专利名称：苯氧基甲基杂环化合物的制作方法
苯氧基甲基杂环化合物背景环磷酸二酯酶为胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解调节在G-蛋白耦联受体的信号级联放大中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经细胞中，PDh在使与突触传递和体内平衡的调节有关的蛋白质磷酸化的下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调节中也发挥作用。迄今为止，已经识别出十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。PDEs 包含变异的N-端调节域并高度保留C-端催化域并在包括CNS的细胞和组织间隔中在其基质特异性、表达和定位方面不同。1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDElO的发现(Soderling等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family =PDElOA (双基质磷酸二酯酶基因家族PDE10A的分离和表征)”，Proc. Natl Sci. 1999，96，7071-7076 ；Loughney 等人 “ Isolation and characterization of PDElOA, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase (新型人 3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶 PDElOA 的分离和表征)”，Gene 1999，234，109-117 ；Fujishige 等人 “Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDElOA)(水解cAMP和cGMP (PDElOA) 二者的新型人磷酸二酯酶的克隆和表征)”J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。人PDE10序列与大鼠和小鼠变异体二者是高度同源的，总共具有95%的氨基酸同一性，并在催化域保留98%的同一性。PDE10主要在大脑中表达(尾状核和壳)并高度定位于纹状体的中型多刺神经细胞，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位使得推测可能影响多巴胺能和谷氨酸能通路，二者在多种精神病症和神经组织退化病症的病理学中发挥作用。PDE10 水解 cAMP (Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP (Km = 3 μ Μ) 二者(Soderling 等人 "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family :PDE10A(双基质磷酸二酯酶基因家族PDE10A的分离和表征)”，Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (12)，7071-7076)。此外，PDE10 对 cGMP 的 Vmax 比对 cAMP 的 Vmax 大五倍， 并且这些体外动力学数据使得推测PDE10可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶 (Soderling禾口Beavo"Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterases and new functions (cAMP和cGMP信号的调节新磷酸二酯酶和新功能)”，Curr. Opin. Cell Biol.，2000，12，174-179)。PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一以在其N-端包含串联GAF域。通过包含 PDEs(PDE2、5、6和11)的其它GAF结合cGMP这一事实区分它们，而最近的数据指出cAMP与 PDE10 的 GAF 域的紧密结合(Handa 等人“Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP (来自与其配体 cAMP 络合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶体结构)，，，J. Biol. Chem. 2008，5月13日，电子书 (ePub))。已公开用于治疗多种神经病学和精神病学病症的PDE10抑制剂，所述病症包括帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、妄想症、药源性精神病(drug-induced psychoses),强迫症和恐慌症(第2003/0032579号美国专利申请)。大鼠中的研究(Kostowski等人 "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat (罂粟碱药物诱导的刻板症和强直性昏厥以及大鼠大脑中的生物胺)”， Pharmacol. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)表明选择性PDElO抑制剂，罂粟碱降低了阿扑吗啡诱导的刻板症和大鼠大脑的多巴胺水平并增加了氟哌啶醇诱导的强直性昏厥。该实验对使用PDElO抑制剂作为抗精神病药提供了支持，因为从已知、市售的抗精神病药观察到了类似的趋势。抗精神病药物是目前用于精神分裂症治疗的主体。以氟哌啶醇为代表的常规和典型的抗精神病药在20世纪50年代中期引入并在过去半世纪的精神分裂症的治疗中已有证实。当这些药物对精神分裂症的阳性、精神病症状有效时，它们在减轻与所述疾病有关的阴性症状或认知障碍方面表现出很少的利益。此外，诸如氟哌啶醇的药物由于其特异性多巴胺D2受体相互作用而具有诸如锥体外系症状(EPS)的极大副作用。特征为称为迟发性运动障碍的明显、持久、异常的运动动作的甚至更严重的状况还可能伴随持久的典型的抗精神病治疗而出现。20世纪90年代看到了称为非典型抗精神病药的用于精神分裂症的若干新药的开发，其以利培酮和奥氮平以及最有效的氯氮平为代表。通常，这些非典型抗精神病药的特征在于对与精神分裂症有关的阳性和阴性症状二者均有效，但对仍是严重公共健康问题的认知缺陷和持续性认知障碍几乎无效(Davis，J. M等人“Dose response and dose equivalence of antipsychotics.(抗精神病药的剂量反应禾口剂量当量)，，，Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208 ；Friedman, J. H ^A "Treatment of psychosis in Parkinson' s disease :Safety considerations.(中白金森病中的精神病治疗安全问题)”，Drug Safety，2003，26 (9)，643-659)。此外，非典型抗精神病药物当对治疗精神分裂症的阳性症状和一定程度的阴性症状有效时，其具有显著的副作用。例如，临床最有效的抗精神病药物之一的氯氮平在约1.5%的患者中表现出粒性白细胞缺乏症，并且该观察到的副作用具有致命性。其它非典型抗精神病药物具有包括损害其临床功效的代谢副作用(2型糖尿病、明显的体重增加和血脂异常)、性功能障碍、镇静状态和潜在的心血管副作用在内的明显副作用。大体上，最近公布的NIH赞助的CATIE研究，(Lieberman 等人”The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial :clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.(临床抗精神病药物试验的干预效果(CATIE)精神分裂症试验具有和不具有代谢综合征的亚群的临床比较)”，Schizophrenia Research, 2005,80 (1)，9-43)， 74%的患者由于包括差的耐受性或不完全的功效在内的若干因素而在18个月内停止其抗精神病药物的使用。因此，对于可能通过使用PDE10抑制剂的更有效和耐受性更好的抗精神病药物仍存在大量的临床需求。简述本公开涉及为磷酸二酯酶10抑制剂的化合物。本公开还涉及方法、药物组合物、 药物制剂和所述化合物在治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统(CNS)病症和可影响CNS功能的其它病症中的药物用途。本公开还涉及用于治疗包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些神经病学病症、神经组织退化病症和精神病学病症的方法。
本文公开的是为至少一种磷酸二酯酶10抑制剂的通式(I)化合物
权利要求
1.通式(I)化合物及其药物可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中HET为A29。
