专利名称：一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法，属于医药应用技术领域。
背景技术：
姜黄素(curcumin，cur)是从姜科姜属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种酚类化合物，药理实验表明，姜黄素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，还对对肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等细胞的产生、增殖、转移均有抑制作用，国外利用Cur 对多种癌症的治疗研究已处于临床实验阶段。但其水中溶解度极低，在体内被快速代谢；口服吸收差，大鼠口服生物利用度只有1 %，因此限制了其在临床的应用。因此，利用生物可降解性的材料，改善姜黄素的溶解度、稳定性、提高其生物利用度是医药学面临的急待解决的问题。聚乳酸(polylactide PLA)由于其特殊的物理和化学性质，尤其是可降解性和生物相容性，得到了的广泛研究，并得到美国食品与药物管理委员会(FDA)的批准成为可进入人体的生物可降解材料。早在上世纪50年代就开始了 PLA的合成及应用研究，在1966 年就有用PLA作可吸收的外科缝线的报道，它在作为药物载体方面有着很好的应用前景。 甲氧基聚乙二醇(MPEG)具有特殊的物理化学性质和生物性质，包括生物相容性、亲水性、 无毒、无免疫原性(参见 Senthilkumar M, Mishra P, J Drug Target, 2008,16 :424-435)。 合成的MPEG-PLA作为载体，紫杉醇做为模型药物，已进入临床I期研究(参见Tae-You Kim, Dong-ffan Kim Jae-Yong Chung Clinical Cancer Research 2004,10,3708-3716,), 紫杉醇的载药量可达 5% (参见 Yuancai Dong, Si-Shen Feng. Biomaterials 2007,28 41M-4160)，此载体可通过EI3R效应增加紫杉醇在肿瘤部位的吸收(参见C.aian et al. Journal of Controlled Release 2010,143136-142)。因此采用生物可降解的、高载药量的材料制备姜黄素胶束，欲增加姜黄素的溶解度和稳定性，提高其生物利用度。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。术语说明薄膜分散法将聚乙二醇-聚乳酸等表面活性剂及脂溶性药物于圆底烧瓶中，用适量有机溶剂溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，在烧瓶内壁上形成薄膜，真空干燥除去残留的有机溶剂，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液等水相，将适量体积的水相加入烧瓶中不断搅拌，过膜或离心除去未包封的或大的粒子，即得澄清透明的胶束溶液。本发明的技术方案如下本发明的姜黄素纳米胶束制剂，原料重量份组成为姜黄素1 50份，两亲性嵌段共聚物10 100份；所述的两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物； 以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为载体，采用薄膜分散法制备而成。优选的原料组成为
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姜黄素8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份；或者，姜黄素4. 8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份；或者，姜黄素1. 6份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份。根据本发明优选的，所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物分子量范围是 3500-4500。本发明的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，包括如下步骤将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，待完全溶解后，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜经真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散5-30min并联合35°C _38°C恒温振荡，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。上述步骤得到姜黄素纳米胶束制剂，继续以下步骤制备冻干制剂加入质量体积比(w/v，g/ml) 4%的冻干保护剂，冷冻干燥，得姜黄素纳米胶束冻干制剂。根据本发明优选的，所述的冻干保护剂选自下列之一或它们的组合甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖，优选为甘露醇。根据本发明优选的，所述有机溶剂为甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或组
I=I O根据本发明优选的，所述旋转蒸发的温度为15°C 60°C。根据本发明优选的，所述水相为去离子水，加入量按以下标准在加入80mg的两亲嵌段共聚物时，水相的体积为2-20ml。根据本发明优选的，所述高速离心，转速7，000-12, OOOrpm，离心时间为5-30min。所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，在单因素考察之后，用星点设计进行处方优化。本发明所述的质量体积比(w/v)单位是g/ml。本发明的姜黄素纳米胶束，以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)作为载体，采用改良的薄膜分散法制备而成，制剂的包封率大于80 %，载药量最高可达8 %，胶束粒径在 IOOnm以下，具备被动靶向性，另外，所采用的生物可降解的材料MPEG-PLA低毒、安全性好， 聚乙二醇(PEG)在粒子表面形成亲水的壳，可以延长体内循环时间、增加粒子的稳定性，最终增加姜黄素的生物利用度。
图1为本发明实施例1的姜黄素纳米胶束的电镜照片，放大5，800倍。图2为本发明实施例3的姜黄素纳米胶束的电镜照片，放大5，800倍。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。所使用原料没有特别说明的均为市售。两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸为济南岱罡生物科技有限公司产品，分子量范围是3500-4500。实施例1 称取姜黄素8. Omg,两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用适量的二氯甲烷搅拌溶解后，30°C水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入2. Oml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37°C恒温振荡，IOOOOrpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。该胶束制剂中，姜黄素包封率为87. 5%，载药量8. 05%，在4°C保存Mh，无药物沉淀析出。取该胶束制剂适量稀释后，滴加于铜网上，用2%磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整、均勻的球形粒子，粒径在20 60nm之间，表面光滑，不粘连，成形性好，如图1所示。