专利名称：冬凌草甲素固体分散体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，特别涉及冬凌草甲素固体分散体制剂。
背景技术：
冬凌草甲素是从冬凌草中提取的一种烯类二萜。冬凌草又名冰凌草，具有清热解 毒、消炎止痛之功效，产于我国河南、河北、山西、四川等地，也是民间治疗食管癌和胃癌的 一种草药。1991年我国卫生部批准将冬凌草干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药 材标准。我国从二十世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用开始研究， 从中提取冬凌草甲素(刘晨江，赵志鸿.冬凌草的研究进展.中国药学杂志，1998,33(10): 577)。 体内外抗癌实验表明，冬凌草甲素对很多癌细胞系都有明显的抑制杀灭作用，包 括对多种移植性小鼠肿瘤株和体外培养的人癌细胞如人体食道癌109细胞株、人体肝癌 BEL 7402、人体食管鳞癌细胞株CAES-17、肝癌及组织细胞肉瘤实体型、L1210、P388、艾氏腹 水癌ECA、S180腹水型，平均抑瘤率为41%，其中对食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3最敏 感。50mg/L的冬凌草甲素对食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3可产生超过3个对数杀灭 的细胞毒效应。冬凌草甲素能抑制DNA、RNA的合成，对于DNA合成期(S)、有丝分裂期(M) 及DNA合成后期或分裂前期(G2)的细胞有杀伤作用。它可以延长细胞周期时间，其中对G2 期的延缓更加明显，可引起细胞在G2期及M期的堆积。这种抑制在一定范围内，会随药物 作用时间和浓度的增加而增强，说明冬凌草甲素抗癌活性的作用位点可能是在核苷酸底物 聚合形成DNA的过程中(林碧莲，等.冬凌草素的抗癌分子药理与临床应用策略.广东药 学，2000， 10 (4) :8)。另外冬凌草甲素对K562/A02细胞有诱导凋亡、逆转耐药性的作用，是 一种很有希望的抗白血病药(郭娟娟，等.安徽中医学院学报，2000，19(3) :34)。冬凌草甲 素对活性氧自由基也有清除作用。 临床研究证明冬凌草粗提物和冬凌草甲素对食管癌、原发性肝癌、膀胱癌、胰腺 癌、大肠癌和乳腺癌都有明显疗效(河南医学院第一附属医院肿瘤科.冬凌草单用及与 化疗药物并用治疗恶性肿瘤50例临床疗效观察.河南医学院学报，1975， 10(2) :17;王瑞 林.冬凌草与化疗合用治疗食管癌增效作用的探讨.中华肿瘤杂志，1986，8(4) :291 ;陈绍 棠，等.鲁山冬凌草治疗食管贲门癌80例疗效观察.中西医结合杂志，1988,8(1) :43;王瑞 林.食管癌437例临床疗效观察.中西医结合杂志，1989,9(12) :74 ;河南省冬凌草研究协 作组.冬凌草治疗食管癌、贲门癌95例临床疗效结果.肿瘤防治研究，1994，11(2) :86)。
冬凌草甲素为白色结晶性粉末，它的一个重要物理化学性质是不溶于水，溶于乙 醇和乙酸乙酯。由于口服药物必须以单分子态或少量分子聚集态形式才能吸收，所以冬凌 草甲素难溶于水的性质使其制剂口服生物利用度很低。若采用冬凌草甲素乙醇溶液静脉注 射。由于冬凌草甲素不溶于水，静脉注射采用乙醇，对人体产生一定剌激，影响了患者适应 性，有时会很难给药。 难溶于水或不溶于水的药物本身在水中的溶出很慢很小。这样性质的药物的普通制剂(如普通片剂)溶出很慢，溶出不完全，胃肠吸收少，造成较多药物浪费与不能很好地 发挥药物的治疗作用。
发明内容
本发明人出乎意料地发现将冬凌草甲素制备成固体分散体制剂，可促进冬凌草甲 素的溶出，有利于冬凌草甲素在胃肠道内的吸收。本发明因此首次设计并制备了具备上述 功能的冬凌草甲素固体分散体制剂。 本发明中的冬凌草甲素固体分散体制剂，含冬凌草甲素固体分散体1% 90%， 优选的是2 % 60% ，更优选的是5% 40 % ，最优选的是10 % 25% ，其余为制剂辅料。 制剂辅料根据不同剂型而选择。冬凌草甲素固体分散体制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒 剂、干混悬剂、滴丸剂，优选自片剂、胶囊。如果制备成冬凌草甲素固体分散体片剂，制剂辅 料一般包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。片剂也可以进行包衣获得糖衣片或薄膜衣片。 特殊用途的冬凌草甲素固体分散体片剂，如咀嚼片、口腔崩解片、口含片、泡腾片，本专业技 术人员都可以根据一般常识制备得到。如果制备成冬凌草甲素固体分散体胶囊剂，制剂辅 料一般包括填充剂、助流剂。如果制备成冬凌草甲素固体分散体颗粒剂，可以将冬凌草甲素 固体分散体制备成颗粒后装入适当容器，此时可加入或不加辅料。如果制备成冬凌草甲素 固体分散体干混悬剂， 一般是将固体分散体制备成粉末或细颗粒，然后不加或加入适当辅 料。