优选含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体形式的口服药物组合物的制作方法

专利名称：优选含有泊沙康唑和hpmcas的固体分散体形式的口服药物组合物的制作方法
技术领域：
本申请公开了包含泊沙康唑的新型固体组合物和包含其的药物制剂。
背景技术：
这部分中或本申请的任何部分中的任何公开文献的标识并非承认此类公开文献 是本发明的现有技术。泊沙康唑是具有抗真菌性质的唑类化合物。例如在美国专利No. 5，703，079(1997 年12月30日颁发)和相关专利5，661，151(1997年8月26日颁发)(两者均颁发给Saksena 等人)中描述了该化合物及其合成。在2005年10月25日颁发给Andrews等人的美国专利 No. 6，958，337中描述了泊沙康唑的稳定结晶形式和制备该结晶形式的方法。在2002年4 月1日提交和2003年3月20日公开的公开美国专利申请No. 2003/0055067中描述了包 含这种结晶形式的悬浮液的药物制剂(可作为Noxafil 购得)及其制备方法。含结晶形式的泊沙康唑(40毫克/毫升)的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为 Noxafil 被批准用于口服治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl念珠菌病，包括耐 受其它唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗以预防由于严重免疫缺失而非常可能 发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病(GVHD)的造血干细胞移植(HSCT)受体或具 有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。Noxafil 被要 求随食物，优选高脂膳食(或在不能承受摄食的严重嗜中性白血球减少症患者中，在给予营 养补充剂后)口服给药以确保实现泊沙康唑的充足血浆浓度。如PDR中所报道，Noxafil 随高脂膳食给予患者使得药物血浆浓度与向禁食患者(在本文中也称作“禁食状态”)给予 等量Noxafil 后观察到的浓度相比提高4X，并使与营养补充剂一起给予患者时的血浆浓 度与向禁食患者给予Noxafil 后观察到的浓度相比提高3X。伴随膳食或营养补充剂的泊 沙康唑制剂给药在本文中也统称为在“进食状态”下给药。适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙 康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低PH下可溶。例如，在胃的环境中(大 约PH 1)，泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊 沙康唑到达肠环境(通常酸性小于大约PH 6. 4)时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而 阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6. 4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶 解度小于大约1微克/毫升。已经研究羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物(HPMC-衍生物聚合物)作为用在制 剂(其中活性药物成分(API)在肠中吸收但在肠环境中难溶或略溶)中时提供产生改进的 生物利用率的组合物的手段。2007年6月沈日授予Crew等人的美国专利No. 