专利名称：基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物技术领域药物载体的制备方法，具体是一种基于配位键 制备PH响应的药物释放载体的制备方法。
背景技术：
pH响应的药物释放载体是一类智能药物释放载体，它能根据所处环境的酸碱度对 药物进行可控性的释放。人体的肿瘤胞外环境(pH 5. 7-7. 8)比正常血液或组织(pH约7. 4) 显酸性，而且细胞内涵体和溶酶体的pH更分别低至5. 5和5. 0。因此，pH响应的药物释放 载体在生物医药等领域尤其是抗肿瘤领域具有广泛的应用前景。 经对现有技术的文献检索发现，Yatvin， m. B.等人在《Science》(科学)1980 年第210期1253-1255页上发表了《pH-Sensitive liposomes -possible clinical implication" (pH-敏感性脂质体可能的临床含义) 一文，文中提出了一种通过在脂质 体中掺杂PH敏感性的分子实现药物的pH响应性释放的方法，通过pH敏感性的分子的水解 作用破坏脂质体的稳定性从而达到药物释放的目的。Fr6chet， J. m. J.等人在《Chemical co匪nications》(化学通讯)2003年第1640-1641页上发表了《A new approach towards acid sensitivecopolymermicelles for drug delivery》(用于药物投递的对酸敏感 的共聚物胶束的一种新的制备方法) 一文，文中提出了一种利用水解作用引起共聚物极 性变化的来实现的pH响应药物释放载体。Hudson, S.m.等人在《Progress in Polymer Science》(聚合物科学进展)2004年第29期1173-1222页上发表了《Stimuli-responsive polymers and theirbioconjugates》(剌激响应性聚合物及其生物轭合物) 一文，文中 综述了基于聚合物的PH响应体系的实现方法，通过不同pH下静电作用引起的"溶胀_收 縮"效应和聚合物的降解等实现药物对pH的响应性释放。Shi， J.等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德国应用化学(英文版))2005年第44期5083-5087 页上发表了《Stimuli-ResponsiveControlled Drug Release from a Hollowmesoporous SilicaSphere/Polyelectrolytemultilayer Core-Shell Structure》(通过介孑L氧化硅空 心球/聚电解质层的核_壳结构实现的剌激响应性药物释放) 一文，文中提出了一种基于 介孔氧化硅的pH响应性的药物释放载体；该系统是利用pH敏感聚电解质的包覆作用实现 pH响应释放的 但是，药物在近中性的正常组织"零释放"、在弱酸性病变组织大量释放的pH敏感 性药物释放载体仍是科学界的一个难题。PH响应的药物释放载体仍是需解决的技术问题。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于配位键制备pH响应的药物 释放载体的制备方法，制备的基于配位键的pH响应的药物释放载体能根据pH的细微变化 对药物进行可控的释放。 本发明是通过以下技术方案实现的
本发明所述的载体由二氧化硅及有机官能团构成，由-Si-O-Si-所形成的空间网
状结构，密度2. 2g/cm3。 本发明包括如下步骤 步骤一，将表面活性剂溶解或分散于10 1000倍质量比的醇水混合液中，形成表面活性剂混合液，在搅拌处理的同时向表面活性剂混合液中加入酸液或碱液，再加入含有机官能团的硅氧烷和有机硅氧烷，搅拌静置后依次经过滤、洗涤和干燥处理，得到固体粉末。 所述的表面活性剂为R「AB、 R「C0-NH-CR2R3AB、 1^-服41 51 3， 1^-服41 5、 & (0CH2CH3)a0H或H (0CH2CH2) a (0CH2CH2CH2) b (0CH2CH2) a0H中的一种，其中为CnH2n+1， n = 8-22 ;R2为CH3， C(CH3)2， C(CH3)CH2CH3， CHC6H5， CH2CH2SCH3或(CH2)6C6H5 ;R3为H或CH3 ;R4， R5， R6为Q C4的直链或分支链烷基;A为COO， CH2C00，CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ;B为H， Na， K或NH4， X为氯或溴离子；a， b = 1 200。
所述的表面活性剂，其与有机官能团的硅氧烷以及有机硅氧烷的摩尔比为
i : o io : 5 50。 所述的醇水混合液是指醇类与水的混合液，其中的醇为R-0H，其中，R为Q C4
的直链或分支链烷基。 所述的酸液或碱液是指浓度大于0且小于等于5mol/L的盐酸、硫酸、磷酸、高氯
酸、氢溴酸、硝酸氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、c「c;直
链、分支链烷基的短链胺的水溶液。所述的含有机官能团的硅氧烷为(&0) 3-Si-R-NR2R3或(&0) 3_Si-R_AB ;
其中R" R2， R3为Q C4的直链，分支链烷基或氢原子；R为Q C4的直链或分支链烷烃，A为0， S， COO， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ;B为H， Na， K或NH4。
