专利名称：抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抑制WNT信号传导的化合物及包含该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物在抑制WNT信号传导中的应用。
背景技术：
WNT信号通路对成体动物的胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用，该信号通路主要包含以下几个过程1、WNT蛋白的产生和分泌；2、WNT蛋白与细胞相关受体的结合； 3、WNT-受体结合引起的细胞内一系列生化反应(Mikels和Nusse，2006 ；MacDonald, 2009 ； Moon,2005)。经典的WNT信号通路通过WNT蛋白与细胞表面的Frizzled和LRP5/6共同受体结合而被激活，从而导致β-链蛋白转移到细胞核内，和TCF/LEF家族转录因子相互作用，促进特定基因的转录。非经典的WNT信号通路的传导主要由一系列不同的细胞内蛋白完成。这条信号通路的功能主要体现在控制昆虫平面细胞的极性，以及其它生理发育过程，如脊椎动物原肠胚的形成。WNT信号通路的功能也体现在控制胚胎干细胞和成体干细胞的多能性和分化 (Nusse, 2008)。举例来说，在原肠胚的发育过程中，原条的形成与WNT信号在胚胎中定向的激活具有密切的关系(ten Berge，2008)。从胚胎干细胞衍生的多种类型细胞，例如心脏细胞、胰腺细胞、多巴胺神经元细胞、肝细胞，都受WNT信号通路的调控(Yang，2008 ；D'Amour, 2006 Jnestrosa 和 Arenas，2010 ；Sullivan，2010)。WNT 信号通路在骨骼组织的发育中， 包括成骨组织的产生和软骨组织的产生，都扮演了一个非常重要的角色(Ho印pner，2009 ； Chim，2008)。另外，WNT信号通路在成体中枢神经系统的神经元再生中也具有重要的作用 (Lie,2005)。WNT信号通路活性的异常会引起一系列相关的疾病。例如，经典WNT信号通路的激活会导致细胞的异常生长(Reya和CleVers，2005)。最值得关注的是，90 %结肠癌是由于WNT/β-链蛋白信号通路的主要抑制因子——肿瘤性结肠息肉(APC)基因功能的缺失而导致(Kinzler和Vogelstein，1996)。WNT蛋白的高表达，或者抑制WNT蛋白功能的细胞外抑制因子的缺失，也会导致产生与WNT信号通路相关的肿瘤(PolakiS，2007)。最近的研究表明，非经典的WNT信号通路在许多癌症发生和发展的过程中起作用(Camilli 和ffeeraratnadOlO)。最新的研究成果也显示WNT信号通路涉及到肿瘤干细胞的产生 (Takahashi-Yanaga 禾口 Kahn，2010)。大量的证据显示WNT信号传导通路靶向性治疗在许多疾病的治疗上有广泛的应用(Barker和Clevers，2006)。导致经典WNT通路的恒定性激活的APC、β -链蛋白或者轴蛋白-ι的突变在人的许多癌症发生过程中至关重要，包括直结肠癌、黑色素癌、肝细胞癌、 胃癌、卵巢癌等(PolakiS，2007)。在多种癌症中使用遗传学方法或化学方法抑制WNT通路能明显地限制异常的细胞生长(Herbst和Kolligs，2007)。更进一步，抑制这条通路可能会对支持癌细胞生长及导致癌细胞转移的因素有直接的作用，这些因素被认为是对传统的化疗方法的主要抵制因素。除了因为WNT受体下游的基因产物发生突变而导致的WNT活性升高，其它机制引起的WNT通路的异常活性也与许多癌症的发生具有密切的联系。这些癌症主要包括肺 (小细胞、非小细胞)癌、乳房癌、前列腺癌、类癌瘤、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌(肝细胞、 肝胚细胞)、结直肠癌、头颈鳞状上皮、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺间皮癌、 黑色素癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病等癌症。已经有许多实例证实癌细胞依赖于WNT信号通路的自分泌或者旁分泌信号的上调。来自骨肉瘤、结直肠癌、乳腺癌、头颈癌及卵巢癌的的癌细胞系已经证实自分泌或者旁分泌的 WNT信号会保护癌细胞进入程序性细胞死亡(Kansara，2009 ；Bafico,2004 ；Akiri,2009 ； DeAlmeida, 2007 ；Chan, 2007 ；Chen, 2009 ；禾口 Rhee，2002)。更进一步，异常的WNT通路已经显示在纤维化的发生过程中具有作用，主要包括肺纤维化(特发性肺纤维化、放射引起的纤维化)、肾脏纤维化和肝纤维化(Morrisey， 2003 ；Hwang,2009 ；Cheng,2008)。与异常WNT信号传导相关的其它疾病主要包括但不限于骨或软骨疾病，例如骨质疏松症和骨关节炎；二型糖尿病相关的肥胖症；神经退行性疾病如阿尔兹海默症 (Hoeppner,2009 ；0uchi,2010 ；Blom, 2010 和 Boonen，2009)。WNT 信号传导与造血干细胞的自我更新和维持相关，因此WNT信号传导的功能失调会导致与造血干细胞相关的各种疾病，如白血病和多种其它与血相关的癌症(Reya，2005)。因此，找到能够调控WNT通路相关的细胞反应的方法和化合物，将为与这条信号通路相关疾病的治疗提供一条有效的途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种可用在WNT信号传导的抑制剂的化合物及用其抑制WNT 信号传导的方法。在本文中提到的“WNT信号传导通路”或者“WNT通路”是指WNT蛋白和细胞受体的结合导致细胞行为改变的通路。WNT通路包含许多蛋白，包括卷曲蛋白(Frizzled)、蓬乱蛋白(Disheveled)、轴蛋白(Axin)、APC、GSK3 β、β -链蛋白、LEF/TCF转录因子，以及与 WNT蛋白的合成和分泌相关的因子。与WNT蛋白的合成和分泌相关的因子包括，WNTless/ evenness interrupted (ffls/Evi) ^porcupine (Porcn)、Vps35p 等蛋白。其中 ffls/Evi 是一种具有七次跨膜结构的蛋白，主要集中在高尔基体，能够分泌Wg (果蝇)、M0M-2 (线虫)和 WNT3A。它包含一个高度保守的结构模体，这个模体的结构和功能目前还处于未知的状态。 Porcn是棕榈酰转移酶的膜结合0-酰基转移酶(MBOAT)家族的一员。脂肪酸的修饰对于 WNT的功能非常重要。WNT蛋白在一或者两个高度保守的位置上进行棕榈酰化修饰。Porcn 的抑制因子可以阻止所有的WNT的合成，从而影响WNT信号通路的功能。Vps35p是被称作 retromer蛋白复合物的亚基，这个蛋白复合物的功能主要涉及细胞内蛋白的转运。Vps35p 在其中主要的作用是结合目标蛋白，例如WNT蛋白，形成运输囊泡。术语“WNT信号传导抑制因子”或者“WNT通路抑制因子”通常是一个小分子化合物，分子量大约在800g/mol以下，能够抑制WNT信号通路的活性。
