R"是任选取代的C1-C8烷基，C3-Cltl环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；以及X'和X"独立地是键，-NH-,哌嗪，C1-C8烯丙基，C1-C8亚烷基或C1-C8烷基，R15选自以下组:R14选自以下组其中R"，R12，和R13各自独立地选自=OH^1-C8烷氧基,C3-C6环烷氧基(-ORalk(eye))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(-OPh)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；其中L表示连接的点；R1选自H，C1-C8烷基，大麻素药效基团取代基或R15或R14；R2是H，甲基，=0，=S，=NH或孤电子对；R3是H，大麻素药效基团取代基，R14或R15；以及R6是H，大麻素药效基团取代基，R14或R15；R4是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；R5是H，甲基，=0，=S，=NH,C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；条件是，当B是S时，R4是孤电子对；以及当R1是R14时，那么R3是R15以及当R3是R14时，那么R1是R15。28.根据权利要求1，2和18-22的化合物，其具有结构通式V*，其中R1是H，或C1-C8烷基或大麻素药效基团取代基；R3是大麻素药效基团取代基或-R16-R14；其中R16是选自以下组的酰胺或酰胺连接基-X‘NR‘-，-NR‘-，-C(O)NR‘R〃-，-NR‘C(O)R‘‘-，-C(O)NR‘NR“-，-X‘NR‘R〃X“-，-X‘NR‘C(O)X“-，-X‘NR‘C(O)NR“X“-，-X‘NR‘C(O)OX“-，-X‘C(O)NR‘X“-，-X“R“NC(O)NR'V-禾口-X〃OC(O)NR'V-，其中X是C，N或S；以及Y是萘甲酰基，芳基羧基，环烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团；以及Z是水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团以及Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代，其中0H被Ci-Q烷氧基，c3-c6环烷氧基(-ORalk(cyc))基团，乙烯基氧基(_OCH2CH2)，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基(_OPh)，萘氧基(_ONp)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。其中，R'是氢，任选取代的C「C8烷基，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基；R"是任选取代的Ci-q烷基，C3-C1(l环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基或杂芳烷基;以及X'和X"独立地是键，-NH",哌嗪，CrC8烯丙基，CrC8亚烷基或CrC8烷基；以及R14选自以下组其中Rn，R12，和R13各自独立地选自-OliCfC；烷氧基，(3-(6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团；R4是CfQ烷氧基，CfQ烷基或H；R5是H，甲基，=0，=S或NH，CrC5烷基或CrC5烷氧基；R6是H或大麻素药效基团取代基。29.根据权利要求27和28的化合物，其中所述大麻素药效基团取代基选自以下组其中L表示所述取代基所连接的稠合双环。30.根据权利要求1，2和18-22的化合物，其具有结构通式(VI)31.根据权利要求1，2和18-22的化合物，其具有结构通式(VII)其中χ是c，N或s；Y是萘甲酰基，芳基羧基，环烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团；以及Z是水杨酸官能团，烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团以及Z进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸OH基团的取代，其中OH被C1-C8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(-OCH2CH2),C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(-ONp)，苄氧基(-OCH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。32.根据权利要求1至18的化合物，其选自以下组其中&和R6是芳基羧基，环烷基羧基，烷基羧基，芳基氨基甲酰基，环烷基氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基基团。33.根据权利要求1至18的化合物，其具有结构通式(VIII)其中6是(^-(3烷基基团；以及J是水杨酸官能团或烷氧基苄基乙酸官能团或烷氧基苯基乙酸官能团，其中J可进一步包括在所述PPAR药效基团羧酸0H基团的取代，其中0H被Q-Q烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3_C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团取代。