所述的有机硅氧烷为(R^)m-Si-Xn ;其中m为2 4的整数，n为0 2的整数，且m+n = 4 为Q C4的直链，分支链烷基或氢原子；X为Q C4的直链或分支链烷基。
步骤二，通过以下任一一种方式制备介孔氧化硅 方法一，将步骤一中得到的固体粉末置于乙醇的溶液中依次经萃取、过滤、洗涤以及干燥后制得介孔氧化硅； 所述的乙醇的溶液是指含有体积分数20%乙醇胺的乙醇溶液。 方法二，将步骤一中得到的固体粉末进行焙烧后置于含有机官能团的硅氧烷的甲
苯溶液中依次经回流、过滤、洗涤以及干燥后制得介孔氧化硅。 所述的含有机官能团的硅氧烷的甲苯溶液是指将有机硅氧烷溶解在lOOmL的甲苯中得到的。 步骤三，将步骤二得到的介孔氧化硅置于金属化合物溶液中，搅拌5分钟 72小时，然后将固体过滤，洗涤，干燥，制成粉末状的药物复合体。 所述的金属化合物溶液是指浓度为0. lmol/L，溶质为硝酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、次氯酸盐、高氯酸盐、氯化物、溴化物、碘化物或者是含有羟基、巯基、氨基、硝基、羧基、胍基、磺酸基、磷酸基或羰基的有机化合物中的一种或其组合，溶剂为水、乙醇、N，
N-二甲基甲酰胺。
本发明制备的基于配位键的pH响应的药物释放载体能根据pH的细微变化对药物进行可控的释放，尤其能在弱酸性病变组织中释放而在近中性正常组织中极少释放，在药物投递领域具有广阔的应用前景。
图1为实施例1药物释放载体示意图。
图2为实施例1释放曲线。
图3为实施例2释放曲线。
具体实施例方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。 以下实施例涉及所述的载体是由二氧化硅及有机官能团构成，由-Si-O-Si-所形成的空间网状结构，密度2. 2g/cm3。
实施例1 将0. 41g表面活性剂N-十八烷酰-L-谷氨酸分散于41g离子交换水中形成表面活性剂的乳浊液，然后在8(TC搅拌下，向表面活性剂的溶液中加入0. 358g 3-氨丙基三甲氧基硅烷和3. 12g正硅酸乙酯；搅拌10分钟，8(TC静置反应48小时，过滤，洗涤，干燥后，得到固体粉末材料。 将得到的固体粉末在乙醇胺的乙醇的溶液中萃取48小时，过滤，洗涤，干燥。然后，取0. 12g得到的材料置于20mL浓度5mmol/L的硫酸铜的乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。最后，将得到的材料置于30mL浓度234 ug/mL的盐酸柔红霉素的水溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。 如图1和图2所示，为本实施例制备所得的药物载体及其对抗肿瘤类药物盐酸柔红霉素在不同pH下的释放曲线。
实施例2 将1. Og表面活性剂P123 (H (OCH2CH2) 20 (OCH2CH2CH2) 70 (OCH2CH2 ) 200H)溶解于32g离子交换水中形成表面活性剂的乳浊液，然后在35t:搅拌下，向表面活性剂的溶液中加入6g质量分数35%的浓盐酸，再加入2. 08g正硅酸乙酯；搅拌24小时，IO(TC静置反应48小时，过滤，洗涤，干燥后，得到固体粉末材料。 将得到的固体粉末于55(TC焙烧6小时后在3-氨丙基三甲氧基硅烷的甲苯溶液中回流12小时，过滤，洗涤，干燥。然后，取0. 05g得到的材料置于4mL浓度20mmol/L的硝酸锌的乙醇溶液中，搅拌30分钟，过滤，洗涤，干燥。最后，将5mg得到的材料置于3mL浓度170 ug/mL的八聚精氨酸-异硫氰酸荧光素的水溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。
如图3所示，本实施例制备的基于配位键制备pH响应的药物释放载体对八聚精氨酸_异硫氰酸荧光素在不同PH下的释放曲线。
实施例3 将O. 64g表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵溶解于35g离子交换水中形成表面活性剂的溶液，然后在25t:搅拌下，向表面活性剂的溶液中4. 2gNa0H，再加入0. 10g 3-氨丙基三甲氧基硅烷和3. 5g正硅酸乙酯；搅拌30分钟，10(TC静置反应48小时，过滤，洗涤，干燥后，得到固体粉末材料。 将得到的固体粉末在盐酸的乙醇的溶液中萃取24小时，过滤，洗涤，干燥。然后，取O. 15g得到的材料置于8mL浓度lmmol/L的硝酸铈(III)的乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。最后，将5mg得到的材料置于8mL浓度0. lmmol/L的苯甲双胍的水溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。
实施例4 将0. 385g表面活性剂N-十六烷酰_L_谷氨酸分散于38g离子交换水中形成表面活性剂的乳浊液，然后在8(TC搅拌下，向表面活性剂的溶液中加入0. 442g 3-氨丙基三乙氧基硅烷和3. 12g正硅酸乙酯；搅拌10分钟，8(TC静置反应48小时，过滤，洗涤，干燥后，得到固体粉末材料。 将得到的固体粉末在盐酸的乙醇的溶液中萃取24小时，过滤，洗涤，干燥。然后，取0. 15g得到的材料置于8mL浓度lmmol/L的硝酸钴(II)的乙醇溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。最后，将5mg得到的材料置于8mL浓度0. lmmol/L的苯甲双胍的水溶液中，搅拌2小时，过滤，洗涤，干燥。
