专利名称：盐酸氨溴索滴丸及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种药品制剂及其制备方法，具体地说是治疗支气管和肺部炎症、软化痰液的药物盐酸氨溴索滴丸及其制造方法。
背景技术：
盐酸氨溴索是盐酸溴已新在人体内的代谢产物，主要药理作用是使粘液溶解，促进肺表面活性物质分泌，激活粘液纤毛毯净化功能，降低痰液与纤毛的粘着力，使痰液易于咳出。国外最先由德国勃林格殷格翰公司生产，商品名“沐舒坦”片和口服液。临床评价表明与同类药物相比，盐酸氨溴索具有起效快，作用时间长，可方便口服应用等优点。
目前市场销售主要有盐酸氨溴索片剂、胶囊剂、针剂及口服液。由于盐酸氨溴索微溶于水，有引湿性，传统方法制备的盐酸氨溴索片和胶囊的崩解时限时间相对长，溶出度和溶出速率低，辅料用量大，老年人及卧床病人和吞咽困难病人服用不方便，依从性差。而目前国内市售的化学药品滴丸制剂中主药含量与辅料之比例一般均在1∶2～1∶10以上，本发明通过对辅料的选用及配比和滴制温度等条件的优化，突破盐酸氨溴索滴丸生产中原料与辅料低比例条件下药液比重大、混悬稳定性及冷却等难点，制成与片剂相同规格的高含量滴丸，并达到能稳定成型和工业性生产，具有更好的应用前景。
申请号200310115271.3公开号CN1543934A发明人曲韵智发明名称氨溴索滴丸及其制备方法。该专利文献提供的一种滴丸制造方法将氨溴索与基质混合置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融。由于盐酸氨溴索在90～100℃以上加热时极容易变色分解，并且根本不会和基质熔融。针对盐酸氨溴索比重大，熔点高，及不与基质熔融的特性，针对上述发明中的技术缺陷，本发明根据药剂学中混悬、助悬分散的理论，优选具有助悬作用的基质，采用特定的配比和温度等条件，制造出符合《中华人民共和国药典2005版》要求的超高药物含量(50％，W/W)的滴丸。
申请号200410064821.8公开号CN1634004，发明人王宗贵；耿燕；孙宏张。发明名称盐酸氨溴索滴丸及其制备方法。该专利文献提供了一种滴丸制剂及其制备方法，该滴丸所采用制备方法系将盐酸氨溴索和载体经超微粉化后加入熔融基质中，但由于该盐酸氨溴索滴丸生产方法，在微粉化操作时极易造成主药物损耗，并且要使用专用的昂贵超微粉碎设备，生产过程繁琐，有少量的粉尘产生并有主药成分损耗，其技术存在一定的缺陷，本发明针对该技术的缺陷，加以改正。采用简便、容易操作的混悬分散、助悬稳定的方法，不用专用昂贵设备，具有广泛的实用价值，也体现了本发明的新颖性和实用性。本发明是通过应用混悬分散及助悬分散技术制成盐酸氨溴索滴丸，改正和克服盐酸氨溴索片剂、胶囊剂的一些缺陷，并且滴丸的体积小，药物含量高，可以含服和口服，本发明的盐酸氨溴索滴丸给老年病人及吞咽困难病人用药提供了很大方便，提高了用药的依从性。
发明内容
通过应用混悬分散及固态助悬分散技术制成盐酸氨溴索滴丸，具有崩解溶出迅速，溶出度和溶出速率提高，质量稳定的特点。由于本发明的滴丸剂体积小，携带和服用方便，老年人尤其是卧床病人和吞咽困难病人服用方便，依从性好。滴丸剂生物利用度高，相对与片剂、胶囊剂，本发明的滴丸剂辅料用量少，生产条件和生产设备简单，无粉尘产生，因而减少污染，降低劳动强度，降低生产成本，这些也显示本发明特点。
本发明的滴丸所选用的辅料既有符合药用要求的药用辅料，也有天然食用植物性辅料。通过大量试验总结，得出结果，该药物组分组成包括盐酸氨溴索、适量辅料，其中辅料包括填充性辅料和具有增塑性辅料，填充性辅料有聚乙二醇4000、6000、1500，硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚山梨酯80、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、，增塑性辅料有甘油明胶、桃胶、阿拉伯胶、海藻酸、氨基葡萄糖等。
