专利名称：托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术：
托伐普坦是由日本大冢公司开发的一种口服选择性非肽类新型精氨酸加压素V2 受体拮抗剂。2009年FDA批准上市，用于治疗循环系统血容量正常或者高血容量的低钠血症(血钠< 125mg/L，或者症状轻微)，包括心衰、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征的
患者。其化学名为N44-[ (7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂1 基)羰
基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示
HO托伐普坦结构式托伐普坦属于BCS分类IV类药物，为低溶解低渗透类药物。虽然托伐普坦具有良好的药理活性，但是其溶解性很差导致在胃肠道吸收不足，使得生物利用度较低，因此，如何增加水溶性成为制备托伐普坦固体制剂的关键因素。中国专利申请CN101686941A公开了一种托伐普坦固体制剂及其制备方法首先将水溶性差晶体形式的托伐普坦和羟丙纤维素溶解在有机溶剂中，通过蒸馏等技术将有机溶剂挥发得到水溶性好的托伐普坦的非晶型组合物，非晶型的组合物再与合适的崩解剂和其他辅料通过制剂技术进一步制备成片剂。以该制备方法所得的片剂，可有效加快托伐普坦的溶出速率。但是，该专利申请的制备方法过于复杂，并且制备非晶型托伐普坦组合物的工艺不易控制，不适合用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种工艺简单易控、适于工业化生产的托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法，成功地克服了现有技术存在的不足。本发明的目的在于提供一种工艺简单易控、适于工业化生产的托伐普坦口服固体药物组合物。本发明的另一个目的是提供上述托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法。具体地说，本发明提供了一种托伐普坦口服固体药物组合物，是由下列重量百分比的组分制备而成 3-50重量％的托伐普坦；1-10重量％的粘合剂；20-80重量％的亲水性载体；0-20重量％的崩解剂；5-60重量％的填充剂；0-5重量％的助流剂；0. 1-3. 0重量％的润滑剂；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。本发明提供的托伐普坦的口服固体药物组合物，优选地为片剂或胶囊。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、或聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物；优选地，为聚乙烯吡咯烷酮。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的亲水性载体选自乳糖(一水或无水的)、甘露醇、山梨醇或可压性蔗糖中的一种或两种以上的混合物；优选地，为乳糖或甘露醇中的一种或者两种的混合物；更加优选地为乳糖。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾或淀粉中的一种或者两种以上的混合物；优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、或低取代-羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物；最优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；优选地为微晶纤维素。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的助流剂选自二氧化硅。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。作为一种优选的实施方案，本发明提供了一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成3-40重量％的托伐普坦；1-8重量％的粘合剂；20-65重量％的亲水性载体；1. 0-10重量％的崩解剂；5-40重量％的填充剂；0-4. 0重量％的助流剂；0. 1-2. 5重量％的润滑剂；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。本发明提供的优选托伐普坦的口服固体药物组合物，优选地为片剂或胶囊。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、或聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物；优选地，为聚乙烯吡咯烷酮。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的亲水性载体选自乳糖(一水或无水的)、甘露醇、山梨醇或可压性蔗糖中的一种或两种以上的混合物； 优选地，为乳糖或甘露醇中的一种或者两种的混合物；更加优选地为乳糖。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾或淀粉中的一种或者两种以上的混合物；优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、或低取代-羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物；最优选地， 为交联聚乙烯吡咯烷酮。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；优选地为微晶纤维素。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的助流剂选自
