一种头孢拉宗药物组合物及其制备方法
【专利摘要】一种头孢拉宗药物组合物，具有均匀高、抗分层能力强、溶解速度快，流动性好等优点，分装所得产品符合药典关于的粉针剂瓶重差异、溶液澄清度等指标要求。
【专利说明】一种头孢拉宗药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种头孢类抗生素药物组合物及其制备方法，更具体的，本发明涉及ー种注射用头孢拉宗药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢拉宗(Cefbuperazone，CAS 76610-84-9)，又称头孢拉宗酸，是由日本富山化学エ业制药株式会社于70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素，其抗菌作用与头孢美唑相似，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的P -内酰胺酶极为稳定，对P -内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用。头孢拉宗钠(Cefbuperazone Sodium Salt,CAS 76648-01-6)为头孢拉宗酸的钠盐，其水溶性强于头孢拉宗酸，临床上多以头孢拉宗钠盐进行注射给药，常见的剂型为头孢拉宗钠粉针剂。
[0003]头孢拉宗钠的化学稳定性较差，放置过程中会产生较多的降解产物。专利CN101919863、专利CN102327240和EP0189941均报道了含有头孢拉宗酸和无菌助剂的头孢拉宗药物组合物。该组合物可以溶于注射用水得到符合临床使用的头孢拉宗注射液，专利提供的技术方案克服了头孢拉宗钠稳定性较差的缺点，具有一定的市场前景；但在头孢拉宗酸与无菌助剂混合的过程中，由于密度、粒径和粒子形态的差异，两种成分不易达到良好的混合，而混合均匀的组合物在运输过程中，也会由于震动发生分层现象导致含量不一致从而影响的产品质量。混合均匀度和稳定性是制备多成分头孢类抗生素粉针剂需要解决的首要问题，因此有必要寻找ー种头孢拉宗药物组合物解决混合均匀及稳定性问题；另外，对于粉针剂产品，产品溶解速率和瓶重差异亦是重要质量指标，在发明时需加以综合考虑，更増加了发明的难度。
[0004]本发明从现有技术的不足出发，意外发现由特定粒径范围内的头孢拉宗酸和无菌助剂组成的药物组合物，使各成分在混合时易于达到均匀混合态，所得药物组合物稳定性好，分装差异度小；最终产品的溶解速度、溶液澄清度等指标均符合药典标准，并最终形成本技术方案。`
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供了一种头孢拉宗药物组合物，由特定粒径范围内的头孢拉宗酸和无菌助剂组成，本发明的头孢拉宗药物组合物解决了现有技术中头孢拉宗药物组合物混合不均匀、储运过程中易分层的问题，所得头孢拉宗药物组合物溶解速度快，流动性好，分装所得产品符合药典关于的粉针剂瓶重差异、溶液澄清度等指标要求。
[0006]为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:一种头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述药物组合物由粒径范围为224~280 iim的头孢拉宗酸与粒径范围为20~50 ii m的L-精氨酸组成；所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为2~6:1。