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术语“抑制WNT信号传导的方法”是指抑制已知的生物化学反应的方法，所述生物化学反应与功能性WNT蛋白的产生或WNT蛋白细胞内反应有关。正如本文中所提到的，小分子可能抑制WNT反应，正符合这个定义。WNT蛋白是一种和卷曲蛋白和LRP5/6两种受体共同结合的配体蛋白，并能够激活经典或者非经典的WNT信号通路。WNT蛋白主要包括WNT-1 (NM005430)、WNT_2 (NM003391)、 WNT-2B/WNT-13 (NM004185), WNT-3 (NM030753)、WNT3a (NM033131)、WNT-4 (NM030761)、 WNT-5A (NM003392)、WNT-5B (NM032642)、WNT-6 (NM006522)、WNT-7A (NM004625)、 WNT-7B (NM058238)、WNT-8A (NM058244)、WNT-8B (NM003393)、WNT-9A/WNT-14 (匪003395)、 WNT-9B/WNT-15(NM003396) ,WNT-10A(匪025216) ,WNT-10B(NM003394)、WNT_11(匪004626)、 WNT-16(NM016087)。"WNT通路相关疾病”是指当WNT信号传导处于异常状态时引起的状态或者疾病。 一方面，异常的WNT信号传导是指在患有某种疾病的细胞或者组织中，具有超出正常细胞或组织的WNT信号传导水平。在一特定方面，WNT通路相关的疾病包含癌症和纤维化。术语“癌症”是指人体处于病理状态时细胞无序的生长。目前的癌症主要类型包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤和白血病。癌症更具体例子包括但不限于肺(小细胞、非小细胞)癌、乳房癌、前列腺癌、类癌瘤、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝(肝细胞、肝胚细胞)、结直肠癌、头颈鳞状上皮癌、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺间皮癌、黑色素癌、肉瘤、 骨肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病等癌症。术语“纤维化”主要指人处于一种病理状态，该病例状态的主要特征是具有无序生长的成纤维细胞和组织僵硬。主要的疾病包括肺纤维化(特发性肺纤维化、放射引起的纤维化)、肾脏纤维化、肝纤维化包括肝硬化。“抑制”，“治疗”或者“治疗方法”指的是疾病的缓解方法、治疗方法和/或预防方法，其中的目的是缓解或者治愈相关疾病的病理状况。在一种实施例中，将WNT信号传导通路的抑制剂应用于癌症患者，患者体内的肿瘤有可能会变小。“治疗”或者“治疗方法”主要表现在1、抑制疾病的症状进一步发展；2、改善或者缓解目前已经表现出或者正在经历的疾病症状和状况；3、对目前已经表现出或者正在经历的疾病症状和状况有明显的、可检测的改善作用。WNT通路抑制因子能够抑制癌细胞的生长和/或者直接杀死癌细胞，这可能也抑制癌细胞的生长，或者有细胞毒性。术语“治疗有效量”是指在病人或哺乳动物中能够有效治疗WNT信号传导通路相关疾病所需的WNT通路抑制因子的剂量。在癌症治疗中，药物的治疗有效量可以有效地减少癌细胞的数量、缩小肿瘤的大小、抑制肿瘤细胞浸润周边的其它组织和器官、抑制肿瘤细胞的迁移、抑制肿瘤生长至一定程度，和/或在某种程度上能够缓解与癌症相关的一种或几种症状。结合一种或者几种治疗试剂的“联合给药”是指以不同顺序同时或者连续性给药。 在本文中，术语“药物组合”是指混合或者组合有活性的有效成分而获得的药物产品，包括有效成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指有效成分如分子式(1)的化合物和另一成分，在单一剂型或剂量的条件下同时用于患者。术语“非固定组合”是指有效成分如分子式(1)的化合物和另一成分，以不同的剂型同时或者先后地用于患者，没有其它特别的时间限制，其中这种给药方式可以在病人体内提供活性成分的治疗有效水平。第二种给药方式也被应用于鸡尾酒式治疗，例如组合三种或者更多的有效成分的给药。“化学治疗试剂”是指应用于癌症治疗的化合物。主要的例子包括但不限于吉西他滨、伊立替康、阿霉素、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷("Ara-C “)、环磷酰胺 (Cyclophosphamide)、三胺硫磷、白消安、环磷酰胺(Cytoxin)、紫杉醇、氨甲喋呤、顺钼、美法仑、长青碱和卡钼。本发明的第一个目的是提供一种具有通式(1)的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种具有通式(1)的化合物及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和&中所述5或6元杂芳基选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下列核心结构之其中，&为氢或Cp6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物中的H原子包括所有合适的同位素变换形式，所述同位素变换形式为札咕和咕；所述化合物中的其它原子可以是同位素变化形式，包括"(λ13(:、14(:、15Ν、170、180、355、18Ρ、36Ι 和 / 或 123I。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自6-N-啶-1-6-2-N-N-N-6-6-6-6-N-啶-1-N-6-6-3-4-6-N-N-N-6-6-N-N-6-胺胺2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺；3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6- -甲基吡啶-4-基)-2，7-萘3-氟苯基)-N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)异喹啉-1-胺；2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-1，6_萘啶-5-胺；4- -甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2-苯基吡啶并[3，4-b]吡嗪-5-胺； 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(卩比啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺； 