二氧化硅。在本发明提供的优选托伐普坦口服固体药物组合物中，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。作为一种特别优选的实施方案，本发明提供了一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成8-35重量％的托伐普坦；1-8重量％的聚乙烯吡咯烷酮；30-65重量％的乳糖；1. 0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；5-40重量％的微晶纤维素；0-4. 0重量％的二氧化硅；0. 1-2. 5重量％的硬脂酸镁；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。本发明提供的特别优选托伐普坦口服固体药物组合物，为片剂或胶囊，最优选地， 为片剂。另一方面，本发明还提供了上述托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤(1)制备含有粘合剂的托伐普坦溶液；(2).将步骤(1)得到的载药粘合剂溶液均勻分散至亲水性载体中进行制粒；(3).将载药颗粒、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂均勻混合，加工成目标制剂。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤(1)为 将托伐普坦和粘合剂溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、二氯甲烷、任意比例的甲醇水溶液、任意比例的乙醇水溶液，或者甲醇、乙醇与二氯甲烷中任意两种溶剂以任意比例混合物；优选地，为无水乙醇或50-99体积％的乙醇水溶液。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤(1)中， 托伐普坦与有机溶剂的重量体积比为1 10-200，优选地为1 15-100。
在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤O)同时包含3个工艺过程，分别为将托伐普坦和粘合剂均勻分散至亲水性载体的过程、干燥过程和制粒过程。所述的3个过程可以分别进行，也可以某2个过程同时进行，另外1个分开进行，也可以3个过程同时进行；优选3个过程同时进行，采用流化床顶喷设备进行喷雾、干燥并制粒。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤O)中对制备颗粒的大小和形状没有限制。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤(3)的混合过程为将步骤( 制备的颗粒、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均勻即可，并且对混合方法没有特别的限制。在本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物的制备方法中，其中，步骤(3)中加工混合物成为口服固体药物组合物的方法取决于目标剂型，当目标剂型为片剂时，可以采用旋转式压片机进行压片，该片剂可以是圆形、胶囊型和其它形状，表面可以是水平的或凸的或其边缘平整的。所述片剂可以有划线或断开标记，也可以带有符号或其它标记。此外，压制的片剂可以包非功能性的衣膜，以掩盖药物的味道或提高样品的稳定性。压制的片剂也可以包功能性的衣膜，例如包裹肠溶性衣膜和缓释衣膜以改变药物的释放位置和速率。当目标剂型为胶囊时，可以采用胶囊填充剂直接进行胶囊填充。本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物，和市售品相比具有如下特性(1)更加优良的崩解性能市售品的崩解时限为58秒，而同剂型的本发明组合物的崩解时限为13秒，和市售品相比崩解时限缩短了 77.6% ；(2)更加优良的溶出性能市售品5分钟和10分钟的溶出分别为48. 3 %和 79. 2%，而同剂型的本发明组合物同时间的溶出分别为65. 4%和86. 2%，和市售品相比5 分钟多溶出17. 1%，10分钟多溶出7.0%，更加快速的溶出导致有效成分在胃肠道能更充分的吸收；(3)杂质更小市售品的最大单杂和总杂分别为0. 017%和0. 053%，而同剂型的本发明组合物最大单杂和总杂分别为0. 010%和0. 021%，明显小于市售品；(4)更加稳定经过加速6个月的考察，市售品的最大杂质和总杂分别为0. 026% 和0. 070%，增加幅度分别为52. 9%和32% ；而同剂型的本发明组合物同时间的单杂和总杂分别为0. 011%和0. 023%，单杂和总杂几乎没有增加；(5)工艺简单易行，适于工业化大生产。
图1是片剂溶出曲线图。图2是胶囊剂溶出曲线图。
具体实施例方式下面采用具体实施例更好的说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。实施例1 托伐普坦片剂含有粘合剂的托伐普坦溶液的制备
将210g托伐普坦溶于6L的纯乙醇溶液中，加热并搅拌使溶液变澄清，再加入聚乙烯吡咯烷酮42g，搅拌使其完全溶解，得到含有粘合剂的托伐普坦溶液。载药颗粒的制备将乳糖560g置于流化床造粒机中，用上步制备的含有粘合剂的托伐普坦溶液进行流化床造粒，接着干燥，得到载药颗粒。混合加工混合58g上步所得载药颗粒，26g的微晶纤维素、3. Og的交联聚乙烯吡咯烷酮和 0. 5g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片得到片重为175mg含有30mg托伐普坦的片剂，硬度 5Kg左右。实施例2 托伐普坦片剂混合58g的实施例1中所得的载药颗粒，26g的微晶纤维素、3. Og的交联羧甲基纤维素钠和0. 65g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片片重为175mg含有30mg托伐普坦的片剂， 硬度5Kg左右。实施例3 托伐普坦片剂混合58g的实施例1中所得的载药颗粒，26g的微晶纤维素、3. Og的波拉克林钾和 0. 65g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片片重为175mg含有30mg托伐普坦的片剂，硬度5Kg
