专利名称：一种盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种盐酸法舒地尔脂微球 制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-l-(5-异喹啉磺酰基)-lH-l，4-二氮 杂卓盐酸盐，分子式C,4HnN302S *HC1，分子量327.83，结构式为
是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是 由于平滑肌细胞内(^2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故，当Ca2+ 达到一定浓度时，与(^2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷 酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收縮。蛛网膜下腔出血时， 血管中释放出的各种血管收縮物质参与血管痉挛，最终通过肌球蛋白 轻链磷酸化造成血管收縮。盐酸法舒地尔通过阻断血管收縮过程的最 终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上 适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。 目前，盐酸法舒地尔的上市制剂为水针剂，由天津红日药业股份 有限公司独家生产。中国专利CN1729985A中公开了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，配制含盐酸法舒地尔，及氯化钠、葡萄糖、氨
基酸或其他药学上可接受的稀释剂的溶液，调节pH值为4.0-7.5，脱 色，灭菌。中国专利CN1729984A中公开了一种盐酸法舒地尔冻干制 剂的制备方法，由含有盐酸法舒地尔和甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄 糖、甘氨酸等药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥制成。上述现 有技术制备的盐酸法舒地尔注射剂，存在稳定性较差的质量缺陷，很 难达到有效期的标准要求。—
发明内容
针对目前的盐酸法舒地尔注射剂稳定性差的缺陷，本发明的目的 在于提供一种稳定性获得明显改善的盐酸法舒地尔注射剂。 本发明解决的技术方案如下
本发明提供一种盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于以盐酸法 舒地尔为活性成分，以大豆磷脂为乳化剂，包含抗氧剂、注射用玉米 油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂。
其中，上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重量 百分比，盐酸法舒地尔0.5%-5%，大豆磷脂5%-30°/。，抗氧剂0.1%-5%， 注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。
优选地，上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重 量百分比，盐酸法舒地尔1%-3%，大豆磷脂10%-20%，抗氧剂 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。
本发明上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其还可以包含助乳 化剂，例如可以包含重量百分比为1%-5%的助乳化剂。其中所述的助乳化剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的助乳化剂，例如优选 助乳化剂为C1()-C2()的脂肪酸或其生理上可接受盐中的一种或一种以 上，其中所述脂肪酸优选为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精 酸或十四垸酸。所述的盐，例如可以为碱金属盐，如钠盐、钾盐等， 或者为碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等。
本发明上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其还可以包含渗透 压调节剂，例如可以包含重量百分比为0.1%-5%的渗透压调节剂。其 中所述的渗透压调节剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的渗透压 调节剂，例如优选渗透压调节剂为甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、 山梨醇或木糖醇中的一种或一种以上。
本发明上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其中所述的抗氧 剂，没有特别限制，可以为药剂上常规的抗氧剂，例如优选抗氧剂为 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫脲或硫 代硫酸钠中的一种或一种以上。
作为本发明一个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂微
球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂50份， 甘油40份，油酸5份，亚硫酸氢钠12份，注射用玉米油120份，注 射用水1000份。
作为本发明第二个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂 微球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂80 份，十四烷酸20份，硫代硫酸钠25份，注射用玉米油90份，注射 用水800份。作为本发明第三个优选的最佳实施方式，所述的盐酸法舒地尔脂
微球制剂，其特征在于按重量份，盐酸法舒地尔15份，大豆磷脂130 份，亚油精酸20份，氯化钠14份，甲醛合亚硫酸氢钠15份，注射 用玉米油200份，注射用水1000份。
本发明还提供一种上述所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 方法，其特征在于通过包含如下步骤的方法制成脂微球注射制剂
(1) 将盐酸法舒地尔溶于注射用玉米油中，得油相；
(2) 将乳化剂、助乳化剂、渗透调节剂和抗氧剂溶于注射用水中， 得水相；
(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。 本发明令人意外地发现，以大豆磷脂为乳化剂，以注射用玉米油
作为油相溶剂，包含药剂上常规的抗氧剂，制备而成的盐酸法舒地尔 脂微球注射制剂，不仅工艺简单、成本低、易于工业化生产，而且所 得注射剂相对于现有的盐酸法舒地尔注射剂，具有明显改善的稳定 性。
本发明提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂，进行稳定性试验考察， 在高温60。C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明 显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月， 各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%±10%条 件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂，进行急性毒性试验、异 常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。本发明提供的盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法，其突出优 点表现在