7，235，260 (’ 260专利)描述了羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物中的糖原磷酸 化酶抑制剂。通过含有溶解在共用溶剂中的磷酸化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯(HPMC-AS)的溶液的喷雾干燥制备’ 260专利中描述的组合物。2005年4月19日授予Hayes等人的美国专利No. 6，881，745 (，745专利)大致描述了包含唑类抗真菌化合物和 聚合物的组合物。通过将该唑类化合物和聚合物溶解在共用溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙 醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮或其中两种或更多种的混合物中并通过使用常规喷雾干 燥设备将该溶液喷雾干燥来形成固体颗粒组合物，制备所述组合物。’ 745专利中所述的含 唑类的组合物的实例是通过含有活性药物成分(API)和聚合物的溶液的喷雾干燥制成的含 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC邻苯二甲酸酯)聚合物衍生物的伊曲康唑。这些组 合物据报道表现出伊曲康唑生物利用率的改进和消除与伊曲康唑的给药联系在一起的食 物效应。

发明内容
最好有以较低的患者间生物利用率差异向患者群提供泊沙康唑的口服给药制剂， 由此在被给予该制剂的患者群中提供一致的Hi参数，例如在被给予固定量的制剂的患者 群中较窄的Cmax和AUC值的观察范围。此外，最好有提供比现有制剂可实现的高的泊沙康 唑生物利用率的口服给药制剂，由此产生由获自被给予给定量泊沙康唑的患者的血液测得 的更高血浆浓度(在本文中为方便起见也被称作“血浆浓度”)。此外，最好有在给予禁食状 态患者时提供可接受的泊沙康唑血浆浓度的口服给药制剂。需要适合口服给药于禁食状态患者并提供治疗性血浆浓度和充足的泊沙康唑暴 露(AUC)以产生治疗益处的泊沙康唑组合物和包含泊沙康唑组合物的药物制剂。另外，需 要以在通过胃环境时基本不可溶但一旦进入小肠环境就容易释放泊沙康唑的形式提供泊 沙康唑的口服给药用药物制剂。还需要在给药于患者代表(cross-section)后表现出比现 有制剂可实现的低的患者间药物动力学参数(PK)差异的制剂。通过本发明实现这些需要和其它目的和/或优点，本发明一方面提供包含溶解或 分子分散在羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物(HPMC-衍生物聚合物)中的泊沙康唑的新 型组合物。在一些实施方案中，该HPMC-衍生物聚合物优选是羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯聚合物(HPMC-AS)。在一些实施方案中，优选提供固体密度为至少大约1.2克/毫升 的组合物。在一些实施方案中，优选提供微粒形式的该组合物，其中该微粒形式具有至少 大约0. 6克/毫升的堆密度并在将包含相当于大约100毫克泊沙康唑游离碱的量的泊沙康 唑的一定量的该组合物给药于禁食状态患者时提供至少大约10，000小时.纳克/毫升的 AUC (tf)或至少大约300纳克/毫升的Cmax。在一些实施方案中，优选提供堆密度为大约0. 6 克/毫升至大约0. 7克/毫升的本发明的经研磨的组合物。在一些实施方案中，优选提供 微粒形式的该组合物，其在以包含大约80至大约500毫克泊沙康唑，优选大约100毫克至 大约400毫克泊沙康唑的量给药于禁食状态患者时产生至少大约300纳克/毫升，优选至 少大约335纳克/毫升的Cmax。在一些实施方案中，优选提供根据制造药物的US FDA标准 具有所需量的大约80%至大约125%的泊沙康唑的剂型。