34.根据权利要求1至18和33的化合物，其选自以下组其中_0R7是H，CrC8烷氧基，C3-C6环烷氧基(-0Ralk(cyc))基团，乙烯基氧基(_0CH2CH2)，C3-C5烯丙基氧基，苯氧基(_0Ph)，萘氧基(_0Np)，苄氧基(_0CH2Ph)和苯基苯氧基(-OPhPh)基团。35.根据权利要求1的化合物，其包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括PPAR药效基团，所述PPAR药效基团包括水杨酸官能团，烷氧基苯基乙酸官能团或烷氧基苄基乙酸官能团；以及所述第二部分包括CB药效基团，所述CB药效基团包括稠合双环，其中所述第一部分和第二部分通过至少一个包括胺或酰胺官能团的连接基连接，其特征在于所述化合物对PPAR和CB受体二者具有活性。36.根据权利要求1或35的化合物，其中所述PPAR药效基团选自以下的化合物组5-ASA，4-ASA，2-a-烷基氧苯基丙酸，a-芳基氧苯基丙酸和水杨酸。37.如前述任一权利要求所要求保护的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途与疼痛，炎症，免疫系统过度活化相关的疾病包括慢性炎症性疾病，变态反应性疾病，自身免疫疾病，代谢失调以及特别是伴有肠炎的疾病包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，未确定型结肠炎，传染性肠炎，乳糜泻，显微镜结肠炎，肠易激综合征，肝炎，皮炎包括异位性皮炎，接触性皮炎，粉刺，红斑痤疮，红斑狼疮，扁平苔癣，以及银屑病，NASH，肝脏纤维化，肺炎及纤维化，以及焦虑，呕吐，青光眼，喂食障碍(肥胖)，运动障碍，中枢神经系统的疾病，例如多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，阿尔茨海默氏病以及外周神经病例如外伤性神经病，新陈代谢性神经病以及神经性疼痛，动脉粥样硬化，骨质疏松症，雄性秃以及斑秃。38.根据权利要求37的用途，其特征在于所述慢性炎症性疾病选自包括克罗恩氏病和溃疡性直肠结肠炎的组。39.根据权利要求1-36的化合物在通过阳离子抗微生物肽的产生来对免疫系统的刺激中的用途。40.如权利要求1至36任一项所要求保护的化合物在对至少一种PPAR和CB受体具有活性的双重活性配体的设计中用途。41.包含一或多种根据权利要求1至36的化合物作为活性成分以及一或多种药学上可接受的赋形剂或助剂的药物组合物。42.根据权利要求1至36的化合物或根据权利要求41的药物组合物用于医药领域的用途。43.根据权利要求1至36的化合物或根据权利要求41的药物组合物用于制备预防和治疗表达PPARs的肿瘤的医药产品的用途。44.根据权利要求1至36的化合物或根据权利要求41的药物组合物用于制备治疗慢性炎症性疾病或治疗疼痛的医药产品的用途。45.一种治疗人类或动物的方法，其包括用一或多种根据权利要求1至36的化合物或者根据权利要求421的药物组合物治疗所述人类或动物46.对PPAR和大麻素受体二者具有活性的化合物在制备用于治疗其中涉及PPAR或大麻素受体的任何病症的药物中的用途，所述化合物包括通过以下连接在一起的PPAR药效基团和大麻素药效基团(i)包括稠合双环的部分；或者()包括稠合双环的所述大麻素药效基团以及连接至所述大麻素药效基团的双环的所述PPAR药效基团；所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。47.对PPAR和大麻素受体二者具有活性的化合物在治疗或预防与疼痛，炎症，免疫系统过度活化相关的疾病包括慢性炎症性疾病，变态反应性疾病，自身免疫疾病，代谢失调以及特别是伴有肠炎的疾病包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，未确定型结肠炎，传染性肠炎，乳糜泻，显微镜结肠炎，肠易激综合征(IBS)，肝炎，皮炎包括异位性皮炎，接触性皮炎，粉刺，红斑痤疮，红斑狼疮，扁平苔癣，以及银屑病，NASH，肝脏纤维化，肺炎及纤维化，以及焦虑，呕吐，青光眼，喂食障碍(肥胖)，运动障碍，中枢神经系统的疾病，例如多发性硬化，夕卜伤性脑损伤，中风，阿尔茨海默氏病以及外周神经病例如外伤性神经病，新陈代谢性神经病以及神经性疼痛，动脉粥样硬化，骨质疏松症，雄性秃以及斑秃中的用途，所述化合物包括通过以下连接在一起的PPAR药效基团和大麻素药效基团(i)包括稠合双环的部分；或者()包括稠合双环的所述大麻素药效基团以及连接至所述大麻素药效基团的双环的所述PPAR药效基团；所述PPAR药效基团包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团。48.基本上如在此所描述的和/或根据所述附图的化合物。49.基本上如在此所描述的和/或根据所述附图的用途。50.基本上如在此所描述的和/或根据所述附图的药物组合物。全文摘要存在对于对PPAR和大麻素受体至少一种具有活性的药物化合物的需要。因此，提供这种化合物，其中所述化合物包含被包括稠合双环的部分连接在一起的PPAR药效基因和大麻素药效基因，所述稠合双环包括与六元环稠和的五元环或与六元环稠合的六元环；其中所述大麻素药效基因包括所述稠合双环；以及所述PPAR药效基因包括水杨酸，烷氧基苄基乙酸或烷氧基苯基乙酸官能团；以及其中所述PPAR药效基团经由包括胺或酰胺官能团的连接基连接至所述大麻素药效基团的双环。文档编号A61K31/60GK101878027SQ200880118168公开日2010年11月3日申请日期2008年12月22日优先权日2007年12月21日发明者P·德勒莫,P·沙瓦特,S·巴洛尼,S·贝林维亚申请人:朱利亚尼国际有限公司