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-苯基-2，7-萘啶-1-胺；3-氯苯基)-N-(4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶-1-胺； 3-氟苯基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶-1-胺；3-氟苯基)-N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-2，7_萘啶-1-胺； 3-氟苯基)-N- (4- (2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶+胺； (2 ‘，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2，7_萘4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(嘧啶-5-基)-2，7-萘啶-1-胺；5-甲基吡啶-3-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺 8-((4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)氨基)_2，7-萘啶-3-基)苯甲腈； 8-((4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)氨基)_2，7-萘啶-3-基)苯甲腈；4-氟苯基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶+胺； 4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(间-甲苯基)-2，7-萘啶-1-胺； 4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶-1-胺； 4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡啶-2-基)-2，7-萘啶-1-胺； 2-氟吡啶-4-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶-1-胺； 2-氟苯基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-2，7-萘啶-1-胺； 4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡啶-3-基)-2，7-萘啶-1-胺； [1，1 ‘-联苯基]-4-基甲基)-6- (2-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-I-胺； 2-甲基吡啶-4-基)-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)_2，7-萘啶-1-胺；6-(3-氟苯基)-N-((2'-(三氟甲基)-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-2，7_萘啶-ι-胺；N- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯甲基)-6- (2-甲基吡啶_4_基)_2，7-萘啶-I-胺； 6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-((2'-(三氟甲基)-[2，4'-联吡啶]_5_基)甲基)-2， 7-萘啶-1-胺；N-((3-氟-2'-(三氟甲基)-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6- -甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N- (3-氟-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6- (2-甲基吡啶_4_基)_2，7-萘啶-1-胺； N-((2'-氟-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6- -甲基吡啶-4-基)-2，7_萘啶-ι-胺；4- (5- (((6- (2-甲基吡啶-4-基)_2，7-萘啶-1-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)硫代吗啉1，1_ 二氧化物；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(卩比嗪-2-基)-2，7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(哒嗪-4-基)-2，7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-吗啉基_2，7-萘啶-1-胺； 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺； 4- (8- ((4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)氨基)-2，7-萘啶-3-基)硫代吗啉1，1- 二氧化物；N- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯甲基)-6- (3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺； N- (3-氟-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6- (3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺； N-((3-氟-2'-(三氟甲基)-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2， 7-萘啶-1-胺；N-((2'-氟-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-胺； 6-(3-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)_2，7-萘啶-1-胺； 4-(5-(((6-(3-氟苯基)-2，7-萘啶-1-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)硫代吗啉1， 1- 