本文所用的术语“堆密度”具有其常规含义，优选通过将测定体积的粒子形式的材 料称重来测定(下文也称作“体积法”)。本文所用的术语“固体密度”是指重量/被材料样 品占据的固体体积。测定固体密度的一个方法是将已称重的材料样品放入密度低于该固 体且该固体在其中不可溶的液体中，由此通过被该固体排开的液体量测定该材料的固体体 积，并将样品重量除以该样品的测得体积。要认识到，可以使用具有至少相当的精确度的其它测定固体密度和堆密度的方法。在一些实施方案中，优选选择泊沙康唑的游离碱形式在其中可溶的HPMC-衍生物 聚合物且其中该聚合物具有大约120°C至大约137°C的玻璃化转变温度(Tg)。在一些实施 方案中，优选选择泊沙康唑的游离碱形式在其中可溶的聚合物且其中该聚合物具有大约 120°C至大约135°C的Tg。在一些实施方案中，优选选择羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMC-AS)作为HPMC-衍生物聚合物，优选为玻璃化转变温度为大约120°C至大约130°C的 HPMC-AS聚合物。在一些实施方案中，优选选择这样的聚合物泊沙康唑在其中可溶且在泊 沙康唑溶解到该聚合物中后表现为熔点低于泊沙康唑熔点的低共熔混合物。在使用HPMC-AS的一些实施方案中，优选选择聚合度为大约70的聚合物。在一些 实施方案中，优选选择下列至少一种作为HPMC-AS聚合物(i )具有平均8重量％乙酰基含 量和15重量％琥珀酰基含量的HPMC-AS聚合物；(ii)具有平均9重量％乙酰基含量和11 重量％琥珀酰基含量的HPMC-AS聚合物；或(iii)具有平均12重量％乙酰基含量和6重 量％琥珀酰基含量的HPMC-AS聚合物，更优选为具有大约70的聚合度以及平均9重量％乙 酰基含量和11重量％琥珀酰基含量的HPMC-AS聚合物。在一些实施方案中，优选使用一定类型和一定量的HPMC-AS聚合物——其产生具 有小于大约110°c的玻璃化转变温度(Tg)，优选大约70°C至大约110°C的Tg，更优选大约 80°C至大约95°C的Tg的本发明的HPMC-AS/泊沙康唑组合物。在使用HPMC-AS的一些实施方 案中，在该组合物中优选包括使HPMC-AS泊沙康唑游离碱比等于大约95重量％ HPMC-AS 5重量％泊沙康唑游离碱，至大约50重量％ HPMC-AS 50重量％泊沙康唑游离碱的量的泊 沙康唑游离碱。在一些实施方案中，优选具有大约1:3泊沙康唑HPMC-AS的泊沙康唑游离 碱和HPMC-AS重量比。在一些实施方案中，本发明的组合物另外包含一种或多种增塑剂，例如维生素 E、steric acid或TEC (trietyl citrate)；—种或多种防腐剂和/或抗氧化剂，例如维生 素C或/和丁基化羟基甲苯(BHT)。本发明的另一方面是制备包含分子分散或溶解在羟丙基甲基纤维素-衍生物聚 合物中的泊沙康唑游离碱的组合物的方法。在一些实施方案中，本发明的组合物中所用的 聚合物优选选自提供下列性质的那些HPMC-衍生物聚合物(i)泊沙康唑可溶于该聚合物； ( )泊沙康唑形成表现为熔点低于泊沙康唑熔点的低共熔物的溶液或分散体；(iii)当 泊沙康唑与所选聚合物混合并加热时，其明显充当助熔剂以促进该聚合物的熔融和促进泊 沙康唑溶解到该聚合物中。在一些实施方案中，制备本发明的组合物的方法包括(i)形 成泊沙康唑和所选聚合物的掺合物；(ii)通过将该掺合物加热至高于大约60°C和低于大 约169°C的温度，形成熔融分散体，任选同时搅拌该熔融分散体；(iii)冷却步骤(ii)中提 供的分散体以形成固体；和(iv)任选在冷却步骤(iii)之前或同时由该分散体成型成成 型体。在一些实施方案中，该HPMC-衍生物聚合物优选是羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMC-AS)聚合物。在所选聚合物是HPMC-AS的一些实施方案中，优选通过如下方法制备该 组合物，该方法包括
