专利名称：噻二唑取代的香豆素衍生物及其作为白三烯生物合成抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其可用作白三烯生物合成抑制剂。
背景技术：
多年来，白三烯生物合成的抑制已经是一种有效的药物研究领域。白三烯构成局部作用激素组，其在生命系统中从花生四烯酸产生。白三烯是强有力的收缩性及炎症性介质，其从花生四烯酸的酶氧化得到，该酶氧化通过5-脂氧合酶。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-L0)进行作用的那些。主要的白三烯是白三烯B4 (简写为LTB4)、LTC4、LTD4及LTE4。这些白三烯的生物合成从所述酶5-脂氧合酶对花生四烯酸的作用开始从而产生通称为白三烯A4(LTA4)的环氧化物，其通过随后的酶步骤被转变为另外的白三烯。所述生物合成的更多细节以及所述白三烯的新陈代谢将在书 Leukotrienes and Lipoxygenases,编辑 J. Rokach, Elsevier,Amsterdam(1989)中找到。Rokach还在该书中讨论白三烯在生命系统中的作用以及它们对于各种疾病状态的贡献。通常，5-L0抑制剂已经探求用于治疗过敏性鼻炎、哮喘及包括关节炎的炎症性病况。5-L0抑制剂的一个实例是市售药物齐留通(ZYLOFT )，其标明用于治疗哮喘。新近，已经报道5-L0对于致动脉粥样化的过程可以是一种重要的因素；参见Mehrabian，M.等人，Circulation Research,2002Jul 26,91(2) : 120-126。尽管在治疗及预防受5-L0抑制的影响的病况方面已有显著的治疗性进展，仍需要进一步的治疗选择。本发明提出对于提供可用于抑制白三烯生物合成的新5-L0抑制剂的需要。发明概述本发明涉及白三烯生物合成抑制剂式Ia化合物、制备其的方法、以及在哺乳动
物，特别是人类中使用这些化合物的方法及药物制剂。
权利要求
1.结构式Ia的化合物
2.权利要求I的化合物，其具有结构式Ib
3.权利要求2的化合物，其具有结构式I
4.权利要求I的化合物，其具有结构式Ic
5.权利要求I的化合物，其选自 .4-溴-N- {[4- (4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯_7_基]甲基} -N- {5-[I-羟基-I-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯甲酰胺； .4- (4-氟苯基)-7- {[ {5-[I-羟基-I-(三氟甲基)丙基]-I，3，4-噁二唑-2-基}(异丙基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮； .7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-嗔二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-I，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮； .4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮； N- {[4- (4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基} -N- {5-[I-羟基-I-(三氟甲基)丙基]-I，3，4-噁二唑-2-基}乙酰胺； .4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1-羟基-I-苯基乙基)-1，3，4-噁二唑_2_基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮； . 4- (4-氣苯基)_7_[ ({5_[2, 2, 2- 二氣-I-轻基-I- ( 二氣甲基)乙基]-1，3,4- 口恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮；4- (4-氟苯基)-7-[ ({5-[ (IS)-2,2, 2-二氣-I-轻基-I-甲基乙基]-1，3,4_ρ恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2Η-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[I-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-I，3，4-嗔二唑-2-基}(甲基)氨基]甲基}-2H-色烯-2-酮； 4- (4-氟苯基)_7_[ ({5-[ (IR)-2,2, 2_ 二氣-I-轻基-I-甲基乙基]-1，3,4- 口恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 3-{7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]_2_氧代-2H-色烯-4-基}苄腈； 4-(4-氟苯基)-rJ- ({[5- (2, 2, 3, 3, 3-五氣-I-轻基-I-甲基丙基)-1，3,4- σ恶二唑-2-基]氨基}甲基)-2Η-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-({[5-(1_羟基环戊基)-1，3，4_噁二唑-2-基]氨基}甲基)_2H_色烯-2-酮； 00-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； (S)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 6-氯-4- (4-氟苯基)-7-[ ({5-[I-羟基-I-(三氟甲基)丙基1-1,3,4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[I-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-I，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-[({5_[羟基(苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-6-氟-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-({[5-(I-羟基-I-甲基丙基)-I，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(I-乙基丙基)-I，3，4-碟、二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2!1-色烯-2-酮； 4-[3-( 二氟甲氧基)苯基]-7-({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-[({5-[l-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； (+) -4-(4-氟苯基)-7-[ ({5-[I -羟基-1-(三氟甲基)丙基]- I，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； (-)-4-(4-氟苯基)-7-[ ({5-[I -羟基-1-(三氟甲基)丙基]- I，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(l-乙基-1-羟基丙基)-1，3，4-3恶二唑-2-基]氨基}甲基)-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2H-色烯-2-酮； 6-氯-7-({[5-(l-乙基-I-羟基丙基)-1，3，4-p恶二唑-2-基]氨基}甲基)-4_苯基-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(I-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲基苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-(I-{[5-(I-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-P恶二唑-2-基]氨基}乙基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(l-乙基-I-氟丙基)-l，3，4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-{[(5_环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4_氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-{[(5_环戊基-1，3，4-口恶二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4_氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7- ({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}甲基)-4- (4-氟苯基)色满-2-酮； 