专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2009年4月13日提交的美国临时申请序列号61/168，891的权益。 发明领域本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人——大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌目前治疗HCV的标准方法，即使用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林的联合疗法，在达到持续病毒响应上没有理想的成功率并且引起多种副作用。因此，目前对开发解决当下这种医学需要的有效疗法存在一种明确且渴望感觉的需求。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译， 编码所有已知的病毒特异性蛋白。在贯穿于HCV基因组的所述核苷酸和编码氨基酸序列内发现大量的异质性，其归因于缺乏校对能力的编码RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已鉴定至少6种主要的基因型，且已描述有超过50种亚型分布于世界范围内。HCV的基因异质性的临床意义已证实一种在单一疗法过程中出现的突变倾向，因此要求使用附加的治疗选项。基因类型对发病机理和治疗学可能的调节剂作用仍然难以捉摸。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称NS3 蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白通过充当NS3蛋白酶的辅因子和协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位，似乎发挥出多重功能。NS3-NS4A复合体的形成对导致所述断裂的蛋白分解有效性增加的适当的蛋白酶活性是必要的。NS3蛋白也呈现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B(在此也被称为 HCV聚合酶)是一种RNA-依赖性RNA聚合酶，其涉及复制酶复合体中HCV与其它HCV蛋白 (包括NS5A)的复制。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如下列文献中S.L.Tan，et al.，Virology, 284 :1-12(2001) ；K. -J. Park, et al.，J. Biol. Chem., 30711-30718(2003) ；Τ.L. Tellinghuisen, et al.，Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, et al. ,J. Virol, 83,4395 (2009) ；N. Appel,et al.，J. Biol. Chem.，281，9833 (2006) ； L. Huang, J. Biol. Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。本公开的简述本公开提供可选择性抑制HCV病毒复制的化合物，其特征为下式(I)式(II)或化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式(I)或式(II)化合物
2.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是氧。
3.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是硫。
4.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是NH。
5.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
6.依据权利要求ο的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为
7.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为Ι^νΧ^Ι和L2 为
8.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1为K;Jlx^h和L2 为
9.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-C(O)Rx ；R2 为-C(O)Ry ；和Rx和Ry独立为被至少一个-NRaRb取代的烷基，其特征在于式(A)
10.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 m是0 ；R8为氢或C1-C4烷基；R9选自氢、任选由以下基团取代的C1-C6烷基-0R12， C3-C6 环烷基、烯丙基、-CH2C ( 0) NRcRd、(NRcRd)烷基、
11.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0 ；R8为氢;R9为被1个至最多5个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、 C1-C4卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、氰基和硝基；和 NRaRb为选自以下的杂环基或杂二环基
12.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 m是1 ；R8为氢;R9为C1-C6烷基、芳基烷基，或杂芳基烷基； Ra为氢；和Rb为-C (0) 0R7，其中R7为C「C6烷基。
13.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-C(O)Rx ；R2 为-C(O)Ry ；和Rx和Ry独立地选自以下的杂芳基或杂环基
14.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-C(O)Rx ；R2 为-C(O)Ry ；和Rx和Ry独立地选自以下的环烷基
15.依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-C(O)Rx ；R2 为-C(O)Ry ；和Rx和Ry独立为任选由(NRaRb)烷基取代的芳基烷基，其中Ra和Rb独立为氢、C1-C6烷基或苄基，或者作为选择，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起，形成选自以下的5-或6-元环
16.依据权利要求O的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为相同的且选自
17.依据权利要求O的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-C(O)Rx ；R2 为-C(O)Ry ；和 Rx和Ry均为叔丁氧基。
18.依据权利要求O的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均为氢。
19.一种化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物选自二叔丁基03，2' S)-2, 2'-(苯并[l，2-d:4，5-cT ]双[1，3]噻唑-2，6-二基双 (1-( -(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1Η-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷羧酸酯)；2，-双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)苯并[1，2_d:4，5_d']双[1,3]噻唑；((IS) -1- (((2S) -2- (4- (6- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)[1,3]噻唑并[5，4-f] [1,3]苯并噻唑-2-基)-IH-噻唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；([1,3]噻唑并[5，4-f] [1，3]苯并噻唑-2，6-二基双(1H-咪唑-4，2-二基 QS)_2， 1-吡咯烷二基((IR) -2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))双氨基甲酸二甲基酯；((IR) "I" (((2S) -2- (4- (6- (2- ((2S)-1-((2R) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)[1,3]噻唑并[5，4-f] [1,3]苯并噻唑-2-基)-IH-噻唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；和其相应的立体异构体和互变异构体。
20.组合物，其包含依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
21.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的依据权利要求0的化合物，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本公开涉及(4，4′-二咪唑基)联苯类组合物和用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K31/428GK102459281SQ201080027402
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月8日 优先权日2009年4月13日
发明者C·巴尚, E·H·吕迪格, J·A·本德, J·F·卡多, R·拉瓦 申请人:百时美施贵宝公司