(i)干掺合泊沙康唑游离碱的颗粒或粒子和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯聚合物 (HPMC-AS)的混合物，由此形成掺合物；
(ii)通过将来自步骤(i)的掺合物加热至一定温度，形成溶解在HPMC-AS聚合物中的泊沙康唑游离碱的熔融分散体，所述温度是高于泊沙康唑的玻璃化转变温度(Tg)(优选高 于大约60°C)，优选高于在HPMC-AS中包含泊沙康唑的分子分散体——其中该分散体中泊 沙康唑与HPMC-AS的比率等于步骤(i)中提供的掺合物中泊沙康唑与HPMC-AS的比率—— 的Tg，更优选高于步骤(i)中用于制备该掺合物的HPMC-AS的Tg ；且低于泊沙康唑游离碱的 熔点(通常大约169°C)，优选在大约80°C至大约160°C的温度下，更优选在大约120°C至大 约160°C的温度下形成该熔融分散体，并任选在加热的同时掺合该掺合物；
(iii)冷却步骤(ii)中形成的熔融分散体以提供分子分散或溶解在HPMC-AS聚合物中 的泊沙康唑游离碱的固体组合物；
(iv)任选地，在冷却步骤(iii)之前或之中，将步骤(ii)中制成的分散体成型成成型 体，优选将其成型成挤出型材；和
(ν)任选研磨或任选粒化步骤(iii)中提供的固体组合物，或如果已进行任选步骤 (iv)，任选研磨或任选粒化步骤(iv)中提供的挤出型材，以形成微粒产物。在一些实施方案中，优选制备泊沙康唑游离碱/HPMC-AS聚合物的组合物，选择所 述HPMC-AS聚合物以在该组合物的等分试样保持在等于pH 1的环境中时在1小时内释放 少于大约10摩尔％的溶出的泊沙康唑和在保持在等于大约pH 6. 0至大约pH 7. 0的pH的 环境中时释放多于大约20摩尔％的该等分试样中存在的溶出或分散的泊沙康唑。在pH 1 环境中的这种溶出行为显示在图IA中，在pH 6. 4环境中的显示在图IB中。在一些实施方 案中，优选通过将该组合物的等分试样置于装在桨式溶出仪中的具有大约PH 1.0的pH值 的包含HCl水溶液的溶出介质中来测量泊沙康唑溶出曲线，并以100 RPM的桨速将该混合 物搅拌持续大约60分钟第一搅拌期，同时提取该溶出介质的等分试样并分析其中的溶出 的泊沙康唑。在使用这种方法进行的测定中，优选在该第一搅拌期结束时通过足量添加硫 酸二氢钠和硫酸氢二钠(Na2HPO4和NaH2PO4)的混合物以提高该溶出介质的pH值，以产生具 有大约6. 4至大约6. 8的pH值的溶出介质，并继续搅拌，同时提取该溶出溶剂的等分试样 并分析其中的溶出的泊沙康唑。在一些实施方案中，优选结合上述程序使用USP溶出仪II (桨式溶出仪)进行溶出试验。另一方面，本发明提供包含含有溶解或分子分散在HPMC-衍生物聚合物中的泊沙 康唑游离碱的组合物的剂型。在一些实施方案中，优选将制成的组合物直接掺入剂型中，例 如无任何附加赋形剂地将本发明的组合物的挤出型材或微粒形式置于胶囊中。在该方法中 包括挤出步骤的该方法的一些实施方案中，优选无附加赋形剂地将该熔融分散体直接挤出 到胶囊中以提供包含本发明的组合物的剂型。在一些实施方案中，优选研磨固体形式的该 组合物，例如研磨该组合物的挤出形式，以提供微粒形式的该组合物。在一些实施方案中， 优选提供颗粒形式的该组合物。在一些实施方案中，优选将经研磨的微粒形式或颗粒形式 的本发明的组合物与一种或多种赋形剂混合并将该混合物压成片剂型或将该混合物装入 胶囊。在一些实施方案中，优选形成微粒形式的包含溶解或分子分散在HPMC-AS中的泊沙 康唑游离碱的组合物并且无附加赋形剂地将一定量的该微粒材料直接置于胶囊中。本发明还提供通过给予一定量的本发明的组合物；包含本发明的组合物的制 剂；或包含本发明的组合物的剂型来预防性或治疗性处理真菌感染的方法，该给药量以单 剂量或分剂量提供每天大约80毫克至大约500毫克泊沙康唑。