(1) 盐酸法舒地尔被包裹于脂微球内，大大提高了制剂的稳定性， 保证了产品质量；
(2) 药物载体脂微球体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以
提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量 稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 处方(1000瓶) 盐酸法舒地尔 30g
大豆磷脂 50g 甘油 40g 油酸 5g 亚硫酸氢钠 12g 注射用玉米油 120g 注射用水 1000g
制备工艺
(1) 将30g盐酸法舒地尔加入120g注射用玉米油中，得油相；
(2) 将50g大豆磷脂、40g甘油、5g油酸、12g亚硫酸氢钠溶于水中，得水相；
(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速8000r/min， 高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115"C高压灭菌，即 得。
实施例2 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 处方(IOOO瓶) 盐酸法舒地尔 30g
大豆磷脂 80g 十四烷酸 20g 硫代硫酸钠 25g 注射用玉米油 90g 注射用水 800g
制备工艺
(1) 将30g盐酸法舒地尔加入90g玉米油中，得油相；
(2) 将80g大豆磷脂、20g十四烷酸、25g硫代硫酸钠溶于水中， 得水相；
(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速12000r/min， 高速搅拌30分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115。C高压灭菌，即得。
实施例3 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备
处方(IOOO瓶) 盐酸法舒地尔 15g大豆磷脂130g
亚油精酸20g
氯化钠14g
甲醛合亚硫酸氢钠15g
注射用玉米油200g
注射用水1000g
制备工艺
(1) 将15g盐酸法舒地尔加入200g玉米油中，得油相；
(2) 将130g大豆磷脂、20g亚油精酸、14g氯化钠、15g甲醛合 亚硫酸氢钠溶于水中，得水相；
(3) 将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速10000r/min， 高速搅拌20分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115。C高压灭菌，即 得。
试验例l粒径的测定
对实施例1-3制备的脂微球制剂的粒径进行检测，具体方法为 取本发明制备的脂微球注射液5ml，加入至300ml水中，用H3LA920 激光散射粒度仪进行检测。结果，70%的粒径小于150nm， 90%的粒 径小于200nm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
试验例2包封率的测定
将实施例1-3制备的脂微球制剂高速离心，5000r/min，离心30min， 取清液lml，用乙醇溶解，以高效液相色谱法测定马来酸桂哌齐特含 量，确定被包封的含量Mp脂微球制剂中马来酸桂哌齐特总量为Mo，包封率N为
N=M" Mo X 100% 结果，本发明制备的脂微球制剂包封率均大于97%。
试验例3安全性试验
取实施例1-3制备的脂微球制剂，分别按中国药典2005版方法进 行无菌和热源检查，结果均符合规定。
取本发明制备的脂微球制剂，分别进行过敏性和溶血性试验，结 果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。
试验例4稳定性试验
将以上实施例1-3制备的样品与上市的盐酸法舒地尔注射液(天 津红日药业股份有限公司生产，批号20080514)在高温6(TC、光照 4500Lx条件下放置IO天进行影响因素试验考察，结果见表l;在高 温40。C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结 果见表2;在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行 长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
表1影响因素结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)含里 (%)
实施例1乳白色澄明溶5.8符合规定0.26100.1
实施例2欣 乳白色澄明溶5.7符合规定0.2799.9
o天液
实施例3乳白色澄明溶6.0符合规定0.2799.7
液
上市制剂无色澄明溶液6.1符合规定0.33100.0
10天实施例1乳白色澄明溶5.7符合规定0.2899.9
高温60 液
11。c实施例2乳白色澄明溶5.7符合规定0.2999.8
液
实施例3乳白色澄明溶5.9符合规定0.2899.7
液
上市制剂无色澄明溶液5.6符合规定0.3999.2
实施例1乳白色澄明溶 、、/汰5.8符合规定0.30100.0
io天实施例2欣 乳白色澄明溶5.6符合规定0.2999.7
光照液
4500Lx实施例3乳白色澄明溶6.0符合规定0.2899.6
液
上市制剂无色澄明溶液5.5符合规定0.4199.1
表2 加速试验结果
性状
酸度 澄明度
有关物质 (%)
(%)
时间 样品
实施例1 实施例2
1月
实施例3
上市制剂 实施例1
实施例2
2月
实施例3
上市制剂 实施例1
实施例2
3 S 实施例3
上市制剂
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
无色澄明溶液 乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
无色澄明溶液 乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
无色澄明溶液
5.7 符合规定
5.7 符合规定
5.9 符合规定
5.9 符合规定 ~~符合规定
5.6 符合规定
5.8 符合规定
5.7 符合规定
5.7 符合规定
5.8 符合规定
5.9 符合规定
5.5 不符合规 定
0.27 100.0
0.27 99.9
0,28 99.7
0.35 99.5
0.29 99.6
0.28 99.6
0.38 99.3
0.30 99.7
0.29 99.5
0.40 99.1
0.31 99.6
0.30 99.5
AB 实施例l 乳白色澄明溶 5.6 符合规定 6月 液
实施例2乳白色澄明溶 5.7 符合规定 液
实施例3乳白色澄明溶 5.8 符合规定液
上市制剂无色澄明溶液 5.1 不符合规0.44 98.6
定
表3长期试验结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)含里 (%)
3月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液5.8 5.6 5.9 5.8符合规定 符合规定 符合规定 符合规定0.27 0.28 0.27 0.36跳l 99.8 99.6 99.5
6月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液5.7 5.6 5.9 5.6符合规定 符合规定 符合规定 符合规定0.29 0.29 0.28 0.3999.9 99.7 99.6 99.2
9月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液5.6 5.6 5.8符合规定 符合规定 符合规定 符合规定0.30 0.31 0.30 0.4299.8 99.6 99.5 98.6
