专利名称：作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的吲哚和苯并噁嗪衍生物，其为代谢性谷氨酸盐受体亚型 2( “mGluR2”)的正向变构调节剂(positive allosteric modulator)且适用于治疗或预防与谷氨酸盐功能障碍相关的神经性障碍和精神疾病以及涉及代谢性受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物、制备该化合物和组合物的方法、以及该化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经性障碍和精神疾病和病症的用途。
背景技术：
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸盐在许多生理功能中发挥重要作用，诸如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发育、运动控制、呼吸以及心血管功能的调控。此外，谷氨酸盐在其中存在谷氨酸能神经传递失衡的多种不同神经和精神疾病中受到关注。谷氨酸盐通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及引起快速兴奋性传递的 NMDA、AMPA和卡因酸盐受体来介导突触神经传递。另外，谷氨酸盐激活对突触效力的微调具有更强调节作用的代谢性谷氨酸盐受体 (mGluR)。谷氨酸盐通过与受体的较大细胞外氨基末端结构域(本文中称为正位结合位点) 结合来活化mGluR。这种结合诱导使得G蛋白和胞内信号转导通路活化的受体构象变化。mGluR2亚型经由活化Ga i-蛋白而与腺苷酸环化酶负性结合，并且Ga i-蛋白的活化导致突触中谷氨酸盐释放受到抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要富集于遍布皮质、丘脑区、副嗅球、海马、杏仁核、尾状壳核和伏核。临床试验显示，活化mGluR2对于治疗焦虑症是有效的。另外，在多种动物模型中都表现出可有效活化mGluR2，从而提供了一种用于治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾/药物依赖、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿病的可能的新治疗方法。迄今为止，大多数可利用的靶向mGluR的药理学工具是活化此家族的若干成员的正位配体(orthosteric ligand)，这是因为它们是谷氨酸盐的结构类似物。开发作用于mGluR的选择性化合物的一种新方法是鉴别经由变构机制通过与不同于高度保守的正位结合位点的位点结合来调节受体而起作用的化合物。最近，mGluR的正向变构调节剂已作为提供这种有吸引力的替代选择的新药理学实体出现。多种化合物已被描述为mGluR2正向变构调节剂。W02004/092135(NPS&Astra Zeneca)、W02004/0 18386、W02006/014918 禾口 W02006/015158 (Merck)、 W02001/56990 (EliLilly)以及 W02006/030032 和 W02007/104783(Addex&JanssenPharmac eutica)分别描述了作为mGluR2正向变构调节剂的苯基磺酰胺、苯乙酮、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物。其中具体披露的化合物中均与本发明的化合物在结构上不相关。已经发现，这样的化合物本身并不能活化受体。更确切而言，其使得受体能够对一定浓度的谷氨酸盐产生最大反应，而该浓度本身诱导最小反应。突变分析已明确证明在正位位点处不发生mGluR2正向变构调节剂的结合，而是发生在位于受体的七跨膜区内的变构位点处。动物数据表明mGluR2的正向变构调节剂在焦虑症和精神病模型中具有类似于正位激动剂获得的效应的效应。mGluR2的变构调节剂表现出对产生恐惧的惊吓和压力诱发的焦虑症高热模型具有活性。此外，这样的化合物表现出在氯胺酮或安非他明诱发的运动亢进(hyperlocamotion)的逆转和精神分裂症的声音惊吓效应模型的安非他明诱发的前冲动抑制破坏的逆转中具有活性(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318，173-185 ； Psychopharmacology 2005,179,271—283)。最近的动物研究进一步揭示了代谢性谷氨酸盐受体亚型2的选择性正向变构调节剂联苯-茚满酮(BINA)阻断精神病的致幻药模型，支持靶向mGluR2受体以治疗精神分裂症中的谷氨酸能功能障碍的策略(Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。虽然正向变构调节剂能够增强谷氨酸盐反应，但它们也表现出增强对诸如 LY379268或DCG-IV的正位mGluR2激动剂的反应。这些数据提供了证明治疗上述涉及 mGluR2的神经障碍和精神病症的另一种新的治疗方法的证据，该方法将使用mGluR2的正向变构调节剂和mGluR2的正位激动剂的组合。
发明内容
本发明涉及具有代谢性谷氨酸盐受体2调节剂活性的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物具有式(I)