权利要求
一种基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤步骤一，将表面活性剂溶解或分散于10～1000倍质量比的醇水混合液中形成表面活性剂混合液，在搅拌处理的同时向表面活性剂混合液中加入酸液或碱液，再加入含有机官能团的硅氧烷和有机硅氧烷，搅拌静置后依次经过滤、洗涤和干燥处理，得到固体粉末；步骤二，通过以下任一种方式制备介孔氧化硅①将步骤一中得到的固体粉末置于乙醇的溶液中依次经萃取、过滤、洗涤以及干燥后制得介孔氧化硅；②将步骤一中得到的固体粉末进行焙烧后置于含有机官能团的硅氧烷的甲苯溶液中依次经回流、过滤、洗涤以及干燥后制得介孔氧化硅；步骤三，将介孔氧化硅置于金属化合物溶液中，搅拌5分钟～72小时，然后将固体过滤，洗涤，干燥，制成粉末状的药物复合体；所述的载体由二氧化硅及有机官能团构成，由-Si-O-Si-所形成的空间网状结构，密度2.2g/cm3。
2. 根据权利要求l所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的表面活性剂为R「AB、 R「C0_NH_CR2R3AB、 R「NR4R5R6X， ， R「NR4R5、 & (0CH2CH3) a0H或H(0CH2CH2)a (0CH2CH2CH2) b (0CH2CH2) a0H中的一种，其中A为CnH3n—p n = 8-22 ;R2为CH3， C(CH3)2， C (CH3) CH2CH3， CHC6H5， CH2CH3SCH3或(CH3)6C6H5 ;R3为H或CH3 ;R4， R5， R6为Q C41的直链或分支链烷基；A为C00， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03，0S02或0P03 ; ;B为H， Na， K或NH4， X为氯或溴离子；a， b = 1 200。
3. 根据权利要求2所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的表面活性剂，其与有机官能团的硅氧烷以及有机硅氧烷的摩尔比为1 : 0 10 : 5 50。
4. 根据权利要求1所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的醇水混合液是指醇类与水的混合液，其中的醇为R-0H，其中，R为Q C4的直链或分支链烷基。
5. 根据权利要求l所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的酸液或碱液是指浓度大于0且小于等于5mol/L的盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、Cl-C4直链、分支链烷基的短链胺的水溶液。
6. 根据权利要求1所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的含有机官能团的硅氧烷为(RiOh-Si-R-NRA或(R丄0) 3_Si-R-AB ;其中R" R3， R3为Q C4的直链，分支链烷基或氢原子；R为Q C4的直链或分支链烷烃，A为0， S， C00， CH2C00， CH2CH2C00， 0S03， 0S02或0P03 ; ;B为H， Na， K或NH4。
7. 根据权利要求l所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征是，所述的有机硅氧烷为(Ri0)迈-Si-Xn ;其中m为2 4的整数，n为0 2的整数，且m+n = 4 为Q C4的直链，分支链 烷基或氢原子；X为Q C4的直链或分支链烷基。
8. 根据权利要求l所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征 是，所述的乙醇的溶液是指含有体积分数20%乙醇胺的乙醇溶液。
9. 根据权利要求l所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其特征 是，所述的含有机官能团的硅氧烷的甲苯溶液是指将有机硅氧烷溶解在100mL的甲苯中 得到的。
10. 根据权利要求1所述的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，其 特征是，所述的金属化合物溶液是指浓度为0. lmol/L，溶质为硝酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐、 磷酸盐、次氯酸盐、高氯酸盐、氯化物、溴化物、碘化物或者是含有羟基、巯基、氨基、硝基、羧 基、胍基、磺酸基、磷酸基或羰基的有机化合物中的一种或其组合，溶剂为水、乙醇、N， N-二 甲基甲酰胺。
全文摘要
一种药物载体技术领域的基于配位键制备pH响应的药物释放载体的制备方法，包括制备介孔氧化硅，将介孔氧化硅置于金属化合物溶液中，然后将固体过滤，洗涤，干燥，制成粉末状的药物复合体。本发明制备的基于配位键的pH响应的药物释放载体能根据pH的细微变化对药物进行可控的释放，尤其能在弱酸性病变组织中释放而在近中性正常组织中极少释放，在药物投递领域具有广阔的应用前景。
文档编号A61K47/24GK101721707SQ200910310620
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者舒谋海, 车顺爱, 邢磊, 郑浩铨, 高传博 申请人:上海交通大学