二氧化物；N-(4-氯苯甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；N-(4-甲基苯甲基)-6- -甲基吡啶-4-基)-2，7-萘啶-1-胺；6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-2，7-萘啶-1-胺；N-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺；N-((2-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺；N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-苯基异喹啉-1-胺；6-(3-氯苯基)-N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)异喹啉-1-胺；N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-苯基异喹啉-1-胺；6- (2-甲基吡啶-4-基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)异喹啉-1-胺；N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺；6- (6-甲基吡啶-3-基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)异喹啉-1-胺；N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(间-甲苯基)异喹啉-1-胺；N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡啶-4-基)异喹啉-1-胺 N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡啶-3-基)异喹啉-1-胺 N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(吡嗪-2-基)异喹啉-1-胺 N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯甲基)-6-(哒嗪-4-基)异喹啉-1-胺 N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(卩比嗪-2-基)异喹啉-1-胺； N-((2'，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(卩比嗪-2-基)异喹啉-1-胺 N-((2'，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(吡啶-2-基)异喹啉-1-胺 N-((2'，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(3-氟苯基)异喹啉-1-胺 N-((2'，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)异喹啉-ι-胺；N-苯甲基-2- (3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-胺；2-(3-氟苯基)-N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-1，6_萘啶-5-胺； N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-2- -甲基吡啶-4-基)-1，6_萘啶-5-胺；N-((6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5胺； N-(2-氟吡啶-4-基)苯甲基)-2-甲基吡啶-4-基)-1，6-萘啶-5-胺； 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(442-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲基)-1，6_萘啶-5-胺；N-((2'，3-二甲基_[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-2- -甲基吡啶-4-基)-1， 6-萘啶-5-胺；或N-((2'-甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲基)-2-苯基吡啶并[3，4-b]卩比嗪-5-胺。
6.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
7.一种抑制WNT从细胞中分泌的方法，包括用治疗有效量的权利要求1-5任何一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物接触细胞。
8.一种抑制细胞中WNT信号传导的方法，包括用治疗有效量的权利要求1-5任何一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物接触细胞。
9.根据权利要求1-5任何一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在抑制 WNT信号传导中的应用。
10.根据权利要求1-5任何一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物用于制备治疗WNT介导的失控的药物的应用；优选地所述失控与WNT信号传导活性异常相关，所述失控包括癌症、纤维化症、骨关节炎、帕金森病、视网膜病或黄斑变性；优选地所述癌症包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳房癌、前列腺癌、类癌瘤、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、 肝胚细胞癌、结直肠癌、头颈鳞状上皮、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺间皮癌、 黑色素癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病；优选地，所述纤维化症包括系统性硬化症、皮肤纤维化、肺纤维化包括特发性肺纤维化、放射引起的纤维化、药物诱导的纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化包括肝硬化。
全文摘要
本发明涉及一种具有通式(1)的化合物及其组合物，和利用所述化合物或其组合物抑制WNT信号传导的方法。本发明的化合物及其组合物可以有效抑制WNT蛋白的分泌、抑制WNT信号传导，因此对WNT介导的疾病有很好的治疗效果。
文档编号A61K31/5377GK102558173SQ20101062487
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者周桂生, 安松柱, 李楚芳, 黄晨 申请人:广州源生医药科技有限公司