左右ο实施例4 托伐普坦片剂混合58g的实施例1中载药颗粒，26g的微晶纤维素、6. Og的低取代-羟丙纤维素和0. 65g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片片重为ISlmg含有30mg托伐普坦的片剂，硬度 5Kg左右。实施例5 托伐普坦片剂混合58g的实施例1中载药颗粒，26g的微晶纤维素、6. Og的羧甲基淀粉钠和 0. 65g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片片重为ISlmg含有30mg托伐普坦的片剂，硬度5Kg
左右ο实施例6 托伐普坦片剂混合58g的实施例1中载药颗粒，26g的微晶纤维素、6g的淀粉和0. 65g的硬脂酸镁，用8. 5mm浅凹冲压片片重为ISlmg含有30mg托伐普坦的片剂，硬度5Kg左右。实施例7 崩解时限检查参考中国药典2010版二部附录XA崩解时限检查方法，对实施例1 6的各6个样品进行崩解时限的测定，并和原研厂家的市售品(SAMSCA)进行对比，实验结果见表1。表1崩解时限数据
权利要求
1.一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成 3-50重量％的托伐普坦；1-8重量％的粘合剂； 20-65重量％的亲水性载体； 1.0-10重量％的崩解剂； 5-40重量％的填充剂；0-4.0重量％的助流剂；0. 1-2. 5重量％的润滑剂；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
2.一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成 3-40重量％的托伐普坦；1-8重量％的粘合剂； 20-65重量％的亲水性载体； 1.0-10重量％的崩解剂； 5-40重量％的填充剂；0-4.0重量％的助流剂；0.1-2. 5重量％的润滑剂；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，它为片剂或胶囊。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、或聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物；优选地，为聚乙烯吡咯烷酮。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的亲水性载体选自乳糖、甘露醇、山梨醇或可压性蔗糖中的一种或两种以上的混合物；优选地，为乳糖或甘露醇中的一种或者两种的混合物；更加优选地为乳糖。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾或淀粉中的一种或者两种以上的混合物；优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、或低取代-羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物；最优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮。
7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的填充剂选自微晶纤维素、玉米淀粉或磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物；优选地为微晶纤维素。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述的助流剂选自二氧化硅；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
9.一种托伐普坦口服固体药物组合物，它是由下列重量百分比的组分制备而成 8-35重量％的托伐普坦；1-8重量％的聚乙烯吡咯烷酮； 30-65重量％的乳糖；.1.0-10重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；5-40重量％的微晶纤维素； 0-4.0重量％的二氧化硅； 0. 1-2. 5重量％的硬脂酸镁；这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
10.权利要求1至9中任一权利要求所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤(1).制备含有粘合剂的托伐普坦溶液；(2).将步骤(1)得到的载药粘合剂溶液均勻分散至亲水性载体中进行制粒；(3).将载药颗粒、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂均勻混合，加工成目标制剂。
全文摘要
本发明提供了一种托伐普坦的口服固体药物组合物，由如下重量百分比的组分制备而成3-50重量％的托伐普坦、1-10重量％的粘合剂、20-80重量％的亲水性载体、0-20重量％的崩解剂、5-60重量％的填充剂、0-5重量％的助流剂和0.1-3.0重量％的润滑剂。本发明提供的托伐普坦的药物组合物，为口服固体制剂，优选地为，片剂和胶囊。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明提供的托伐普坦口服固体药物组合物及其制备方法，具有优良的崩解性能和溶出性能，且该组合物杂质含量更小，更稳定，制备工艺简单易行，适于工业化大生产。
文档编号A61K9/20GK102228423SQ201110178380
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月29日 优先权日2011年6月29日
发明者刘瑞娥, 张先华, 张稳稳, 徐霞, 陈小勇 申请人:重庆市庆余堂制药有限公司