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 R1为CV6烷基；被三氟甲基或C3_7环烷基取代的CV3烷基； R2为氰基或卤素；R3为氢；C"烷基；被C3_7环烷基取代的Ch烷基；轻基 C2-4焼基；C^3焼氧基C2_4焼基； 4-四氢吡喃基；4-(羟基)-环己基；或4-(羟基)-4- (C1^3烷基)环己基； R4为氢、氯或氟； A为下式的基团 -CH = CH- (a)，或 -CH2-CH2-O- (b)。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 R1为三氟甲基取代的CV3烷基；R2为氰基或氯；R3为氢；甲基；被环丙基取代的甲基；2-羟基-2，2- 二甲基乙基；1-甲基乙氧基乙基； 4-四氢吡喃基；4-(羟基)-环己基；或4-(羟基)-4-(甲基)环己基； R4为氢或氯； A为下式的基团 -CH = CH- (a)，或 -CH2-CH2-O- (b)。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 R1为2，2，2-三氟乙基；R2为氰基或氯； A为式-CH = CH-(a)的基团。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 R1为2，2，2-三氟乙基；R2为氰基或氯；A 为式-CH2-CH2-O-(b)的基团。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，用作药物。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物， 用于治疗或预防选自由焦虑症、精神病症、人格障碍、物质相关病症、进食障碍、情感障碍、 偏头痛、癫痫症或痉挛性病症、儿童期障碍、认知障碍、神经退化症、神经毒性和缺血组成的组中的中枢神经系统病症。
9.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症是选自由广场恐怖症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症组成的组中的焦虑性障碍。
10.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症是选自由精神分裂症、妄想症、情感性分裂症、精神分裂症样障碍和物质诱发的精神障碍组成的组中的精神障碍，或选自由强迫性人格障碍、分裂样人格障碍或精神分裂型人格障碍组成的组中的人格障碍。
11.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症为选自由酒精滥用、酒精依赖、戒酒、戒酒性谵妄、酒精所致的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明脱瘾、 可卡因依赖、可卡因脱瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片依赖和阿片脱瘾组成的组中的物质相关病症。
12.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症为选自由双极神经元障碍病症(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、精神抑郁症、严重抑郁障碍和物质诱发的情感障碍组成的组中的情感障碍。
13.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症为选自由全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态、大发作癫痫持续状态、有意识或无意识受损的局限性癫痫症、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态、和其它形式的癫痫症组成的组中的癫痫症或痉挛性障碍。
14.用于根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述儿童期障碍为注意缺陷/多动症。
15.根据权利要求8所述用途的化合物，其中，所述中枢神经系统病症为选自由精神错乱、物质诱发持续性精神错乱、痴呆、由HIV疾病所致的痴呆、由亨廷顿病所致的痴呆、由帕金森氏病所致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质诱发的持续性痴呆和轻度认知缺陷组成的组中的认知障碍。
16.一种用于治疗或预防患者的中枢神经系统病症的方法，包括向有需要的患者给予有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述中枢神经系统病症选自由焦虑症、精神病、人格障碍、物质相关病症、进食障碍、情感障碍、偏头痛、癫痫症或痉挛性病症、儿童期障碍、认知障碍、神经退化症、神经毒性和缺血组成的组。
全文摘要
本发明涉及新的吲哚和苯并噁嗪衍生物，其为代谢性谷氨酸盐受体亚型2(“mGluR2”)的正向变构调节剂并且可用于治疗或预防与谷氨酸盐功能异常相关的神经病和精神病以及涉及代谢性受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，制备该化合物和组合物的方法，以及该化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经病和精神病症和疾病的用途。
文档编号A61K31/437GK102232074SQ200980147852
公开日2011年11月2日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月28日
发明者安德烈斯·阿韦利诺·特拉班科-苏亚雷斯, 格雷戈尔·詹姆斯·麦克唐纳, 若泽·玛丽亚·锡德-努涅斯 申请人:奥梅-杨森制药有限公司, 阿德克斯法尔马股份公司