最佳的本发明的基质辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯。聚乙二醇4000与聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯的重量之比为1∶0.5∶1.5。木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.3～1∶0.5，或山梨醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.5。
本发明的药物组合物中辅料与盐酸氨溴索的重量之比为0.5∶1～3∶1。
优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为0.8∶1～2∶1。
最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1∶1～1.5∶1。
本发明药物组合物中辅料和药物的用量之比均是药剂学及药典允许范围内，盐酸氨溴索原料符合中华人民共和国药典2005版二部盐酸氨溴索项下的规定。
本发明所制造的盐酸氨溴索滴丸具有制备简便、质量稳定、高效、速效及临床给药方便，可口服或含服等特点。
本发明基于熔融助悬法及混悬固态分散技术，将将1重量份盐酸氨溴索，通过分批加入的方法，加0.5至3重量份熔融的助悬基质中，搅拌均匀，制成分散均匀的分散混悬药液，按滴制法在冷却剂中滴制，冷凝定型成丸，擦除丸表面的冷却剂，干燥，即得。
具体实施方法 一，实例1 处方 盐酸氨溴索 30g 硬脂酸聚烃氧(40)酯 15g 聚乙二醇6000 10g 聚乙二醇4000 5g 制成 1000丸 制法将盐酸氨溴索加入已熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧(40)酯组成的基质中，充分搅拌至均匀制成分散混悬药液，以二甲基硅油为冷却剂，30～15℃下滴制冷却成丸，擦丸，干燥，即得。
二，实例2 处方 盐酸氨溴索 30g 硬脂酸聚烃氧(40)酯 15g 聚乙二醇400015g 制成1000丸 制法将盐酸氨溴索加入已熔融的聚乙二醇4000和硬脂酸聚烃氧(40)酯组成的基质中，充分搅拌至均匀制成分散混悬药液，以二甲基硅油为冷却剂，30～10℃下滴制冷却成丸，擦丸，干燥，即得。
三，实例3， 处方 盐酸氨溴索30g 硬脂酸聚烃氧(40)酯15g 聚乙二醇6000 15g 制成 1000丸 制法将盐酸氨溴索加入已熔融的聚乙二醇6000和硬脂酸聚烃氧(40)酯组成的基质中，充分搅拌至均匀制成分散混悬药液，以二甲基硅油为冷却剂，30～15℃下滴制冷却成丸，擦丸，干燥，即得。
四，实例4 处方 盐酸氨溴索30g 聚乙二醇1500 20g 硬脂酸聚烃氧{40}酯10g 制成 1000丸 制法将盐酸氨溴索加入已熔融的聚乙二醇1500，硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀制成分散混悬药液，以石腊油或二甲基硅油为冷却剂，30～15℃以下滴制冷却成丸，擦丸，干燥，即得。
五，实例5， 处方 盐酸氨溴索30g 虫蜡 10g 硬酯酸钠 20g 聚山梨酯800.3g 制成 1000丸 制法将盐酸氨溴索加入已熔融的虫蜡、硬酯酸钠、聚山梨酯80组成的基质中，充分搅拌至均匀制成分散混悬药液，以冰盐水20～5℃，滴制成丸，擦丸，干燥，即得。
盐酸氨溴索滴丸及其制备方法5 六，实例6 处方 盐酸氨溴索30g 硬脂酸聚烃氧(40)酯30g 明胶 60g 甘油 30g 聚山梨酯800.3g 药用植物油适量 制成 1000丸 制法将盐酸氨溴索混悬于已加热融熔的硬脂酸聚烃氧(40)酯中，成为盐酸氨溴索分散混悬液，备用，明胶，甘油加水混匀，水浴加热1小时搅匀成溶液，冷至50℃用定量泵滴丸机滴于药用植物油中冷却，擦干，按软胶囊常规干燥，即得。