如果制备成冬凌草甲素固体分散体滴丸剂，一般是将冬凌草甲素与相应固体分散体辅 料溶解在某种溶剂中或形成共熔物，然后滴入到药物和辅料不溶解的某种溶剂中，如植物 油、液体石蜡，收集得到的丸即得。上述冬凌草甲素固体分散体制剂，本专业技术人员都可 根据专业常识制备得到。 本发明中的冬凌草甲素固体分散体的成分包括冬凌草甲素和作为载体的辅料。其 中辅料选自能和冬凌草甲素混合均匀的各种辅料，优选自水溶性辅料、胃溶性辅料、肠溶性 辅料，更优选自水溶性辅料。水溶性辅料选自聚乙二醇类化合物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素 类化合物、糖类化合物、醇类化合物、有机酸类化合物、表面活性剂。聚乙二醇类化合物选自 分子量大于1000的聚乙二醇，具体如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、聚乙二醇12000，优选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。聚乙烯吡 咯烷酮类化合物选自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。纤维 素类化合物选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素。糖类化合物选自右旋糖、半乳糖、葡萄糖、葡聚 糖、蔗糖、乳糖、果糖、木糖。醇类化合物选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、麦芽糖 醇、聚乙烯醇。有机酸类化合物选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、胆酸、脱氧胆酸、 苹果酸。表面活性剂选自泊洛沙姆、卖泽、磷脂、蔗糖脂肪酸酯。胃溶性辅料选自聚丙烯酸树 脂IV号和相应的优特奇(Eudragit)系列中的胃溶性聚丙烯酸树脂，如EudragitElOO。肠溶 性辅料选自可在肠内溶解的材料，具体选自羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋 酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂II号、聚丙烯酸树脂III号、 Eudragit L和S系列聚丙烯酸树脂。上述辅料可单独使用，也可混合使用。
上述固体分散体的制备方法根据不同材料组合可以选自熔融法、溶剂法、溶 剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法。采用参考公开资料或用本专业领域现有 的常规技术可获得满意的冬凌草甲素固体分散体。
本发明中的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法可以采用以下步骤 (1)先用溶剂将冬凌草甲素和水溶性辅料溶解； (2)挥发溶剂，得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体； (3)将上述固体分散体制备成合适的制剂。 上述溶剂可选自能溶解冬凌草甲素的有机溶剂，具体可选自乙醇、乙酸乙酯、四氢 呋喃、二氯甲烷、石油醚、丙酮。
本发明中的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法也可以采用以下步骤
(1)将冬凌草甲素溶于水溶性辅料或与水溶性辅料混匀；
(2)得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体；
(3)将上述固体分散体制备成合适的制剂。 上述步骤(1)中，经常需要使用到加热条件，但有时通过研磨法等操作可以将冬 凌草甲素与水溶性辅料混匀，使冬凌草甲素已微小粒子形式分布在水溶性辅料中。这种微 小粒子往往小于200微米。在上述步骤(2)中，如果前述步骤是加热条件，那么需要冷却得 到冬凌草甲素的固体分散体。 本发明中的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法另外也可以采用以下步骤
(1)在加热条件下将冬凌草甲素和水溶性辅料溶于溶剂中；
(2)挥发溶剂，得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体；
(3)将上述固体分散体制备成合适的制剂。 采用本发明方法制备的冬凌草甲素固体分散体制剂体外溶出性很好，累计溶出率 高，动物实验表明冬凌草甲素固体分散体制剂的生物利用度比冬凌草甲素普通口服制剂高。 以下实施例为进一步说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。
具体实施例方式
实施例1、冬凌草甲素固体分散体1号 取5g冬凌草甲素粉碎过100目筛，与50g聚乙二醇4000混合，共同加热，搅拌，冬 凌草甲素基本溶解，迅速倒在冷不锈钢板上冷却，呈白色蜡状固体，即为冬凌草甲素的聚乙 二醇固体分散体。该固体分散体能快速溶于水。