在一些实施方案中，优选以 单剂量或分剂量每天给予一定量的本发明的组合物；包含本发明的组合物的制剂；或包含本发明的组合物的剂型，其提供大约100毫克至大约400毫克泊沙康唑，优选至少大约 200毫克泊沙康唑。在优选通过每天给予大约100毫克泊沙康唑至大约400毫克泊沙康唑 来提供治疗的一些实施方案中，优选提供包含一定量的本发明的组合物的药物，所述量提 供了治疗所需的泊沙康唑量的大约80%至大约125%。在一些实施方案中，优选以在被给药的患者群的至少大约75%中提供至少大约 319纳克/毫升的稳态平均血浆浓度(Cavg)的量和时间间隔给予本发明的组合物。在一些实 施方案中，优选以单剂量或分剂量，优选以分剂量，每日两次(BID)，以提供每天大约100毫 克泊沙康唑至大约400毫克泊沙康唑的量给予本发明的组合物、包含本发明的组合物的制 剂或包含本发明的组合物的剂型大约5至大约10天，以在被给药的患者群的至少大约75% 中实现至少大约319纳克/毫升的稳态平均血浆浓度(Cavg),或在被给药的患者群的至少大 约90%中实现至少大约2 纳克/毫升的稳态平均血浆浓度(Cavg)。从下列详述和附图中可看出本发明的其它方面和优点。


在下列详述和附图中更充分描述本发明，其中
MIA显示使用USP装置II以100 RPM桨速测得的使用三种不同的本发明的组合物制 成的剂型在PH 1 (0. IN HCl)下的溶出曲线的图示。filS显示使用USP装置II以100 RPM桨速测得的使用三种不同的本发明的组合 物制成的剂型在PH 6.4 (50mM磷酸盐缓冲剂)下的溶出曲线的图示。Sl显示由包含1 3重量比的泊沙康唑HPMC-AS (M_等级)的本发明的组合物 获得的差示扫描量热法(DSC)数据的图示。Sl显示作为强度相对于衍射角(以2°_θ表示)绘制的包含不同重量比(1:1、 1:2、1:3和1:4)的泊沙康唑HPMC-AS (Μ-等级)的本发明的组合物的X-射线粉末衍射谱 的图示。MiA显示在给予“进食状态”的人类对象100毫克剂量的(i)泊沙康唑悬浮液 (Noxafil ); (ii)装在胶囊中的本发明的经研磨的粒状泊沙康唑/HPMC-AS聚合物组合物； 和(iii)掺入两种不同制剂中并压成片剂的本发明的经研磨的粒状泊沙康唑/HPMC-AS聚 合物组合物后观察到的血浆浓度的图示。MiB显示在给予“禁食状态”的人类对象100毫克剂量的(i)泊沙康唑悬浮液 (Noxafil ); (ii)装在胶囊中的本发明的经研磨的粒状泊沙康唑/HPMC-AS聚合物组合物； 和(iii)掺入两种不同制剂中并压成片剂的本发明的经研磨的粒状泊沙康唑/HPMC-AS聚 合物组合物后观察到的血浆浓度的图示。_显示在温度递增的聚合物熔体中存在固定时间量时递增的泊沙康唑降解率 的图示(降解物的HPLC信号的升高％)。
具体实施例方式如上所述，一方面，本发明是包含泊沙康唑和聚合物的组合物，其中该组合物具有 大于大约1.2克/毫升的固体密度。不希望受制于理论，但据信，在本发明的组合物中，该 泊沙康唑溶解或分子分散在该聚合物中。不希望受制于理论，但据信，本发明的组合物表现出固溶体形态，尽管其具有极低的长程有序程度，或本发明的组合物是基本非晶的并因此 具有玻璃材料的形态。术语“溶解在”、“分子分散在”、“分子分散体”、“熔融分散体”和“分 散体”在本文中涵盖了任何和所有这些形态，这些术语在本文中视方便使用以描述在制备 的各种阶段中和在各种温度下的本发明的组合物。部分参照图2更好地理解本发明的组合物的形态，该图显示使用具有3:1的 HPMC-AS聚合物泊沙康唑游离碱重量比的本发明的组合物的样品获得的差示扫描量热法 (DSC)的结果。图2表明，这些样品表现出以大约90°C为中心的单吸热，这与具有单相的材 料，例如固溶体或玻璃材料的熔点(mp)或玻璃化转变温度(Tg)—致。