七，实例7 处方 盐酸氨溴索30g 木糖醇25g 淀粉5g 聚山梨酯80 0.3g 制成1000丸 制法将木糖醇加水适量混匀，水浴加热15～30分钟，搅匀成溶液，继续加热并蒸发水分至成粘稠状糖液，冷至60℃，加入淀粉、聚山梨酯80，搅拌均匀，最后将盐酸氨溴索加入木糖醇分散液中，搅拌均匀，制成分散混悬药液，保温至65℃用定量泵滴丸机或滴头滴于液体石腊或或药用植物油中冷却，擦干，干燥，即得。
八，实例8 处方 盐酸氨溴索 30g 山梨醇 25g 淀粉5g 聚山梨酯80 0.3g 制成1000丸 制法将山梨醇加水适量混匀，水浴加热15～30分钟，搅匀成溶液，继续加热并蒸发水分至成粘稠状糖液，冷至60℃，加入淀粉、聚山梨酯80，搅拌均匀，最后将盐酸氨溴索加入山梨醇分散液中，搅拌均匀，制成分散混悬药液，冷至60℃，用定量泵滴丸机或滴头滴于液体石腊或药用植物油中冷却，擦干，干燥，即得。
九，实例9 处方 盐酸氨溴索 30g 乳糖25g 淀粉5g 聚山梨酯80 0.3g 制成1000丸 制法将乳糖加水适量混匀，水浴加热15～30分钟，搅匀成溶液，继续加热并蒸发水分至成粘稠状糖液，冷至60℃，加入淀粉、聚山梨酯80，搅拌均匀，最后将盐酸氨溴索加入乳糖分散液中，搅拌均匀，制成分散混悬药液，保温至65℃用定量泵滴丸机或滴头滴于液体石腊或药用植物油中冷却，擦干，干燥，即得。
十，实例10 处方 盐酸氨溴索 30g 木糖醇 25g 阿拉伯胶5g 聚山梨酯80 0.3g 制成1000丸 制法将木糖醇加水适量混匀，加热5分钟搅匀成溶液，冷至60℃，加入阿拉伯胶、聚山梨酯80，水浴加热65～80℃，至溶化，搅拌均匀，最后将盐酸氨溴索加入山梨醇分散胶液中，搅拌均匀，制成分散混悬药液，冷至60℃，用定量泵滴丸机或滴头滴于液体石腊或药用植物油中冷却，擦干，干燥，即得。
十一，本专利实例1样品检测结果 1，崩解时间；7.2分钟 2，溶出速率 十二，本专利实例2样品检测结果 1，崩解时间；7.6分钟 2，溶出速率 十三，本专利实例4样品检测结果 1，崩解时间；7.9分钟 2，溶出速率 十四，本专利实例5样品检测结果 1，崩解时间；15.6分钟 2，溶出速率 十五，本专利实例6样品检测结果 1，崩解时间；13.2分钟 2，溶出速率 十六，本专利实例7样品检测结果 1，崩解时间；11.4分钟 2，溶出速率 表1实例1盐酸氨溴索滴丸在不同时间内的溶出度
1.溶出度试验方法 按照中国药典2005年版二部盐酸氨溴索片标准项下溶出度测定法进行检测分别取盐酸氨溴索滴丸按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，37℃水温，转篮转速每分钟75转，依法操作，经5，10，20，30分钟，取溶液10ml滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在244nm的波长处测定吸收度；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，同法测定，计算每粒滴丸的主药溶出量。限度为标示量的80％， 2.结果 由表1的数据，根据Weibull分布模型的数学表达式可计算出溶出度为80％的时间，盐酸氨溴索滴丸为7.32min，由此可见在本方法的测定条件下，盐酸氨溴索滴丸中的盐酸氨溴索较好地溶出。从溶出曲线也可以知道，10min内药物溶出量均在标示量的80％以上。并且经测定盐酸氨溴索滴丸含量为100.9％，均符合2005版《中国药典》二部盐酸氨溴索片标准中的30min药物溶出量均在标示量的80％以上的要求和含量标准之规定。
通过考察盐酸氨溴索滴丸的溶出度及含量检测，证实采用固态助悬分散及分散混悬方法制造的滴丸具有较好溶出度和稳定的质量，盐酸氨溴索滴丸具有体积小，服用方便，生物利用度高等特点，且制造方法简便，新颖实用。
