专利名称：鬼臼衍生物及其组合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明 涉及鬼白衍生物及其组合物、制备方法和应用，以及该组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
背景技术：
肿瘤病是多因素引起的恶性疾患，干扰某一(些)重要环节，就有可能阻止肿瘤生长。本申请项目是研究小分子的鬼白衍生物抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物提供新的选择。鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊式(etoposid, vepesid,鬼臼乙叉苷,足草乙苷，VP16)和替尼泊甙(teniposide，鬼臼噻吩苷，特尼泊苷，VM26)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病及恶性淋巴瘤等有效。鬼白毒素能和微管蛋白相结合，抑制微管聚合，从而破坏纺锤丝的形成。但VP16和VM26则与鬼臼毒素不同，主要抑制DNA拓扑异构酶2，从而干扰DNA的复制。属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期细胞。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺钼联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，疗效较好，也用于淋巴瘤治疗。VM26对脑瘤亦有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应等。因此，鬼白衍生物及其组合物的显著抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗癌药物或与其它抗癌药物联合应用新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的之一是公开一种鬼臼衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床的需要；本发明的目的之二是公开上述的药物组合物；本发明的目的之三是公开所述鬼臼衍生物的制备方法；本发明的目的之四是公开所述鬼臼衍生物在制备抗肿瘤药剂中的应用。本发明的鬼臼衍生物为具有如下结构通式(I)化合物
权利要求
1.鬼臼衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的鬼白衍生物，其特征在于，所述的Cl C4烷氧基，为含有I至4个碳原子的支链或直链烷氧基。
3.根据权利要求2所述的鬼臼衍生物，其特征在于，所述的Cl C4烷氧基为0CH3。
4.根据权利要求I所述的鬼白衍生物，其特征在于，所述的Cl C3卤代烷基为三氟甲基。
5.根据权利要求3所述的鬼臼衍生物，其特征在于，所述的Cl C3卤代烷基为三氟甲基。
6.根据权利要求I所述的鬼白衍生物，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
7.根据权利要求I所述的鬼白衍生物，其特征在干，R1代表的卤素为氟或氯，R3代表的卤素为氟或溴，R4代表的卤素为氯。
8.根据权利要求I 7任一项所述的鬼臼衍生物，其特征在干，R1代表H、氟、氯、OH或OCH3、OCH2OCH3 ；R2 代表 H、OH、CF3 或 OCH3 ；R3 代表 H、0H、氟、溴、CF3 或 OCH3 ；R4 代表 H、0H、Cl 或 OCH3。
9.鬼白衍生物，其特征在于，包括 (化合物 1-6726-17-1) N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ 甲氧基苯基)~8~ 氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5 环-5-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、 (化合物 2-6726-19-1)2-氯-N-((5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基 _3，5_ ニ 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5环-5-基)-3,4- ニ甲氧基苯甲酰胺、(化合物 3-6726-20-1) N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ 甲氧基苯基)~8~ 氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5 环-5-基)-2，3，4-三甲氧基苯甲酰胺、(化合物 4-6726-41-1) (4) 2- (2-氟苯基)-N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧5环-5-基)こ酰胺、(化合物 5-6726-33-1) 5-氯-2-羟基-N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5环-5-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺、(化合物 6-6726-43-1) 5-氯 _2，4- ニ羟基-N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧5环-5-基)苯甲酰胺、(化合物 7-6726-35-1)4-溴-N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基 _3，5_ ニ 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5环-5-基)-3，5- ニ甲氧基苯甲酰胺、(化合物 8-6726-36-1) N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ 甲氧基苯基)~8~ 氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5 环-5-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺、 (化合物 9-6726-37-1)4-羟基-N-((5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基 _3，5_ ニ 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5环-5-基)-3-甲基苯甲酰胺、(化合物 10-6726-38-1) 4-溴-3，5- ニ羟基-N- ((5S, 5aS, 8aR, 9R) -9- (4-羟基-3，5- ニ甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3’，4’:6，7]萘并[2，3_d] [1,3] ニ氧5环-5-基)-苯甲酰胺、 (化合物 ll-6726-39-l)N-((5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基 _3，5_ ニ 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3] ニ氧 5环-5-基)-2-(3-甲氧基苯基)こ酰胺或 (化合物 12-6726-40-1)2-(2，4_ ニ氟苯基)-N-((5S，5aS，8aR，9R)-9-(4-羟基 _3，5-ニ甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3，，4，:6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]ニ氧5环-5-基)こ酰胺。
10.根据权利要求I 9任一项所述的鬼白衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线通式为
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将式II化合物与式III化合物在有机溶剂中，缩合剂存在下和碱的作用下进行反应。反应温度为-15-100°C，反应时间为1-120小吋，然后从反应产物中收集式(I)目标产物。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，反应温度为-15 100°C，反应时间为I 120小时，式II化合物与式III化合物的投料摩尔比为I : I I : 5，优选I : I I 3。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、吡啶、こ腈、ニ氯甲烷、三氯甲烷、N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺、N-甲基吡咯烷酮和ニ甲亚砜中的ー种或几种。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的碱选自有机碱或有机碱中的一种以上，所述的缩合剂选自ニ环己基碳ニ亚胺(DCC)、I-こ基-3-[3-( ニ甲胺基)丙基]碳ニ亚胺盐酸盐(EDCI)U-羟基苯并三唑(HOBt)、N，N'-羰基ニ咪唑(⑶I)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、甲基膦酸酐、こ基膦酸酐、正丙基膦酸酐、丙膦酸环酸酐(T3P)和苯并三唑基磷酸ニこ酯中的ー种或几种。
15.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求I 9任一项所述的化合物与药学上可接受的载体。
16.权利要求I 9任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、人口腔上皮癌或肺癌。
全文摘要
本发明公开了一种鬼臼衍生物及其组合物、制备方法和应用，动物试验证明，本发明的鬼臼衍生物具有很好的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病、肝癌、肺癌等疾病，且毒性很小，能够满足临床的需要。所述鬼臼衍生物，为具有如下结构通式(I)的化合物。
文档编号A61P35/00GK102850364SQ20111018457
公开日2013年1月2日 申请日期2011年7月1日 优先权日2011年7月1日
发明者肖旭华, 孙文劼, 闫琪, 肖璘, 吴学军, 蔡立, 张瑱, 黄晓玲, 刘珉宇, 刘 英, 邓轶方, 陈仁海, 汤生荣, 刘全海 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院