专利名称：抗高血压化合物及其制备方法和应用，以及其在药学上可接受的盐和溶剂化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，更特别涉及一种抗高血压化合物及其制备方法和应用， 以及其在药学上可接受的盐和溶剂化物。
背景技术：
血管紧张素II (Ang II)是肾素-血管紧张素_醛固酮系统(RAS)的主要活性介质，它是内源性血管收缩因子，分别存在于体循环和各种不同器官的系统和局部的RAS中， 通过自分泌和旁分泌作用于各自的靶器官，在导致高血压及其靶器官损害中起着重要的病理生理作用，长期的临床应用证明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压、充血性心力衰竭以及某些肾脏方面疾病有很好的疗效。ACEI类的重要副反应为咳嗽、药疹和血管性水肿，严重者可导致支气管哮喘。近年来，分子药理学的发展使得医药学家认识到阻止已合成的Ang II发挥作用是一条降压的有效捷径。血管紧张素II受体拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(Saralasin)，但其口服无效，作用持续时间短，又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到EXP6155和EXP6803，其对Ang II受体的亲和力分别提高了 10倍和20倍，但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类ATl受体拮抗剂氯沙坦(Losartan)并获得上市批准以来，世界各大制药公司都参与了 Ang II受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类ATl受体拮抗剂。目前非肽类ATl受体拮抗剂以其与ATl受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型降压药和抗心衰药物，它们大多是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获得ATl受体拮抗剂。如缬沙坦、 坎地沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦。Ang II受体拮抗剂都以 “Sartan"结尾，因此，人们将其通称为沙坦类药物。氯沙坦在体内只有14%被代谢成其活性代谢物EXP3174，而EXP3174与受体结合率高，选择性强，降压性能远远超过氯沙坦，但由于EXP3174分子极性较大，导致它的口服吸收效果差和生物利用度很低。氯沙坦结构改造的一个方向是要加快药物吸收并增加生物利用度，一种方法是将EXP3174分子中的咪唑环5位羧基改造成极性略小的基团。例如，中国专利CN200710093852中公开了一种EXP3174的甲氧基酯类衍生物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1_[(异丙氧基) 羰酰基]甲氧基酯(艾力沙坦)，但这一化合物及其类似物经代谢后会产生甲醛，对人体有较大伤害。因此，有必要对EXP3174衍生物进行结构改造，获得更佳降压药理作用，同时降低其在体内代谢后所产生的潜在毒性并提高药物吸收和生物利用度。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种抗高血压化合物，及其在药学上可接受的盐和溶剂化物，此类化合物能够提高降压药效，并降低潜在毒性。本发明采用的技术方案是一种抗高血压化合物，该化合物具有如下式(I)的结构，
权利要求
1. 一种抗高血压化合物，其特征在于所述化合物具有如下式( I)的结构，
2.根据权利要求1所述的抗高血压化合物，其特征在于X为甲基。
3.根据权利要求1所述的抗高血压化合物，其特征在于，所述抗高血压化合物选自下组化合物2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1_( 丁酰基)乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1_(异丁酰基)乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1_(三甲基乙酰基)乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1_(苯甲酰基)乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(叔丁氨基)羰酰基]乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(二甲氨基)羰酰基]乙氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(二乙氨基)羰酰基]乙氧基酯。
4.一种如权利要求1所述的抗高血压化合物在药学上可接受的盐。
5.一种如权利要求1所述的抗高血压化合物在药学上可接受的溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的抗高血压化合物在制备抗高血压药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的抗高血压化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(a)将氯沙坦钾与三苯基氯甲烷反应，得到2- 丁基-4-氯-1-[2’ -(1-唑-5-基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑-5-甲醇，苯甲基-四
8.根据权利要求7所述的抗高血压化合物的制备方法，其特征在于Χ为甲基。
全文摘要
本发明提供了一种如下式(I)的抗高血压化合物，以及其在药学上可接受的盐和溶剂化物，式(I)其中，X选自C1-C4直链或支链烷基，Y选自C1-C4直链或支链烷基、苯基，或者Y为其中，R1、R2、R3分别独立地选自C1-C4直链或支链烷基。本发明还提供了上述抗高血压化合物的制备方法和应用。本发明的该化合物可增加其药物的吸收，提高生物利用度。
文档编号A61P9/12GK102558064SQ20121002017
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月29日 优先权日2012年1月29日
发明者张宗华, 李建, 洪健 申请人:安润医药科技(苏州)有限公司