专利名称：非环核苷环状磷酸酯类衍生物，其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学、药物合成和药理学领域，更具体而言，涉及一系列非环核苷环状磷酸酯类衍生物及其组合物、制备方法和在制备抗病毒药物中的用途。
背景技术：
乙型病毒性肝炎Ofepatitis B, HB)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(h印atitis Bvirus, HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病，具有传染性强、发病率高，对人体伤害性大等特点。据世界卫生组织(WHO)统计，全世界大约有20亿的HBV感染者，其中3.5亿为HBV慢性感染者，HBV慢性感染继而可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)、肝硬化(liver cirrhosis,LC)和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等相关疾病，全球每年约有100万人死于乙型肝炎相关的肝脏疾病。我国属于乙肝高发区域，据统计，我国约有I. 2亿乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者。 目前，治疗乙型肝炎的主要药物为干扰素和核苷类抗病毒药。α-干扰素联合利巴韦林不仅疗效有限而且不良反应较多，核苷类药物由于其使用方便、抑制病毒复制能力强及病人耐受性良好等优点，近年来已成为抗乙肝病毒药物研究的重点和热点(参见Current Medicinal Chemistry 2003， 10， 1825 ；Expert Opinion on InvestigationalDrugs 2003，12，1296 ；Current Drug Targets-Infection Disorders 2005，5，307)。核苷类抗病毒药物是病毒DNA多聚酶或逆转录酶的抑制剂，它们能终止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。阿德福韦(adefovir，PMEA)属非环核苷类似物，化学名为9-(2-膦酰甲氧基)乙基腺嘌呤，是新一代核苷类抗病毒药物。阿德福韦体外抗病毒活性很强，对拉米夫定耐药的变异病毒株同样有效，体内抗病毒活性较弱。PMEA结构中存在磷酸基团，化合物极性较大，在生理PH下，分子中直接暴露的磷酸根限制了其对肠道的穿透力，细胞摄取率较低，因而其口服生物利用度很低，限制令其对疾病的治疗作用。可使用磷酸酯前体药物来改善阿德福韦的治疗作用。阿德福韦的双特戊酰氧甲酯是阿德福韦的前药，其化学名为9-[2_ [双(特戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，于2002年9月经FDA批准上市，是继拉米夫定上市的第二个核苷类小分子抗HB V药物。临床研究表明该药物能明显改善肝脏组织学性质，降低血清HBV-DNA及转氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)转化率(参见Anneke KRaney. Expert Opin. Investing Drugs 2003，12 (8) : 1281-1295)。但该药应用中也存在以下缺陷(1)对血清介导的水解反应高度敏感，可分布于大部分组织，其中肠、肝、肾浓度最高，不能有效的增加作用部位药物浓度(参见Pieter Annaert, pharmaceuticalResearch. 1997，14(4) :492-496.) ； (2)高剂量使用时有一定的肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降；(3)长期服用阿德福韦酯时，水解释放出的特戊酸可能会降低血清中的肉毒喊(参见 Jae-Taeg Hwang. Drugs of the Future 2004，29 (2) ; 163-177)。在阿德福韦的前药研究中，Mark D. Erion等人研究合成了一类新的磷酸酯前药，这类前药的特点是在血浆和组织中有很高的稳定性；但可在肝脏中经细胞色素P450氧化后开环，再经β消除，释放出ΡΜΕΑ，从而提高肝中阿德福韦的血药浓度(参见MarkD. Erion,K. Raja Reddy,Serge H. Boyer,et al. J Am Chem Soc, 2004,126 :5154-5163 ;US20030225277)。这类前药中的Pradefovir于2006年结束2期临床，原计划2007年进入3期临床，但至今未见进入3期临床报道。
权利要求
1.下述通式(I)化合物
2.根据权利要求I所述通式(I)化合物，其包括以下化合物
3.根据权利要求I所述通式(I)化合物，其特征在于所述通式(I)化合物与酸形成药学上可接受的无机或有机盐，所述的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸，琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸。
4.权利要求I所述通式(I)化合物的制备方法，其特征在于由9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的磷酰氯化合物与化合物(II)反应生成通式(I)化合物；
5.根据权利要求4所述的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下 a.阿德福韦与酰氯试剂、(Et)2NCHO(III),在极性非质子性溶剂中，在反应温度-3(TlO(rC下，反应O. 5 72小时得到N6-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-I);酰氯试剂选用草酰氯、二氯亚砜；极性非质子性溶剂选用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、二氧六环或乙醚； b.N6-保护的阿德福韦二磷酰氯(I-I)和化合物(II)在极性非质子性溶剂中，在有机碱作用下，在反应温度-8(T50°C下，反应O. 5^72小时生成N6-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(1-2);极性非质子性溶剂同步骤a ;有机碱选用三乙胺、卩比唆、N, N’ - 二环己基-4-吗啉脒、1，8-二氮杂双环[5，4，O] i^一烷-7-烯、N，N-二甲氨基吡啶，N，N-二异丙基乙基胺、吗啉、N-甲基吗啉或2，6- 二甲基吡啶； c.N6-保护的阿德福韦六元环状磷酸酯(1-2)在质子性溶剂中，加入酸，在反应温度25 150°C下，反应O. 5 72小时脱去保护基，最后得到通式(I)化合物；质子性溶剂选用甲醇，乙醇或异丙醇；酸选用乙酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸或甲磺酸；
6.一种具有抗病毒活性的药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-3所述的通式(I)化合物，或者其衍生物，或其各种光学异构体、各种晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，还包含药学上可以接受的辅料。
7.权利要求1-3所述的通式(I)化合物在制备治疗病毒性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-3所述的通式(I)化合物在制备治疗HBV和HIV病毒引起的感染性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一类能够治疗乙型肝炎的具有以下结构式(I)所示结构的嘌呤类化合物及其药理上可以接受的无机或有机盐结晶水合物、溶剂合物、及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物。本发明的嘌呤类化合物具有很强的抗病毒活性，尤其适于乙型肝炎的治疗。
文档编号A61K31/675GK102850402SQ201110177228
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者李勤耕, 沈宜, 郭彬 申请人:李勤耕