[0007]优选的，头孢拉宗酸粒径范围为250~280 u m, L-精氨酸粒径范围为30~40 y m。一般情况下，粒径相差过大不利于产品的均匀混合，现有技术中的混合原理在于使两种待混物料的粒径接近，从而达到均匀混合的效果，然而这种方法并不适合孢拉宗酸和L-精氨酸的混合，过于接近的粒径尽管可以达到均匀的混合，但在震荡试验中所得药物组合物会发生分层，从而使产品均匀度发生改变。通过实验，发现头当孢拉宗酸和L-精氨酸的粒径比约为6~12时，两种粒子同样可以可达到均匀混合的效果，尤其在粒径约为7~9时，混合效果最佳，但进一步实验发现，较大粒径的头孢拉宗酸和L-精氨酸尽管可以获得较好的混合效果，但是所得药物组合物的抗分层效果不理想，另外大粒径药物组合物的溶解速率较慢，不利于临床使用；而粒径过小则使得药物组合物流动性不好，易于发生聚集和粘附， 不利于分装。通过实验出人意料的发现:当头孢拉宗酸粒径范围为224~280 ym，无菌助剂粒径范围为20~50 时，两种粉体可以均匀混合，且所得药物组合物在储运过程中不会分层，分装过程中装量差异小，产品溶解速率快，溶液澄清度好；优选的，头孢拉宗酸粒径为250~280 iim，无菌助剂粒径范围为30~40 y m。
[0008]粉针剂的制备中，常用的碱性无菌助溶剂有碳酸氢钠、L-精氨酸、碳酸钠，由于碳酸氢钠和碳酸钠，与头孢拉宗酸一起溶解时产生二氧化碳，易造成瓶内压过高；L-精氨酸碱性适中，溶解效果好，生产中使用较少量L-精氨酸即可使头孢拉宗酸溶解完全，且产品溶解过程中不产生气体，放热量适中，因此选用L-精氨酸为无菌助剂。所述头孢拉宗酸与 L-精氨酸的质量比为2~6:1 ;优选的，头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3~5: I ;更优选的，头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3.5~4.5: I。
[0009]本发明的头孢拉宗药物组合物由如下方法制备得到:
[0010](a)、将头孢拉宗酸和L-精氨酸分别粉碎，得到所述粒径范围内的头孢拉宗酸和 L-精氨酸；
[0011](b)、根据头孢拉宗药物组合物中头孢拉宗酸和L-精氨酸的质量比，先称取步骤 (a)所得的头孢拉宗酸加入V型混合筒中，后称取步骤(a)所得的L-精氨 酸加入V型混合筒中，混合至均匀得到头孢拉宗药物组合物。
[0012]所述粒径范围的头孢拉宗酸通过粉碎后使用不同孔径的筛筛分得到，具体为:将产品用粉碎机粉碎后通过大孔径筛，筛除大于粒径范围的颗粒；再将所得产品置于小孔径筛上筛除小于粒径范围的颗粒，即得对应粒径范围内的颗粒。所述粒径范围的L-精氨酸采用气流粉碎机粉碎得到，通过粒度分析，控制粉碎时间和颗粒粒径。
[0013]所述头孢拉宗药物组合物使用V型混合筒混合制备，通过剪切、对流或扩散作用将两种颗粒移位，实现两种颗粒空间位置的均匀交错从而将两种颗粒混合均匀，其加入顺序为先将头孢拉宗酸加入V型混合筒中，加入无菌助溶剂后混合至均匀。无菌助剂的加入方法不影响混合效果，具体的，可以分批加入V型混合筒中，也可以一次性加入V型混合筒中。由于粉针剂为混合均匀后直接定量分装后既得到，故混合后得到的组合物与分装后产品的均匀度具有较高一致性，可以采用药典附录X E中含量均匀度测试法进行混合均匀度测试。具体为:随机抽取10份相当于头孢拉宗酸Ig的组合物，测定其中头孢拉宗酸的含量，并计算A+l.8S的数值，当A+l.8S〈15时混合均匀度视为合格;A+1.8S数值越小，混合均匀度越高。所得药物组合物采用震荡法测试抗分层能力，具体为:称取100g所得组合物放入摇床中，以IOOrpm频率震荡72小时，随机抽取10份相当于头孢拉宗酸Ig的组合物，测定其中头孢拉宗酸的含量，按照前述方法计算A+l.8S的数值，A+l.8S数值前后相差越小，则说明抗分层能力越強。本发明还涉及ー种药物产品，包含:
[0014](a)、本发明所述的头孢拉宗药物组合物；
[0015](b)、装药物组合物的容器；
[0016](C)、标签。
[0017]所述药物产品规格包括但不限于:0.5g、lg，所述容器包括但不限于西林瓶，所述产品可由以下制备方法制得:
[0018](a)、将头孢拉宗酸和L-精氨酸分别粉碎，得到所述粒径范围内的头孢拉宗酸和L-精氨酸；
[0019](b)、根据头孢拉宗药物组合物中头孢拉宗酸和L-精氨酸的质量比，先称取步骤
(a)所得的头孢拉宗酸加入V型混合筒中，后称取步骤(a)所得的L-精氨酸加入V型混合筒中，混合至均匀得到头孢拉宗药物组合物。
[0020](C)、将步骤(b)所得头孢拉宗药物组合物分装于西林瓶中，轧盖、检验合格、贴签、包装即得。
