专利名称：用作加压素via受体拮抗剂的二氢四氮杂苯并薁的芳基环己基醚的制作方法
技术领域：
本发明的活性化合物可作为在外周和中枢起作用的治疗剂用于下列病症痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍(depressive disorders)、强迫症、孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders)、精神分裂症和攻击行为。具体而言，本发明涉及式I的二氢-四氮杂苯并奧衍生物的芳基环己基醚
权利要求
1.通式I的化合物
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是单价的由单环或二环芳族环组成的环状芳族烃基，单价的含有1至4个选自N、0或S的环杂原子、其余环原子是C的5-或6-元芳族单环或者9-或10-元芳族二环，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；且 A是卤素、氰基、OH、C1^7-烷基、卤代-CV7-烷基、Cu-烷氧基、卤代-CV7-烷氧基、羟基- -C1-7_ 焼基。
3.根据权利要求1或2中任意一项所述的式I的化合物，其中R1是单价的由芳族单环组成的环状芳族烃基。
4.根据权利要求1或2中任意一项所述的式I的化合物，其中R1是萘基、苯基、吡嗪基、 哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。
5.根据权利要求1或2中任意一项所述的式I的化合物，其中R1是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5- 二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、 6-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶_2_基、2， 6- 二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。
6.根据权利要求1或2中任意一项所述的式I的化合物，其中R1是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5- 二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、 6-氯-吡啶-2-基、2，6_ 二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。
7.根据权利要求1至4中任意一项所述的式I的化合物，其中R1是苯基或吡啶基。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中 R2 是 H，C1^12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH或F取代，-(CH2)q-Ra，其中Ra是苯基或者5-或6-元杂芳基，且q是1、2、3或4，优选是1，-C(O)-CH2-烷基，-C (0) (CH2) ^NRiRii，其中Ri和Rii各自独立地是H或C1^12-烷基，优选C1^12-烷基，且q是 1、2、3或4，优选是1， -C(O) O-Ch2-烷基， -S(O)2-CV12-烷基，或-S (0) JRiRii，其中Ri和Rii各自独立地是H或Ch2-烷基，优选C1^12-烷基。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中 R2 是 H，C1^12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH取代，-(CH2)q-Ra，其中Ra是苯基或者5-或6-元杂芳基，且q是1、2、3或4，优选是1， -C(O)-Ch2-烷基，-C (0) (CH2) ^NRiRii，其中Ri和Rii各自独立地是H或C1^12-烷基，优选C1^12-烷基，且q是 1、2、3或4，优选是1， -C(O) O-Ch2-烷基， -S(O)2-CV12-烷基，或-S (0) JRiRii，其中Ri和Rii各自独立地是H或Ch2-烷基，优选C1^12-烷基。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R2是Ch2-烷基。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中R2是2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2，2- 二氟-乙基、-C (O)CH2N (Me) 2、-C(O)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-C00-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)2甲基或-S(0)2N(甲基)2。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中R2是2-羟基-乙基、-C(O) CH2N (Me) 2、-C(O)甲基、-CH2-吡啶-2-基、-C00-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)2甲基或-S(0)2N(甲基)2。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中R2是甲基。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中R3是Cl。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中所述化合物选自反式-8-氯-1- (4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1- (4-苯氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧盐酸盐，反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-l-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奧-5-基]-乙酮，反式-8-氯-5-甲磺酰基-1- (4-苯氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奧-5-基]-乙醇，反式-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6_ 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1- (4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-磺酸二甲基酰胺，反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并奧，反式-l-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奧-5-基]-2- 二甲基氨基-乙酮，反式-8-氟-1_(4-苯氧基-环己基)-4!1，6!1-2，3，5，1013-四氮杂-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-144-(4-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (4-氟-苯氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧盐酸盐，反式-8-氯-1-[4- (4-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-l-[4- (4-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-4-[4-(8-氯-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e] 奧-1-基)-环己基氧基]-苄腈，反式-8-氯-1-[4- (4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-144-(3-氯-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (3-氯-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1-[4- (3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧盐酸盐，反式-8-氯-l-[4-(3-甲氧基-苯氧基)_环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并奧，反式-3-[4- (8-氯-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-1-基)-环己基氧基]-苄腈，反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e] 奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧盐酸盐，反式-8-氯-5-甲基-1- (4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-1-[4- (3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (2-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e] 奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (2-氟-苯氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧盐酸盐，反式-8-氯-1-[4- (2-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-l-[4- (2-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐，反式-2-[4- (8-氯-5-甲基-5,6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-1-基)-环己基氧基]-苄腈，反式-8-氯-1- (4-邻甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-1- (4-邻甲苯基氧基-环己基)-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1-[4- (3，5- 二氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-l-[4- (3，5- 二氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1- -(萘-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-l-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-144-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1-[4- (5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1- -(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并奧盐酸盐，反式-8-氯-5-甲基-1- -(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6_ 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并奧，反式-8-氯-1-[4- (6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-1-[4- (6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4- (5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧盐酸盐，反式-8-氯-1-[4- (5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-l-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-l-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-144-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-l-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-1- W-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-l-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-1- -(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6_ 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-144-(哒嗪-3-基氧基)_环己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-l-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，反式-8-氯-5-甲基-1- -(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奧，顺式-8-氯-l-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并 [e]奧-5-甲酸叔丁酯，顺式-8-氯-1- -(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，顺式-8-氯-5-甲基-1- -(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6_ 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4- (3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4- (3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6_ 二氢-4H-2，3，5， IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-5- (2，2- 二氟-乙基)-1-[4- (6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]_5， 6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-5- (2-氟-乙基)-1-[4- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-5-乙基-l-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-5-乙基-1-[4- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3， 5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧，反式-8-氯-5-乙基-1- [4- (6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2， 3,5, IOb-四氮杂-苯并[e]奧，或反式-8-氯-5-甲基-1-[4- (6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6- 二氢-4H-2， 3，5，IOb-四氮杂-苯并[e]奧。
16.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中所述化合物选自反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6- 二氢-4H-2，3，5，IOb-四氮杂-苯并 [e]奧或反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]_5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧。
17.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)_环己基]-5，6- 二氢-4H-2，3,5, IOb-四氮杂-苯并奧。
18.制备权利要求1至17中任意一项所述的式I化合物的方法，其包括以下步骤使式II的化合物
19.式I的化合物，其是用权利要求18所述的方法获得的。
20.根据权利要求1至17中任意一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1至17中任意一项所述的式I的化合物，其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、 焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
22.药物组合物，其包含权利要求1至17中任意一项所述的式I的化合物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中其用于预防或治疗痛经、男性或女性性与式(III)的化合物反应，功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
24.权利要求1至17中任意一项所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、 肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
25.治疗和/或预防痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，该方法包括对人或动物施用权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
26.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及二氢-四氮杂苯并薁衍生物的芳基环己基醚、即式(I)的5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物的芳基环己基醚其中R1、R2和R3如本文所述。本发明的化合物作为VIA受体调节剂起作用，特别是作为VIA受体拮抗剂起作用，还涉及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可作为在外周和中枢起作用的治疗剂用于下列病症痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。
文档编号A61P5/24GK102227428SQ200980147825
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月28日
发明者P·施奈德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司