参考文献 [1]《中国药典》2005年版二部 [2]《药剂学》，刘国杰，南京药学院药剂学教研组编著 [3]滴丸剂的生产与理论曾德惠中国医药科技出版社 溴索滴丸按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，37℃水温，转篮转速每分钟75转，依法操作，经5，10，20，30分钟，取溶液10ml滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在244nm的波长处测定吸收度；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，同法测定，计算每粒滴丸的主药溶出量。限度为标示量的80％， 2.结果 由表1的数据，根据Weibull分布模型的数学表达式可计算出溶出度为80％的时间，盐酸氨溴索滴丸为7.32min，由此可见在本方法的测定条件下，盐酸氨溴索滴丸中的盐酸氨溴索较好地溶出。从溶出曲线也可以知道，10min内药物溶出量均在标示量的80％以上。并且经测定盐酸氨溴索滴丸含量为100.9％，均符合2005版《中国药典》二部盐酸氨溴索片标准中的30min药物溶出量均在标示量的80％以上的要求和含量标准之规定。
通过考察盐酸氨溴索滴丸的溶出度及含量检测，证实采用固态助悬分散及分散混悬方法制造的滴丸具有较好溶出度和稳定的质量，盐酸氨溴索滴丸具有体积小，服用方便，生物利用度高等特点，且制造方法简便，新颖实用。
参考文献 [1]《中国药典》2005年版二部 [2]《药剂学》，刘国杰，南京药学院药剂学教研组编著 [3]滴丸剂的生产与理论曾德惠中国医药科技出版社
权利要求
1.盐酸氨溴索滴丸及其制备方法
本方法与其他繁琐加工方法的区别在这于将1重量份盐酸氨溴索通过分散的方法加入0.5～3.0重量份熔融的基质中，搅拌均匀，成饱和状态分散混悬液，按滴制法在冷却剂中滴制，冷凝成丸，擦除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸氨溴索的分子式C13H18Br2N2O·HCl，分子量为414.57，符合中华人民共和国药典2005版二部标准规定。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、虫蜡、甘油明胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油，液体石蜡，食用植物油，冰盐水等。
5.权利要求1所述的盐酸氨溴索滴丸，其特征在于辅料与盐酸氨溴索的重量之比为0.5∶1～4∶1。
6.一种盐酸氨溴索滴丸的制备方法，包括以下步骤
(1)精确称取盐酸氨溴索(粉碎并通过120～200目筛)、及各种辅料备用。
(2)将各种辅料置于65～90℃加热、熔融，搅拌均匀，搅拌时间为30～60分钟，保温。
(3)将盐酸氨溴索分批加入由辅料组成的混合熔融液中，搅拌均匀成分散混悬药液，60～90℃温度下滴制，滴头直径1～5mm，滴入-5～40℃冷却剂中，待滴丸成型凝固后，沥尽冷却剂，擦尽冷却剂并干燥，即得。
7.权利要求6所述盐酸氨溴索滴丸制备方法，其特征在于药物和辅料混合物熔融液混合成为分散混悬液，温度为60～90℃，搅拌时间为20～60分钟，滴头口径为1.5～3.5mm，滴制温度为70～85℃，冷凝剂为5～40℃的二甲基硅油或液体石蜡、食用植物油等。
8.权利要求6所述的盐酸氨溴索滴丸制备方法，其最佳制造方法在于药物和辅料混合物加热熔融成为分散混悬液，液温为80～90℃，滴制温度为70～80℃，滴头口径为2.5～3.2毫米，冷却剂为二甲基硅油，冷却柱温度上段为20～40℃，中段15～30℃，末段为8～15℃。
全文摘要
本发明涉及医药技术。本发明公开了一种以盐酸氨溴索为成份，制造成滴丸的制备方法。本发明采用熔融助悬法及固体分散、混悬技术，通过混悬分散、助悬的方法将盐酸氨溴索加入融熔基质中，搅拌成均匀的混悬液，滴加于冷却液中、冷凝成丸，本滴丸具有药物含量高，崩解溶出迅速，质量稳定，体积小，可口服或含服，非常适合老年人及卧床吞咽困难患者。
文档编号A61P11/10GK101703485SQ20091016895
公开日2010年5月12日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者谢金生 申请人:谢金生