专利名称：：丹参素药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有保护心肌、活血化瘀、抗菌消炎、增强机体免疫力、抗动脉粥样硬化及降血脂、抗血小板凝集、抗血栓形成、扩张冠状动脉、治疗肝损伤、抗脑缺血损伤、抗肿瘤等作用，并对肺心病、银屑病、高原病等均有治疗作用的注射剂，具体涉及丹参素粉针剂及其制备方法。
背景技术：
：丹参为我国一种应用历史悠久，应用范围很广的中药材，目前涉及丹参的注射剂，市场只有丹参注射液、注射用丹参、复方丹参注射液、丹红注射液等中药复方制剂，尚无供临床使用的丹参中活性单体的注射剂。丹参素为唇形科植物_丹参的干燥根及根茎提取而得的一种水溶性物质，是丹参中的主要水溶性活性单体，分子式=C9HltlO5,分子量198.17，有明确的化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>按目前国内的提取工艺，丹参素原料的纯度可以达到98.0%以上，制成注射剂具有纯度高、药理活性高、杂质少、副作用低的特点。丹参素可在水中溶解，但其制剂稳定性差，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其稳定性的保证是一个技术难点。本制备方法考虑在保证稳定的PH情况下，加入药理允许的浓度范围安全的稳定剂，保证了本制剂的稳定性和质量，可在临床上安全使用，并在规定条件下可长期贮存。
发明内容本发明的目的是提供能够供临床上安全使用且质量稳定可长期贮存的丹参素药物组合物及其制备方法。上述的目的通过以下的技术方案实现丹参素药物组合物，其组成包括纯度为98%以上的丹参素、药理允许的ρΗ调节物质、稳定剂，每支即每50mg-2500mg干物质中，丹参素为0.5mg-2000mg，稳定剂的加入量为Img/支0.5g/支；以上物质中，所述的pH调节物质为pH值调节为2.57.5时的加入量。所述的丹参素药物组合物，所述的pH调节物质为盐酸和/或氢氧化钠。所述的丹参素药物组合物，所述的稳定剂为维生素C。所述的丹参素药物组合物的制备方法，先将稳定剂溶解于500_5500ml注射用水中，加热至30-40°C，再将全部的丹参素溶于上述溶液中，然后再搅拌，再用pH调节物质调PH至2.5-7.5，用0.01%-0.5%针剂活性炭，50°C搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1000-6000ml，并过0.22μm的膜，灌装，充氮气，制成1000支，冻干。有益效果1.本药物组合物为临床上可以直接使用的制剂，使用方便。经本工艺制备的制剂，其稳定性及安全性完全符合注射剂的制备要求，可供临床大量使用。2.本发明丹参素药物组合物在临床上的使用方法为直接肌肉注射或配制成输液静脉滴注，方便快捷，加入PH调节物质及稳定剂保证了注射剂的稳定性，可长期贮存，安全使用，质量可得到保证。加入的PH调节物质及稳定剂为肌肉注射、静脉滴注药品允许使用的浓度，安全可靠。3.本药物组合物为注射剂，配成输液时输入人体与人体血液、体液等渗，不会引起溶血等副作用，安全可靠。4.本药物组合物加入的稳定剂为临床允许使用的供注射用辅料，安全无副作用，保证了制剂的稳定性，防止药品性质变化产生毒副作用，可供临床更安全使用。5.本品灌装时充入氮气，避免了与氧的接触，有效地阻止了氧化反应，也同时避免了药物氧化而产生的毒副作用，使其安全性得到了保障。6.因本药物组合物为丹参素单体制成的粉针剂，具有高纯度、高药理活性、杂质少，质量稳定可控，副作用低的特点，在临床使用方面比相应的中药复方制剂更有优势。7.本发明的药物组合物，稳定性良好，具体的质量稳定性数据见下表丹参素药物组合物质量稳定性数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>上表数据表明，丹参素药物组合物在高温、光照条件下稳定性较好，含量没有明显变化。8.本发明丹参素药物组合物的安全性试验结果经兔血管刺激性试验表明本品无刺激性；溶血凝集试验表明本品无凝血或溶血性，豚鼠过敏性试验表明本品无过敏性，以上试验证明本品临床使用安全可靠。将本品经加速试验6个月，长期试验12个月，进行含量测定，结果均未见明显改变(见表1)，本品在此工艺条件下稳定性良好。本品供动物肌内注射Iml经1、5、24、72小时及57天，观察刺激性和溶血性见表2、表3。表1丹参素药物组合物质量稳定性考察表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表2本品每天一次(Iml)24小时后观察刺激作用.<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>说明“-”无刺激表3本品溶血性37°C，100%溶血时间比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结论本品临床使用安全可靠。9.本发明的制备工艺中可以加入活性炭50°C除热原。因活性炭对丹参素具有吸附作用，如果温度高，活性炭用量大，将会对本品的含量造成影响。我们采取预先活化活性炭，50°C保温20分钟的处理方法，与以往的活性炭除热原法相比，温度降低，时间缩短，活性炭用量减少，使丹参素的含量损失控制在1.5%以内，即保证了药品的无热原，又保证了广品质量。具体实施例方式以下实施例只是为了更好的说明本发明，本发明不局限于以下实施例实施例1丹参素药物组合物，其制备工艺为取维生素CIg溶于30°C的IOOOml注射用水中，加入丹参素0.5g，并用氢氧化钠溶液调节pH至7.5，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量1500ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例2所述的丹参素药物组合物，取维生素CIOg溶于30°C的IOOOml注射用水中，加入丹参素3g，搅勻，并用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量1500ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例3所述的丹参素药物组合物，取维生素C20g溶于35°C的1200ml注射用水中，加入丹参素30g，搅勻，并用氢氧化钠溶液调节pH至6.5，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量1600ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例4:所述的丹参素药物组合物，取维生素C20g溶于30°C的1300ml注射用水中，加入丹参素50g，搅勻，并加适量氢氧化钠溶液调pH6.0，再加0.01%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1700ml并过0.22μm的膜制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例5所述的丹参素药物组合物，取维生素C30g溶于40°C的1500ml注射用水中，加入丹参素200g，搅勻，并加适量氢氧化钠溶液调pH5.5，再加0.05%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量1800ml，并过0.22μm膜，制成1000支。灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例6所述的丹参素药物组合物，取维生素C60g溶于30°C的1800ml注射用水中，加入丹参素250g，搅勻，并用盐酸溶液调节pH至5.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，过滤补注射用水至2200ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例7所述的丹参素药物组合物，取维生素C80g溶于30°C的2200ml注射用水中，加入丹参素300g，搅勻，并用盐酸溶液调节pH至4.5，再加0.3%针剂活性炭50°C搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量2500ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中按，充氮气，冻干工艺冻干即可。实施例8所述的丹参素药物组合物，取维生素CIOOg溶于30°C的2000ml注射用水中，加入丹参素350g，搅勻，并用适量盐酸溶液调pH至4.0，再加0.4%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量2800ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例9:所述的丹参素药物组合物，取维生素C120g溶于30°C的2500ml注射用水中，加入丹参素350g，搅勻，并用适量盐酸溶液调pH至3.5，再加0.05%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量2800ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中，充入氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例10所述的丹参素药物组合物，取维生素C150g溶于30°C的2800ml注射用水中，加入丹参素400g，搅勻，并用适量盐酸溶液调pH至3.5，再加0.1%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤，补注射用水至全量3000ml，制成1000支，充氮气，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。实施例11所述的丹参素药物组合物，取维生素CIOOg溶于30°C的2800ml注射用水中，加入丹参素500g，搅勻，并用盐酸溶液调节pH至3.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量3000ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例12所述的丹参素药物组合物，取维生素C200g溶于30°C的3000ml注射用水中，力口入丹参素500g，搅勻，用盐酸溶液调节pH至3.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量3500ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例13所述的丹参素药物组合物，取维生素C400g溶于30°C的4500ml注射用水中，力口入丹参素lOOOg，搅勻，并用盐酸溶液调节PH至2.5，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量5000ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例14:所述的丹参素药物组合物，取维生素C500g溶于30°C的5000ml注射用水中，加入丹参素500g，搅勻，并用盐酸溶液调节pH至3.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22um膜过滤补注射用水至全量5500ml，制成1000支，充氮气，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。实施例15所述的丹参素药物组合物，取维生素CIOOg溶于30°C的5500ml注射用水中，力口入丹参素2000g，搅勻，并用盐酸溶液调节pH至3.0，再加0.2%针剂活性炭50°C搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量6000ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。权利要求一种丹参素药物组合物，其组成包括纯度为98％以上的丹参素、药理允许的pH调节物质、稳定剂，其特征是每支即每50mg-2500mg干物质中，丹参素为0.5mg-2000mg，稳定剂的加入量为1mg/支～0.5g/支；以上物质中，所述的pH调节物质为pH值调节为2.5～7.5时的加入量。2.根据权利要求1所述的丹参素药物组合物，其特征是所述的PH调节物质为盐酸和/或氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的丹参素药物组合物，其特征是所述的稳定剂为维生素C。4.一种权利要求1-3所述的丹参素药物组合物的制备方法，其特征是先将稳定剂溶解于500-5500ml注射用水中，加热至30_40°C，再将全部的丹参素溶于上述溶液中，然后再搅拌，再用PH调节物质调pH至2.5-7.5，用0.01%-0.5%针剂活性炭，50°C搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1000-6000ml，并过0.22μm的膜，灌装，充氮气，制成1000支，冻干。全文摘要丹参素药物组合物及其制备方法。丹参素可在水中溶解，但其制剂稳定性差，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其稳定性的保证是一个技术难点。本发明组成包括丹参素、药理允许的pH调节物质、稳定剂，赋形剂。本品中丹参素的浓度为0.5mg-2000mg/支。所述的pH调节物质的重量份数为pH值调节到2.5～7.5时的加入量，本品中稳定剂的浓度为1mg/支～0.5g/支。本发明用作具有保护心肌、活血化瘀、抗菌消炎、增强机体免疫力、抗动脉粥样硬化及降血脂、抗血小板凝集、抗血栓形成、扩张冠状动脉、治疗肝损伤、抗脑缺血损伤、抗肿瘤等作用，并对肺心病、银屑病、高原病等均有治疗作用的注射剂。文档编号A61P29/00GK101810605SQ20091007221公开日2010年8月25日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者郭荣珍申请人:郭荣珍