专利名称：一种氟苯尼考脂质体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体制剂，特别是涉及一种氟苯尼考脂质体制剂的制备 方法。
背景技术：
脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将 药物粉f或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进 入人或动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变 被包封药物的体内分布，使药物主要在肺、脾、肝和骨髓等组织器官中积蓄， 从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。本发明的
氟苯尼考脂质体在鸡肺泡中的药物浓度比其他组织中高8-16倍。与 CN10144484A的油乳剂有本质区别，其乳粒要小上万倍。脂质体最初是由英国 学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散 在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被 水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来，将这种具有类似生物膜结构的双 分子小囊称为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。脂质 体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子 层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能。用磷脂与胆固醇作脂质 体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶 剂，在器壁上形成均匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互 间隔定向排列的双分子层所组成。按结构和粒径，脂质体可分为单室脂质体、 多室脂i体、含有表面活性剂的脂质体。按性能，脂质体可分为一般脂质体(包 括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)、特殊性能脂质体、热敏脂质 体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按荷电 性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
3氟苯尼考(Florfeniol)，化学名称[R— (R1.T) ]-2，2-二氯-N-(氟甲基)-2-羟一2_[4-(甲基磺酰)苯蜀乙基}乙酰胺，分子式C12H14C12FN04S ，分子 量358.211863，性状本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦。在 二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微 溶解。经研究证明氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香 环上的对位硝基。而氟苯尼考则是以CH3S04取代了N02基团，使化学结构发 生了改变，故用于动物体内不产生再生障碍性贫血的不良反应。这是于上世纪 80年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。由美国先灵 一保雅公司创制。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病， 1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性 疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾 病(邱银生等，1996)。目前在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，我国也 已通过了该药的审批。被批准临床用于鱼类、牛、猪等动物的细菌性疾病。氟 苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌广谱、吸收好、体内 分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。
发明内容
本发明的目的，是提供一种兽用广谱抗菌药氟尼考的药物新载体的制备方 法，即氟尼考脂质体制剂，以大幅度提高氟尼考药物的药效，如鸡的气囊炎等 呼吸系统疾病，减低药物毒性和提高药物稳定性能。
釆用的技术方案是
一种氟苯尼考脂质体制剂，包括以下组分
以重比容百分比计氟苯尼考药物5-15%、月旨相2.5-15%、膜材1-1.5%、湿 润剂5-3^.5%和防腐剂0.1-0.3%，余量为水。
上4氟苯尼考脂质体制剂，是以大豆磷脂或卵磷脂为膜材，大豆油、橄榄 油、菜籽油等为脂相，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇等为湿润剂，防腐剂 采用苯甲酸钠，采用高压均质机制备的氟苯尼考纳米级乳液，粒度为小于10纳 米。
一种氟苯尼考脂质体制剂的制备方法，是将氟尼考2-6kg、苯甲酸钠40g， 放入20L的烧杯中，加入丙二醇2—15L，置胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油l一6kg，再置胶磨中打匀，再加入大豆磷脂400~600g，用胶体磨打匀，加注射用水0.5—1L，用胶体磨反复打匀，再加注射用水至40L,用胶体磨打匀，再置于^TS高压均质机中，在800~1200bar压力下反复均质，乳液达到10纳米以下，即为成品。
本发明的优点在于
1、 良好的制剂性质
制备脂质体所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，没有免疫反应。
2、 提高疗效
氟苯尼考纳米脂质体乳液，经十批三万只鸡使用证明，对鸡的气囊炎疗效较好。
3、 具有良好的耙向性脂质体的耙向性有四种类型
1) 被动(天然)耙向性天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。是由
于脂质体被巨噬细胞作为体外异物吞噬而产生的体内分布特征。脂质体的这种特征被广泛应用于肺、肝肿瘤等的治疗和防止淋巴系统肿瘤等的扩散和转移。
2) 隔室靶向性隔室靶向性指的是脂质体通过不同给药方式进入人体之后可以对T同部位具有靶向性。
3) 物理靶向性在脂质体的设计过程中，利用作用部位的物理因素或化学因素的改变而改变脂膜的通透性，引起脂质体选择性释放药物，从而达到靶向给药之目的。这种物理或化学的因素包括局部pH变化，病变部位温度变化，磁场的变化等。目前物理耙向脂质体设计最为成功的例子是温度敏感脂质体。
