专利名称：脒基胍基取代芳杂环类化合物的合成方法及其用途的制作方法
脒基胍基取代芳杂环类化合物的合成方法及其用途本发明涉及医药技术领域，是一类具有抑制人类胰蛋白酶活性的脒基胍基取代芳杂环类化合物，及该类化合物的用途。急性胰腺炎(AP)为腹部外科常见病，近年来重型胰腺炎发病率逐渐增多。由于它对生理扰乱大，而且对各重要脏器损害明显，故死亡率很高。有时可引起骤然死亡。重型胰腺炎死亡率为20%，有并发症者可高达50%。AP的病因复杂，而发病机制至今仍未完全阐明，临床上尚缺乏特异性治疗药物。急性胰腺炎的治疗是现代胃肠病学面临的最大的挑战之一。急性胰腺炎治疗药物的设计与研发成为医药工作者的重中之重。众多学者对AP进行了大量基础和临床研究，但因其病因复杂，发病机制至今仍未完全阐明。早在1901年，德国学者Opie提出急性胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病，该理论至今仍然得到人们的普遍认可。胰蛋白酶原不适当的活化成胰蛋白酶分解蛋白质，会直接导致胰腺自身消化；此外，胰蛋白酶又能激活胰弹性蛋白酶，间接导致胰腺自身消化。治疗急性胰腺炎的关键在于控制胰蛋白酶的活性，因此，胰蛋白酶成为药物设计中最吸引人的一个靶标，研究其抑制剂也就具有相当重要的意义。目前胰蛋白酶抑制剂主要分为肽类抑制剂与非肽类抑制剂两大类。肽类抑制剂价格昂贵，需要在低温避光条件下储存。非肽类化学合成抑制剂价格便宜，可在室温储存，能自由进入血管及胰腺组织，直接作用于胰腺细胞上，且不受肽类抑制剂不能口服的限制，更适合研发为胰腺炎治疗药物。研究表明，苯甲脒类化合物对胰蛋白酶有抑制活性，而四胍基苯甲酸酯类化合物对胰蛋白酶的抑制活性高，尤其受到人们的青睐，先后对其进行一系列的合成和构效关系研究，目前已开发出获准上市的药物——加贝酯、萘莫司他、卡莫司他及司匹司他用于急慢性胰腺炎的治疗。这些药物的成功上市和临床表现证明以胰蛋白酶为靶点进行急性胰腺炎药物的研发是最有可能获得突破性进展的新药研究领域，具有十分广阔的前景。本专利通过合成一系列脒基胍基取代的芳杂环类新结构化合物，并对其进行了胰蛋白酶抑制活性筛选，证明该类脒基胍基取代的芳杂环类化合物具有胰蛋白酶抑制活性。从以上所述内容可以看出，本发明目的在于合成包括脒基、胍基取代的芳环、芳杂环类化合物及其相应的一系列盐类，并通过逐步的实验筛选提供具有良好的人类胰蛋白酶抑制活性的药物，可将其应用于急慢性胰腺炎以及其他疾病的治疗。本发明提供了一种脒基、胍基取代的芳杂环类化合物，其结构如通式(I)所示
权利要求
4中脒基、胍基取代的芳杂环类化合物，其结构如通式(I)所示。
1.
2.当 R2 为脒基或胍基时，R1 可以表示-O-R3、-S-R3、-COOR3、-COR3、-O-COR3、-NH-COR3、
3.当 R1 为脒基或胍基时，R2 也可以表示-0-R3、-S-R3> -COOR3> -COR3> -O-COR3> -NH-COR4R4HR3>-(CH2)-<r -SO2-N
4.如权利要求1所述脒基、胍基取代的芳杂环类化合物均可制成盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等一系列盐类用于改善其活性。
5.权利要求1所述脒基、胍基取代的芳杂环类化合物用于制备治疗急、慢性胰腺炎药物。
全文摘要
一种脒基、胍基取代的芳杂环类化合物，其结构如通式(I)所示，其中R1、R2可表示相同或不同的基团，可以在芳杂环的任意位置发生取代，可以表示为-O-R3、-S-R3、-COOR3、-COR3、-O-COR3、-NH-COR3、其中m表示0、1、2等自然数；R3表示氢原子、直链或支链的烷基基团、取代和非取代的芳环、芳杂环；R4、R5表示氢原子、直链或支链的烷基基团、芳环、芳杂环。A环可表示脂肪环、芳环、芳杂环、稠杂环。X、Y表示碳、氮、氧、硫等元素且可以在环上任意位置；B表不-COO-、-CONH-、-COS-、-CSO-、-CSNH-、-CSS-、-OCO-、-NHCO-、-SCO-、-OCS-、-NHCS-、-SCS-等基团；n表示0、1、2等自然数。本发明化合物的性质稳定，通过酶活性实验考察证明能显著抑制胰蛋白酶活性，可用于制备治疗急性、慢性胰腺炎药物。
文档编号A61P1/18GK102225903SQ20111010051
公开日2011年10月26日 申请日期2011年4月21日 优先权日2011年4月21日
发明者任建东, 何菱, 余蓉, 王瑞丰, 田伏洲, 骆助林 申请人:任建东, 田伏洲