3.如权利要求1所述的化合物，其中HET为A31。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X为任选取代的杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X为任选取代的芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不是4-G-((3，5-二甲基吡啶-2-基) 甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3 QH)-酮、4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基呋喃-3 (2H)-酮、4- (3- (4- ((3， 5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5，5_ 二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基) 苯甲腈、2，2_ 二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(卩比啶-4-基)呋喃-3 OH)-酮、5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶_2_基)甲氧基)苯
7.如权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物，其中X选自(a)具有五个选自C、0、S和N的环原子的任选取代的单环杂芳基环，条件是环杂原子的总数小于或等于四且不多于一个环杂原子为氧或硫，其中所述取代基选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-CdS氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、商素、氰基、烃基磺酰基和硝基，以及(b)具有六个选自C和N的环原子的单环杂芳基环，条件是不多于三个环原子为N，其中所述芳环任选且独立地被多达两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烃基、环烃基、环烃基氧基、C1-CdS氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、商素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中X为具有五个选自C、0、S和N的环原子的任选取代的单环杂芳基环，条件是环杂原子的总数小于或等于四且不多于一个环杂原子为氧或硫，其中所述杂芳基环任选和独立地被多达两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烃基、 C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、 氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、商素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中X选自任选取代的1，2，3-三嗪基、1，2，4_三嗪基、 1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、IH-吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、 1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2， 3，4-噻三唑基以及1，2，3，5-噻三唑基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中X为具有六个选自C和N的原子的单环杂芳基环， 条件是不多于三个环原子为N，其中所述杂芳基环任选且独立地被多达两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、 硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X选自任选取代的1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X为被选自C1-C4烃基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烃氧基、CF3、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫代烃基、商素、烃基磺酰基以及氰基的一个基团任选取代的4-吡啶基。
13.如权利要求5所述的化合物，其中X为任选取代的苯基，所述苯基能被任选取代，其中所述取代基选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、商素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述能被任选取代的苯基至少在4位被取代，其
15.如权利要求1所述的化合物，其中Z选自咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基以及咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基，每一上述基团能被任选取代，所述取代基选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、烃氧基烃基、 C1-C4环烃基烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、酰胺基、烃基酰胺基、二烃基酰胺基、硫代烃基、卤素、氰基、烃基磺酰基和硝基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Z被独立地选自CV4烃基、CV4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、商素、烃基磺酰基和氰基的多达三个取代基取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其中Z为
18.如权利要求1所述的化合物，其中Z为其中R’和R”独立地选自CV4烃基、Cp4烃氧基、C3-C6环烃基、C3-C6环烃基氧基、卤素、 烃基磺酰基和氰基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中Z为被独立地选自C"烃基、CV4烃氧基丄3-(6环烃基、C3-C6环烃基氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基的多达2个取代基取代的咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基。
20.如权利要求15所述的化合物，其中Z为被独立地选自C"烃基、CV4烃氧基丄3-(6环烃基、C3-C6环烃基氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基的多达2个取代基取代的咪唑并[1，2-b] 哒嗪-2-基。
21.如权利要求15所述的化合物，其中Z为被独立地选自C"烃基、CV4烃氧基丄3-(6环烃基、C3-C6环烃基氧基、卤素、烃基磺酰基和氰基的多达2个取代基取代的咪唑并[1，2-b] 哒嗪-6-基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中Z不是吡啶-2-基。
23.如权利要求1-19中任一权利要求所述的化合物，其中Z为未取代的。
24.如权利要求1所述的化合物，其中&为C1-C4烃基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中两个&基团和与其连接的碳一起形成3元环烃基环。
26.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中所述取代基独立地选自C1-C4 烃基、C1-C4烃氧基、CF3、羧基、氰基、氨基和卤素。
27.如权利要求1所述的化合物，其选自实例1-732中的任一个实例及其药物可接受的
28.药物组合物，其包含权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的载体或赋形剂。
29.用于治疗CNS病症的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
30.用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性机能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征或用于戒烟治疗的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
31.用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感性精神分裂疾病状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28 所述的药物组合物。
32.用于治疗精神分裂症和情感性精神分裂疾病状态的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
33.用于治疗亨廷顿舞蹈症的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
34.用于治疗肥胖症和代谢综合征的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
35.用于治疗双相型障碍的方法，其包括给予人治疗有效量的权利要求28所述的药物组合物。
全文摘要
描述了抑制至少一种磷酸二酯酶10的苯氧基甲基化合物和包含这类化合物的药物组合物以及通过向有需要的患者给予这类化合物治疗多种CNS病症的方法。
文档编号A61K31/437GK102459242SQ200980159735
公开日2012年5月16日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年5月7日
发明者吉迪恩·夏皮罗, 理查德·查斯沃尔斯, 艾米·里皮卡 申请人:英维沃医药有限公司