4) 主动耙向性这种耙向性是在脂质体上连接某种识别分子，即所谓的配体通过配体分子特异性专一地与靶细胞表面的相应分子作用，使得脂质体在靶区域释药。常见的配体有糖、植物凝血素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。
4、 长效作用
药物包裹于脂质体内,可降低在组织中扩散而缓慢向血液中释放药物,从而延长药物作用时间。
5、 减低药物毒性脂M体能选择性地分布于某些组织和器官,增加药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的治疗浓度。尤其对抗癌药物,能使之选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞，对正常组织、细胞的毒性明显降低或无损害作用。对脂质体表面性质进行改变，如粒径大小、表面电荷、组织特异性抗体等,可提高药物对耙区的选择性，从顶也降低了毒性,减少了不良反应。
6、提高药物稳定性
纳米级乳液不沉淀，稳定性好，可以与水任意比例混溶。将一些不稳定的易氧化的药物制成脂质体之后，由于药物包封在脂质体中，受到类脂双分子层膜的保护，可以显著提高其稳定性。同时在进入体内之后，由于脂质体膜的保护，药物可以免受机体酶系统和免疫系统的降解。
具 实施方式
实^例一
一种氟苯尼考脂质体制剂，以重比容百分比计是由氟苯尼考5%、苯甲酸钠0.1%、橄榄油2.5%、大豆磷脂1%、乙醇5%，加水86.4%制备成，粒度10纳米以下。
实雄例二
一种氟苯尼考脂质体制剂，以重比容百分比计是由氟苯尼考10%、苯甲酸钠0.2%、大豆油7.5%、大豆磷质1%、异丙醇30%和水51.3%制备成，粒度IO纳米以下。
实施例三
一种氟苯尼考脂质体制剂，以重比容百分比计是由氟苯尼考15%、苯甲酸钠0.3%、大豆油13%、卵磷脂1.5%、丙二醇38%和水32.2%制备成，粒度10
纳米以下。实施例四
一种氟苯尼考脂质体制剂，是由氟苯尼考4kg、丙二醇12L、注射用大豆油4kg、大豆磷脂600g、苯甲酸钠40g，加注射用水至40L配制成，乳粒达到10纳米以下。
实施例五
一种氟苯尼考脂质体制剂，是由氟苯尼考2kg、苯甲酸钠40g、丙二醇8L、注射用大豆油4kg、大豆磷脂400g、加注射用水至40L配制成，乳粒达到10纳米以下。
实施例六
氟苯尼考脂质体的制备方法是
将氟苯尼考4.0kg，苯甲酸钠40g，放入20L的烧杯中，加入丙二醇12L搅匀，置胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油4kg,再置胶体磨中打匀，再加入大豆磷脂600g，用胶体磨打匀，加注射用水0.5-lL,用胶体磨反复打匀，用注射用水定容至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中800-1500bar压力下均质，乳粒达到10纳米以下，氟苯尼考含量为10%。
实难例七
氟苯尼考脂质体的制备方法
将氟苯尼考2.0kg,苯甲酸钠40g，放入20L的烧杯中，加入丙二醇8L搅匀，置胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油6kg，再置胶体磨中打匀，再加入大豆磷脂400g，用胶体磨打匀，加注射用水0.5-lL，用胶体磨反复打匀，用注射用水定容至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中800-1200bar压力下均质，乳粒达到10纳米以下，氟苯尼考含量为5%。
权利要求
1、一种氟苯尼考脂质体制剂，其特征在于以重比容百分比计，组分包括氟苯尼考药物5-15％、脂相2.5-15％、膜材1-1.5％、湿润剂5-38.5％和防腐剂0.1-0.3％，余量为水，粒度为10纳米以下；所述脂相包括大豆油、橄榄油或菜籽油等；所述膜材为大豆磷脂或卵磷脂，所述湿润剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇或异丙醇等；所述防腐剂为苯甲酸钠等。
2、 根据权利要求1所述的一种氟苯尼考脂质体制剂的制备方法，其特征是 将氟尼考2-6kg、苯甲酸钠40g放入20L的烧杯中，加入丙二醇2—15L,置胶 体磨中打匀后，加入注射用大豆油l一6kg，再置胶磨中打匀，再加入大豆磷脂 400~600g，用胶体磨打匀，加注射用水0.5—1L，用胶体磨反复打匀，再加注 射用水至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中，在800—1200bar压 力下反复均质，乳液达到10纳米以下，即为成品，氟尼考含量为10%。
3、 根据权利要求2所述的一种氟苯尼考脂质体制剂的制备方法，其特征是 将氟苯尼考4.0kg，苯甲酸钠40g放入20L的烧杯中，加入丙二醇12L搅匀，置 胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油4kg，再置胶体磨中打匀，再加入大豆磷脂 600g,用胶体磨打匀，加注射用水0.5-lL，用胶体磨反复打匀，用注射用水定 容至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中800-1200bar压力下反复均 质，乳粒达到10纳米以下。
4、 根据权利要求2所述的一种氟苯尼考脂质体制剂的制备方法，其特征是 将氟苯尼考2.0kg，苯甲酸钠40g放入20L的烧杯中，加入丙二醇8L搅匀，置 胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油6kg，再置胶体磨中打匀，再加入大豆磷脂 400g，，胶体磨打匀，加注射用水0.5-1L,用胶体磨反复打匀，用注射用水定 容至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中800-1200bar压力下反复均 质，乳粒达到IO纳米以下。
全文摘要
一种氟苯尼考脂质体制剂制备方法，是将氟尼考2-6kg、苯甲酸钠40g，放入20L的烧杯中，加入丙二醇2-15L，置胶体磨中打匀后，加入注射用大豆油1-6kg，再置胶磨中打匀，再加入大豆磷脂400-600g，用胶体磨打匀，加注射用水0.5-1L，用胶体磨反复打匀，再加注射用水至40L，用胶体磨打匀，再置于ATS高压均质机中，在800-1200bar压力下反复均质，乳液达到10纳米以下，即为成品。本发明有良好的制剂性质和靶向性，可提高疗效，具有长效作用、减低药物毒性及提高药物稳定性等优点。
文档编号A61K9/127GK101653415SQ20091001357
公开日2010年2月24日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者王翔林 申请人:沈阳顺旺动物药业有限公司