实施例2、冬凌草甲素固体分散体2号 取5g冬凌草甲素溶解在热的100ml乙醇中，与300ml含10%聚乙烯吡咯烷酮K30 的乙醇溶液混合，然后在旋转蒸发器中减压挥发尽乙醇，得到白色粉末状固体，即为冬凌草 甲素的聚乙烯吡咯烷酮固体分散体。该固体分散体能快速溶于水。
实施例3、冬凌草甲素固体分散体3号 取5g冬凌草甲素溶解在50ml乙酸乙酯中，加入25g泊洛沙姆P188溶解，然后在旋
转蒸发器中减压挥发尽丙酮，得到白色蜡状固体，即为冬凌草甲素的泊洛沙姆固体分散体。
该固体分散体能快速溶于水。 实施例4、冬凌草甲素固体分散体4号 取5g冬凌草甲素粉碎过120目筛，与100g甘露醇共同研磨1小时以上，得到白色 粉末状固体，即为冬凌草甲素的甘露醇固体分散体。该固体分散体能快速溶于水。
5
輔你l 5、錄m鴨,，储齐H 参考实施例2制备得到冬凌草甲素固体分散体2号35g，加入微晶纤维素50g，羧 甲基淀粉钠10g，混匀，再加入lg硬脂酸镁，混匀，用10mm浅凹冲压片，得到白色光洁片剂， 平均片重380g，含冬凌草甲素20mg，片剂硬度约为4kg。 该片剂依照2005年版《中国药典》溶出度测定第二法，选用900ml水作溶出介质， 转速50rpm，在45分钟取样测定冬凌草甲素溶出量，溶出百分率为92. 5% 。
輔你l 6、錄m鴨,乂扁本隨 取上述冬凌草甲素固体分散体1号55g，加入滑石粉2g，混匀，装入胶囊壳，平均每 粒胶囊含冬凌草甲素20mg。 该胶囊依照2005年版《中国药典》溶出度测定第一法，选用900ml水作溶出介质， 转速50rpm，在45分钟取样测定冬凌草甲素溶出量，溶出百分率为93. 2% 。
权利要求
一种冬凌草甲素固体分散体制剂。
2. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，含冬凌草甲素固体分散体1% 90%。
3. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，其中冬凌草甲素固体分散体的成分包括冬凌草甲素和水溶性辅料。
4. 如权利要求3所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，水溶性辅料选自聚乙二醇类化合物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类化合物、糖类化合物、醇类化合物、有机酸类化合物、表面活性剂。
5. 如权利要求3所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，水溶性辅料是聚乙二醇类化合物，并选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000 。
6. 如权利要求3所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，水溶性辅料是聚乙烯吡咯烷酮类化合物，并选自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。
7. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法包括以下步骤(1) 先用溶剂将冬凌草甲素和水溶性辅料溶解；(2) 挥发溶剂，得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体；(3) 将上述固体分散体制备成合适的制剂。
8. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法包括以下步骤(1) 将冬凌草甲素溶于水溶性辅料或与水溶性辅料混匀；(2) 得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体；(3) 将上述固体分散体制备成合适的制剂。
9. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，其制备方法包括以下步骤(1) 在加热条件下将冬凌草甲素和水溶性辅料溶于溶剂中；(2) 挥发溶剂，得到冬凌草甲素在水溶性辅料中的固体分散体；(3) 将上述固体分散体制备成合适的制剂。
10. 如权利要求1所述的冬凌草甲素固体分散体制剂，剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂。
全文摘要
本发明公开了冬凌草甲素固体分散体制剂及其制备方法。该固体分散体能明显增加冬凌草甲素在水中的溶出，有利于其口服吸收。冬凌草甲素固体分散体制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂。
文档编号A61K9/16GK101700222SQ20091022330
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者佟丽, 常菁 申请人:佟丽;常菁