7-{[[5-(1_乙基-I-羟基丙基)-1，3，4_噁二唑-2-基](甲基)氨基]甲基}-4-(4_氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-({ [5-(1-乙基-I-羟基丙基)_1，3，4-喊、二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 4-(2,4- 二氟苯基)-7-({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-1,3,4-噪二唑-2-基]氨基}甲基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(I-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-%恶二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(I-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-噪、二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-。恶二唑-2-基]氨基}甲基)-4-苯基-2H-色烯-2-酮； 7-[({5_[二环丙基(羟基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(l-乙基-I-羟基丙基)-l，3，4-噪二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； N-[5-(l-乙基-I-羟基丙基)_1，3，4-噁二唑-2-基]-N-{ [4-(4-氟苯基)-2-氧代-2H-色烯-7-基]甲基}乙酰胺； 7-({[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-1，3，4_噻二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 7-{[(5_叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]甲基}-4-(4_氟苯基)-2H-色烯-2-酮；7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-I，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-吡啶-3-基-2H-色烯-2-酮； 7-({5-[二环丙基(羟基)甲基]-I，3，4-噻二唑-2-基}硫基)-4-(4-氟苯基)-2!1-色烯-2-酮； 7-{[5-(1-乙基-I-羟基丙基)-I，3，4-噻二唑-2-基]硫基} -4-(4-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。
6.权利要求I的化合物，其选自 7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-口恶二唑-2-基}氨基)甲基]-4-(2-甲基-I，3-噻唑-4-基)-2H-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮； 4- (4-氟苯基)_7_[ ({5-[ (IS) -2,2,2- 二氣-I-轻基-I-甲基乙基]-1，3, 4- 口恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 3-{7-[({5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-您二唑-2-基}氨基)甲基]_2_氧代-2H-色烯-4-基}苄腈； 6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[l-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 6-氯-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[l-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 7-({[5-(l-乙基-I-羟基丙基)-l，3，4-嗔二唑-2-基]氨基}甲基)-4-(3-氟苯基)-2H-色烯-2-酮； 4-(4-氟苯基)-7-[({5-[l-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； (-)4- (4-氟苯基)-7-[ ({5-[I-羟基-I-(三氟甲基)丙基1-1,3,4- 口恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮； 以及其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物以及药学上可接受的载体。
8.权利要求I的化合物在制备用于在哺乳动物中阻止白三烯合成、作用或释放的药物中的应用。
9.权利要求9所述应用，其中所述哺乳动物是人类。
10.权利要求I的化合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎性病况的药物中的应用。
11.权利要求I的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
12.权利要求I的化合物在制备用于预防或减少发展动脉粥样硬化的危险的药物中的应用。
13.权利要求I的化合物在制备用于预防或减少动脉粥样硬化性疾病事件的危险的药物中的应用。
14.权利要求I的化合物在制备用于停止或减缓动脉粥样硬化斑块发展的药物中的应用。
15.权利要求I的化合物在制备用于实现动脉粥样硬化斑块消退的药物中的应用。
16.权利要求I的化合物在制备用于预防或减少动脉粥样硬化斑块破裂的危险的药物中的应用。
17.药物组合物，其包括权利要求I化合物及药学上可接受的载体。
18.药物组合物，其包括权利要求I的化合物、脂质改变化合物及药学上可接受的载体。
19.权利要求I的化合物，其为4-(4-氟苯基)-7-[({5-[(lS)-2，2，2-三氟-I-羟基-I-甲基乙基]-I，3，4-%恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮，以及其药学上可接受的盐。
20.权利要求I的化合物，其为4-(4-氟苯基)-7-[({5-[I-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-^恶二唑-2-基}氨基)甲基]-6-甲基-2H-色烯-2-酮，以及其药学上可接受的盐。
21.权利要求I的化合物，其为(-)4-(4-氟苯基)-7-{[{5-[1_羟基-1-(三氟甲基)丙基]-I，3，4- 口恶二唑-2-基}(甲基)氨基]甲基} -2H-色烯-2-酮；，以及其药学上可接受的盐。
22.权利要求I的化合物，其为(S)-6-氟-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[I-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-p恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮，以及其药学上可接受的盐。
23.权利要求I的化合物，其为(-)-4-(4-氟苯基)-7-[({5-[I-羟基-1-(三氟甲基)丙基]-1，3，4-3恶二唑-2-基}氨基)甲基]-2H-色烯-2-酮，以及其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供式(Ia)的化合物，其是白三烯生物合成抑制剂，其中X是O或S，Y是O、S、-NR6-CHR7-或-NR8-C(O)-以及A选自5-元芳香杂环、6-元芳香杂环、萘或杂双环芳香环系、苯基及苄基。A任选被单-或双取代。式(Ia)的化合物可用作抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗过敏、抗炎及细胞保护剂。
文档编号A61K31/4439GK102627638SQ20121005288
公开日2012年8月8日 申请日期2006年3月21日 优先权日2005年3月23日
发明者B·麦凯, E·L·格林, H·朱托, M·加农, M·布劳因, R·弗里森, S·拉利伯特, Y·加罗 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司