本发明人已经发现使 用含有大约4:1聚合物泊沙康唑至大约1 1聚合物泊沙康唑的HPMC-AS聚合物泊沙 康唑游离碱重量比的本发明的组合物的样品的类似DSC表现。参照图3可以更好地理解在本发明的组合物中不存在结晶，该图显示由两种不同 的本发明的组合物分别获得的一对XRD粉末图。相应地，图3中所示的谱线A (a)和A (b) 显示使用包含3:1重量比的HPMC-AS聚合物泊沙康唑游离碱的本发明的组合物获得的 XRD数据。谱线A (a)显示使用在室温下老化3个月的组合物样品获得的数据，谱线A (b) 显示使用在50°C储存温度下老化3个月的组合物样品获得的数据。图3中所示的谱线B (a)和B (b)显示使用包含1 1重量比的HPMC-AS聚合物泊沙康唑游离碱的本发明的组 合物获得的XRD数据。谱线B (a)显示使用在室温下老化3个月的组合物样品获得的数 据，谱线B (b)显示使用在50°C储存温度下老化3个月的组合物样品获得的数据。图3还 含有由用不同等级的HPMC-AS聚合物(等级L)(其与泊沙康唑呈3:1比率)制成的本发明 的组合物的样品获得的衍射图作为该图中的最下方迹线。图3的谱图表明，即使在加热条件下储存后，在任何样品中也未检出结晶泊沙康 唑。所用XRD技术具有样品的大约3重量％的结晶相检出限，因此，这些数据表明，如果本 发明的组合物包含任何结晶泊沙康唑的话，那么存在量小于检测样品的大约3重量％。图3 的XRD数据和图2的DSC数据一起表明，本发明的组合物具有单相且几乎或完全没有长程 有序。因此，来自图2和3的DSC和XRD数据与具有极低晶序的固溶体或具有非晶形态的 玻璃一致。在一些实施方案中，当本发明的组合物；包含本发明的组合物的制剂；或包含本 发明的组合物的剂型在禁食状态下以包含大约100毫克泊沙康唑游离碱当量的量给药于 人类患者时，本发明的组合物提供至少大约10，000小时.纳克/毫升的暴露(AUCitf))。在 一些实施方案中，优选通过研磨该固体组合物，优选将其研磨成堆密度大于大约0. 6克/毫 升的微粒形式，更优选堆密度为大约0. 6克/毫升至大约0. 7克/毫升的微粒形式(所述堆 密度通过测定体积的微粒材料的重量分析测量法测得)，从而以微粒形式提供本发明的组 合物。在一些实施方案中，在向禁食状态的人类患者口服给药含有大约200毫克泊沙康唑 游离碱当量的量的本发明的组合物时，该组合物提供至少大约670纳克/毫升的Cmax血浆 浓度。在一些实施方案中，以提供大约80毫克泊沙康唑游离碱至大约500毫克泊沙康唑游 离碱，优选大约160至大约250毫克泊沙康唑游离碱当量的量给药于禁食状态的患者的本 发明的组合物在被给药的患者中提供至少大约335纳克/毫升的Cmax。在本发明的另一方面中，通过以在被给药的患者中提供至少大约335纳克/毫升 的Cmax的量口服给药本发明的组合物；包含本发明的组合物的制剂；或包含本发明的组合物的剂型，向患者提供真菌感染的治疗性或预防性处理。在一些实施方案中，通过以向该患 者提供大约80至大约500毫克泊沙康唑游离碱，优选大约160至大约250毫克泊沙康唑游 离碱当量的量口服给药本发明的组合物；包含本发明的组合物的制剂；或包含本发明的 组合物的剂型，向有此需要的患者提供真菌感染的治疗性或预防性处理。在一些实施方案 中，以单剂量或分剂量形式，以提供大约80毫克泊沙康唑游离碱至大约500毫克泊沙康唑 游离碱，优选大约160至大约250毫克泊沙康唑游离碱当量的量每日口服给药本发明的组 合物；包含本发明的组合物的制剂；或包含本发明的组合物的剂型，并重复一段时间以在 被给药的患者群的至少大约75%中实现至少大约319纳克/毫升的稳态Cavg血浆浓度，或 在被给药的患者群的至少大约90%中实现至少大约2 纳克/毫升的Cavg。在一些实施方案中，优选提供用于向患者给药的剂型，其中所含的泊沙康唑的量 包含根据关于制造药物的FDA指南的泊沙康唑游离碱所需当量的大约80%至大约125%。如背景中所提到，泊沙康唑生物利用率表现出强食物效应。