实施例2 称取姜黄素4. 8mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg，用适量的甲醇搅拌溶解后，40°C水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入13. 95ml的去离子水，室温条件下超声分散20min，并联合37°C恒温振荡， IOOOOrpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。该胶束制剂姜黄素包封率为82. 4%，载药量6. 82%，在4°C保存Mh，无药物沉淀析出。实施例3 称取姜黄素1. 6mg,两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用适量的丙酮搅拌溶解后，60°C水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入9ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37°C恒温振荡， IOOOOrpm离心25min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。加入4% (w/v)的甘露醇冷冻干燥，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶， 取该溶液适量，滴加于铜网上，用2% (w/v)磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20 60nm之间，说明冻干过程对制剂无显著影响，如图 2所示。实施例4 称取姜黄素4. 8mg,两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用适量的二氯甲烷一乙腈混合溶剂搅拌溶解后，室温水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入9ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37°C恒温振荡，IOOOOrpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂，加入4% (w/v)的甘露醇作为冻干保护剂，溶解后冻干，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶，取该溶液适量，滴加于铜网上，用2% (w/v)磷钨酸溶液进行负染， 自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20 60nm之间。实施例5 ，称取姜黄素4. 8mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg，用适量的二氯甲烷混合溶剂搅拌溶解后，室温水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入2ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37°C 恒温振荡，IOOOOrpm离心IOmin后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂，加入4% (w/v)的甘露醇作为冻干保护剂，溶解后冻干，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶，取该溶液适量，滴加于铜网上，用2% (w/v)磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20 60nm之间。
权利要求
1.一种姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于原料重量份组成为姜黄素1 50份，两亲性嵌段共聚物10 100份；所述的两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物；以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为载体，采用薄膜分散法制备而成。
2.如权利要求1所述的姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于原料重量份组成为姜黄素8 份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份。
3.如权利要求1所述的姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于原料重量份组成为姜黄素 4. 8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份。
4.如权利要求1所述的姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于原料重量份组成为姜黄素 1. 6份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份。
5.如权利要求1-4任一项所述的姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于所述甲氧基聚乙二醇一聚乳酸两嵌段共聚物分子量范围是3500-4500。
6.如权利要求1-4任一项所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，待完全溶解后，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜经真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散5-30min并联合35°C _38°C恒温振荡，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。
7.如权利要求6所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于继续以下步骤 加入质量体积比(《/V，g/ml)l% 4%的冻干保护剂，冷冻干燥，得姜黄素纳米胶束冻干制剂。
8.如权利要求6所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或组合。
9.如权利要求6所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于所述旋转蒸发的温度为15°C 60°C ；所述高速离心，转速7，000-12, OOOrpm，离心时间5_30min。
10.如权利要求6所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于所述水相为去离子水，加入量按以下标准在加入80mg的两亲嵌段共聚物时，水相的体积为2-20ml。
全文摘要
本发明涉及一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成，将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡，得到胶束溶液，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。本发明采用改良的薄膜分散法法制备姜黄素纳米胶束，提高了姜黄素在水中溶解度，制剂载药量可达8％，胶束粒径在100nm以下，其结构稳定、粒径小、低毒、安全性好、体内循环时间长、易于保存等。
文档编号A61K9/00GK102274163SQ201110231519
公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月12日 优先权日2011年8月12日
发明者曹丰亮, 翟光喜, 赵丽艳 申请人:山东大学