12月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液5.7 5,6 5.9 5.3符合规定 符合规定 符合规定 不符合规定0.31 0.31 0.29 0.4699.7 99.6 99.5 98.2
18月实施例1 实施例2 实施例3 上市制剂乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 无色澄明溶液5.6 5,8 5.1符合规定 符合规定 符合规定 不符合规定0.32 0.33 0.32 0.5299.6 99.5 99.6 97.9
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的盐酸 法舒地尔注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显， 有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为乳白 色澄明溶液，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。 说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
对比例1 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备
处方(IOOO瓶) 盐酸法舒地尔 30g
13蛋黄卵磷脂 50g
甘油 40g
油酸 5g
亚硫酸氢钠 12g
注射用玉米油 120g
注射用水 1000g
制备工艺同实施例1，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为79%;进行试验例4稳定性试验，含量明显降 低，有关物质升高，pH值变化较大，澄明度不符合规定；脂微球粒 径按试验例1方法进行检测，粒径为200-700nm，分布不均匀，不符 合静脉注射的相关要求。
对比例2 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备
处方(1000瓶) 盐酸法舒地尔 30g
胆固醇 80g
十四烷酸 20g
硫代硫酸钠 25g
注射用玉米油 90g
注射用水 800g
制备工艺同实施例2，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为66%;进行试验例4稳定性试验，含量明显降 低，pH值变化较大；对比例3 盐酸法舒地尔脂微球制剂的制备 处方(1000瓶) 盐酸法舒地尔 15g
月桂酸单甘油酯 130g 亚油精酸 20g 氯化钠 14g 甲醛合亚硫酸氢钠 15g 注射用玉米油 200g 注射用水 1000g 制备工艺同实施例3，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试 验例2方法检测，仅为70%;进行试验例4稳定性试验，含量明显降 低，有关物质升高，澄明度不符合规定；脂微球粒径按试验例1方法 进行检测，粒径为500-800nm，分布不均匀，不符合静脉注射的相关 要求。
己经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描 述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和 范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和 改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于以盐酸法舒地尔为活性成分，以大豆磷脂为乳化剂，包含抗氧剂、注射用玉米油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂。
2、 根据权利要求l所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按重 量百分比，盐酸法舒地尔0.5%-5%，大豆磷脂5%-30%，抗氧剂0.1%-5%，注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。
3、 根据权利要求l-2所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按 重量百分比，盐酸法舒地尔1%-3%，大豆磷脂10°/。-20%，抗氧剂 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。
4、 根据权利要求l-3所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于还 包含重量百分比为1%-5%的助乳化剂，优选助乳化剂为C『C2o的脂肪 酸或其生理上可接受盐中的一种或几种，所述脂肪酸优选为硬脂酸、 油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸或十四垸酸。
5、 根据权利要求l-4所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于还 包含重量百分比为0.1%-5%的渗透压调节剂，优选渗透压调节剂为甘 油、氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或几种。
6、 根据权利要求l-5所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于所 述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、抗坏血 酸、硫脲或硫代硫酸钠中的一种或多种。
7、 根据权利要求l-6所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按 重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂50份，甘油40份，油酸5 份，亚硫酸氢钠12份，注射用玉米油120份，注射用水1000份。
8、 根据权利要求l-6所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按 重量份，盐酸法舒地尔30份，大豆磷脂80份，十四烷酸20份，硫代 硫酸钠25份，注射用玉米油90份，注射用水800份。
9、 根据权利要求l-6所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于按 重量份，盐酸法舒地尔15份，大豆磷脂130份，亚油精酸20份，氯化 钠14份，甲醛合亚硫酸氢钠15份，注射用玉米油200份，注射用水 1000份。
10、 根据权利要求l-9所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，其特征在于通 过包含如下步骤的方法制备而成脂微球注射制剂(1) 将盐酸法舒地尔溶于注射用玉米油中，得油相；(2) 将乳化剂、助乳化剂、渗透调节剂和抗氧剂溶于注射用水中，得 水相；(3) 将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸法舒地尔脂微球制剂及其制备方法。所述的盐酸法舒地尔脂微球制剂，以大豆磷脂为乳化剂，以注射用玉米油作为油相溶剂，包含药剂上常规的抗氧剂，制备而成的盐酸法舒地尔脂微球注射制剂，不仅工艺简单、成本低、易于工业化生产，而且所得注射剂相对于现有的盐酸法舒地尔注射剂，具有明显改善的稳定性。
文档编号A61P9/10GK101507707SQ200910131198
公开日2009年8月19日 申请日期2009年4月8日 优先权日2009年4月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