Noxafil (包含存 在于可分散其的介质中的结晶泊沙康唑的一种泊沙康唑市售形式)的标签(参见例如，the Physicians Desk Reference (PDR)中关于Noxafil 的条目，其全文经此引用并入本文就 像在本文中充分阐述那样)提出，在不能将泊沙康唑口服给药于进食状态患者的情况下，应 该考虑使用另一方法治疗。嗜中性白血球减少症患者，例如具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的患 者，摄入食物或营养补充剂的能力通常不利。这种失能使得泊沙康唑的有效口服给药成问 题。本发明人已经发现，包含本发明的组合物的制剂的口服给药令人惊讶地消除食物效应， 即包含本发明的组合物的制剂的口服给药在患者群中提供基本相同的泊沙康唑暴露和较 低的生物利用率差异，无论该制剂是在进食状态还是禁食状态下给药。此外，当在进食状态 或禁食状态下将包含本发明的组合物的制剂的口服给药结果与在相同量的市售制剂形式 的泊沙康唑(Noxafil )给药后获得的结果进行比较，本发明的组合物在被给药的健康志愿 者中产生令人惊讶地提高的生物利用率，以及较低的对象群体中的生物利用率差异和较高 暴露水平(AUC)。此外，据信，在被给予包含本发明的组合物的制剂的患者中实现类似结果。此外，当与含有相同量的泊沙康唑和相同聚合物但通过喷雾干燥技术制成的对比 组合物的口服比较时，包含本发明的组合物的剂型的口服给药产生显著和意外的血浆浓度 提高并在被给药的患者群中表现出较低的生物利用率差异。本发明人已经注意到，本发明 的组合物具有超过1. 2克/毫升的固体密度。本发明人还已经发现，当经研磨时，在由重量 分析法测量测定体积的该微粒材料时，本发明的组合物产生具有超过0. 6克/毫升堆密度 的微粒。与此相比，本发明人已经注意到，具有与本发明的组合物相同的泊沙康唑/聚合 物比率并使用与本发明的组合物相同的聚合物制成的喷雾干燥组合物表现出小于大约0. 3 克/毫升的堆密度。在临床研究中，本发明人还已令人惊讶地发现，本发明的组合物在进食状态或禁 食状态下的口服给药提供了与通过泊沙康唑水悬浮液的静脉内(IV)给药实现的基本相同 的Hi结果。下表I显示总结所有前述信息的研究结果。如对于市售泊沙康唑悬浮液的给药已知的那样，通常通过在“进食状态”下的 Noxafil 给药来优化泊沙康唑的生物利用率，这反映在上表中列出的研究中。表I中的数 据还表明，与用于在“进食状态”下口服给药的市售水悬浮液的给药实现的结果相比，包含本发明的组合物的制剂在“进食状态”或“禁食状态”下给药时产生显著和出乎意料改进的 PK参数。
权利要求
1.包含溶解或分子分散在羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物中的泊沙康唑的组合 物，其中当包含至少大约100毫克泊沙康唑的量的该组合物口服给药于禁食状态的人时， 观察到至少一个下列I3K中值参数至少大约300纳克/毫升的Cmax ；或至少大约10，000小 时·纳克/毫升的AUC(tf)。
2.权利要求1的组合物，其中所述HPMC-衍生物聚合物是羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯聚合物。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其在研磨成粒度范围为大约300微米至大约70 微米的微粒时具有通过测得体积的重量分析测定法测得的至少大约0. 4克/立方厘米的堆也/又。
4.权利要求3的组合物，具有大约0.4克/立方厘米至大约0. 7克/立方厘米的堆密度。
5.权利要求1或权利要求2的组合物，具有大于大约1.2克/毫升的固体密度。
6.权利要求1、4或5任一项的组合物，其以挤出材料形式制备。