[0021]本发明相对于现有技术的优点及有益效果为:解决了头孢拉宗酸和L-精氨酸混合过程中的混合不均匀、储运过程中易分层的问题，所得头孢拉宗药物组合物溶解速度快，流动性好，分装所得产品符合药典关于的粉针剂瓶重差异、溶液澄清度等指标要求。
【具体实施方式】
[0022]下面结合实施例对本发明作进ー步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
[0023]实施例1
[0024]头孢拉宗酸颗粒的制备
[0025]取头孢拉宗酸晶体4公斤，经粉碎机粉碎后，首先通过60目筛，所得产品置于70目筛上震动直至不再有颗粒筛出，得粒径范围在224~280 y m的头孢拉宗酸颗粒。
[0026]实施例2
[0027]L-精氨酸颗粒的制备
[0028]取L-精氨酸I公斤，经气流粉碎机粉碎15分钟后，测定颗粒粒度，得粒径范围在20~50iim的L-精氨酸颗粒。
[0029]实施例3
[0030]本实施例综合无菌助溶剂与头孢拉宗酸组合物溶于水的时间、澄清度、产气情況，对无菌助溶剂进行筛选。所采用的方法为:lg组合物(0.Sg头孢拉宗酸+0.2g助剂)加50ml水，轻微震荡，所得结果如表1所示。
[0031]表1.头孢拉宗药物组合物溶解情况
[0032]
【权利要求】
1.一种头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述药物组合物由粒径范围为224~280 m 的头孢拉宗酸与粒径范围为20~50 y m的L-精氨酸组成；所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为2~6:1。
2.根据权利要求1所述的头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述头孢拉宗酸粒径范围为 250 ~280 u m。
3.根据权利要求1所述的头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述L-精氨酸粒径的范围为 30 ~40 u m。
4.根据权利要求2所述的头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述L-精氨酸粒径的范围为 30 ~40 u m。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3~5: I。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢拉宗药物组合物，其特征在于所述头孢拉宗酸与L-精氨酸的质量比为3.5~4.5: I。
7.一种制备权利要求1-6任意一项所述头孢拉宗药物组合物的方法，包含以下步骤:(a)、将头孢拉宗酸和L-精氨酸分别粉碎，得到所述粒径范围的头孢拉宗酸和L-精氨酸；(b)、根据头孢拉宗药物组合物中头孢拉宗酸和L-精氨酸的质量比，先称取步骤(a)所得的头孢拉宗酸加入V型混合筒中，后称取步骤(a)所得的L-精氨酸加入V型混合筒中， 混合至均匀得到头孢拉宗药物组合物。
8.一种医药产品，包含:(a)、权利要求1-6任意一项所述的头孢拉宗药物组合物； (b)、装盛组合物的容器；所述容器为西林瓶；(C)、标签。
9.一种制备权利要求8所述医药产品的方法，包含以下步骤:(a)、将头孢拉宗酸和L-精氨酸分别粉碎，得到所述粒径范围的头孢拉宗酸和L-精氨酸；(b)、根据头孢拉宗药物组合物中头孢拉宗酸和L-精氨酸的质量比，先称取步骤(a)所得的头孢拉宗酸加入V型混合筒中，后称取步骤(a)所得的L-精氨酸加入V型混合筒中， 混合至均匀得到头孢拉宗药物组合物；(C)、将步骤(b)所得头孢拉宗药物组合物分装于西林瓶中，轧盖、检验合格、贴签、包装即得。
【文档编号】A61K47/18GK103585110SQ201210292079
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年8月16日 优先权日:2012年8月16日
【发明者】杨睿, 华怀杰 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司