7.包含权利要求1或权利要求2的组合物的药物制剂，其在具有100rpm桨速的USP 装置II中溶解在37°c的PH 6. 8缓冲介质中时具有图IB中所示的速释溶出曲线。
8.权利要求7的剂型，其在具有100rpm桨速的USP装置II中溶解在37°C的pH 1.0 缓冲介质中时进一步具有图IA中所示的溶出曲线。
9.制备包含泊沙康唑和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯的组合物的方法，该方法包括(a)以大约1:1(HPMC-AS:泊沙康唑)至大约4:1 (HPMC-AS:泊沙康唑)的比率干掺 合HPMC-AS和泊沙康唑以形成均勻掺合物；(b)将步骤“a”中制成的掺合物加热至低于该混合物中存在的HPMC-AS的玻璃化转变 温度和高于该混合物的熔化温度的温度，由此形成熔体，任选同时掺合该掺合物；和(c)冷却步骤“b”中形成的熔体，由此提供包含溶解或分子分散在HPMC-AS中的泊沙康 唑的固体组合物。
10.权利要求9的方法，其中，在步骤“b”和“C”之间，挤出该熔体以提供具有所需横 截面形状的挤出物。
11.权利要求9或权利要求10的方法，其中由该方法提供的固体组合物具有大于大约 1.2克/毫升的固体密度。
12.权利要求11的方法，其中所述固体组合物在具有100rpm桨速的USP装置II中 溶解在37°C的pH 6. 8缓冲介质中时具有与图IB中所示基本类似的溶出曲线。
13.权利要求9至12任一项的方法，其中将该固体组合物研磨形成具有大约70微米 至大约350微米的粒度的粒状组合物，且所述粒状组合物具有通过将测定体积的该微粒材 料称重而测得的大于大约0. 4克/毫升的堆密度。
14.治疗有此需要的患者的真菌感染的方法，包括给药该患者包含一定量的权利要求 1的组合物的药物制剂或剂型至少大约5天，所述量足以在患者群的至少大约75%中实现至 少大约319纳克/毫升的稳态Cavg血浆浓度，或在患者群的至少大约90%中实现至少大约 228纳克/毫升的Cavg。
15.权利要求14的方法，其中该组合物的给药量包含大约100毫克至大约400毫克泊沙康唑并以单一或分开的日剂量给药。
16.权利要求14的方法，其中被给药的该组合物含有大约80毫克泊沙康唑至大约500 毫克泊沙康唑。
17.权利要求15或16的方法，其中该患者是嗜中性白血球减少症患者。
18.包含组合物的药物剂型，所述组合物包含溶解或分子分散在羟丙基甲基纤维 素-衍生物聚合物中的泊沙康唑，其中当含有至少大约100毫克泊沙康唑的量的该组合物 口服给药于禁食状态的人时，观察到至少一个下列Hi中值参数超过大约300纳克/毫升 的Cmax ；或至少大约10，000小时.纳克/毫升的AUC(tf)。
19.权利要求18的剂型，其中该羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物是羟丙基甲基纤维 素醋酸琥珀酸酯。
20.根据权利要求18或权利要求19的片剂剂型。
21.根据权利要求18或权利要求19的胶囊剂型。
全文摘要
本申请提供包含泊沙康唑和聚合物的新型组合物，其中该组合物具有小于大约110℃的玻璃化转变温度(Tg)。本申请还描述了具有大于大约0.4毫克/毫升的堆密度的包含泊沙康唑和聚合物的组合物。本申请还描述了在给药于禁食状态患者时提供至少大约10,000纳克.小时/毫升的暴露(AUCtf)的包含泊沙康唑和聚合物的组合物。本申请还描述了制备这些组合物的新方法。优选的聚合物是IIPMCAS。优选该组合物是挤出材料。
文档编号A61K31/00GK102065842SQ200980122487
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者E. 小莫顿 A., 哈里斯 D., 克里什娜 G., A. 瓦斯金 H., 万 J., Y. 方 L., 施泰因曼 M., C. 普雷斯蒂皮诺 R. 申请人:先灵公司