专利名称：稳定的维a酸片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及ー种改进的稳定的维A酸片及其制备方法。
背景技术：
维A酸片的主要成分为全反式维A酸，其化学名称为3，7- ニ甲基_9-(2，6，6-三甲基环己烯)-2，4，6，8全反式壬四烯酸。结构式如下
H,C CH-CH-C-H3 分子式C20H28O2分子量300.4维A酸片(IOmg/片)，临床上用于痤疮、扁平苔癣、白斑、毛发红糠疹和面部糠疹等的治疗。可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗，也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。同时有报道可用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，并可作为维持治疗药物。药理实验结果显示，维A酸片为细胞诱导分化药。维A酸是维生素A的代谢中间体，主要影响骨的生长与上皮代谢。通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，同时又抑制新的粉刺；可阻止角质栓的堵塞，对角蛋白的合成有抑制作用。现有维A酸片(IOmg/片)的配方为
维A酸IOg
乳糖80g
预胶化淀粉50g
糊精50g
硬脂酸镁2g
10%PVP乙醇溶液适量
制成1000片；制备方法取维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硬脂酸镁混合均匀，以10%PVPこ醇溶液为粘合剂，混合制粒，干燥，压片，并包糖衣，即得。
相关文献报道(郭怀忠、刘惠军、李俊英，复方维A酸乳膏质量标准研究。天津药学，2002，vol4 (1):63 65)，维A酸制剂对光、空气等敏感，很不稳定。避光条件下，10日后复测样品，其含量由100%下降为77. 78%，不避光的条件下，含量测定样品溶液的吸收度以O. 007/min的速度下降(紫外分光光度法測定含量)，且比率与光强成正比关系，显示该产品质量不稳定。另有文献报道(汪涛、邓树海、万发里、宋燕青、张四喜，维A酸注射液的含量及有关物质的HPLC測定，中国医药エ业杂志，2006，vol37 (10) :700 701，715)，维A酸是多烯结构化合物，极易受光和空气中氧、水分、PH等的影响，生成ー些氧化产物，产生的氧化产物为13-顺维A酸(异维A酸)、9-顺维A酸等，并导致维A酸含量大幅下降。这些因素导致维A酸制剂的不稳定并直接影响该产品的质量。本发明人将现有技术生产的维A酸片经稳定性检测，结果表明维A酸含量下降，最高下 降约40%。因此，亟待解决维A酸制剂的稳定性问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进维A酸片的制备方法，防止维A酸被氧化降解，保持产品质量的稳定性。本发明提供了ー种稳定的维A酸片，由下列重量配比的成分组成
锥A酸IOg
乳糖80g
预胶化淀粉50g
糊精50g
硬脂酸镁2g
丁基羟基茴香讓(BHA)O, 02g
.一.丁基羟基甲苯(BHT)O. 02g
10%PVPこ醇溶液适量
制成1000片。本发明的另一目的是提供了上述稳定的维A酸片制备方法(I)将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，混合均匀备用；硬脂酸镁过60目筛，备用；(2)取丁基羟基茴香醚、ニ丁基羟基甲苯，溶解于こ醇中，加入10%PVP (聚维酮)こ醇溶液中制成粘合剂；(3)将配制好的粘合剂均匀加入步骤(3)混合均匀的粉末中，混合制粒，干燥；(4)步骤(3)干燥颗粒与步骤(I)硬脂酸镁混合，压制得素片，包糖衣；(5)对制得的糖衣片采用铝塑泡罩包装，外覆聚酯/铝/聚こ烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。本发明方法所述步骤(2) 10%的PVPこ醇溶液由聚维酮K30溶解于95%こ醇中制得。所述步骤(3)干燥温度为50 55°C，颗粒水分控制在< 4. 0%。所述步骤(4)包糖衣的方法为素片置于糖衣锅中，加单糖浆、滑石粉包内粉衣10-12层，片芯增重至0. 26-0. 28g，再包单糖浆层9-12层，片芯增重至0. 27-0. 29g，并加入川蜡打光。所述单糖浆通过下列方法制得取蔗糖5kg，加入2. 2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
所述步骤(5)铝塑泡罩包装为药品包装用铝箔，PVC (聚氯こ烯)塑料硬片。本发明采用在配方中加入复合抗氧化剂(丁基羟基茴香醚0. 01%，ニ丁基羟基甲苯
0.01%)，抑制维A酸被氧化导致的含量下降。并采用铝塑泡罩包装(药品包装用铝箔，PVC塑料硬片)，外覆聚酯/铝/聚こ烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。通过优化包装方式，达到隔绝外部氧化源的作用，抑制维A酸被氧化导致的含量下降，从而提供了ー种稳定的维A酸片及其制备方法。本发明通过对维A酸片制备方法及包装方式的改进，有效防止了主药维A酸被氧化降解，从而保证产品的质量稳定性，并适合于该品种的エ业大生产。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明质量控制方法及其方法的确定作进ー步的描述。实施例I、现有技术维A酸片的影响因素试验现有技术制得的维A酸片(本公司自制，批号20100601)进行含量及有关物质检查，测得含量为100. 6%，有关物质(异维A酸)未检出。现有维A酸片(IOmg/片)的配方为
维A酸IUfcl
乳糖80g
预胶化淀粉50g
糊精50g
硬脂酸镁2g
10%PVP乙醇溶液适量
制成1000片；制备方法取维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硬脂酸镁混合均匀，以10%PVPこ醇溶液为粘合剂，混合制粒，干燥，压片，并包糖衣，即得。按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010年版二部附录XI X )分别对维A酸片进行高温(60°C )、高湿(相対湿度75%土 1% ;相対湿度92. 5%)、强光照射(照度45001x±5001x)条件下的影响因素试验(5天、10天)，考察各因素对维A酸片制剂稳定性的影响。考察品种维A酸片(批号20100601)3. I高温试验取上述实施例I考察品种100片，除去外包装，置于60°C恒温烘箱，考察10天，分别在第0、5、10天考察各自的含量、有关物质(异维A酸)的变化情況，具体结果见下表表I :高温60°C对维A酸片影响因素考察
权利要求
1.ー种稳定的维A酸片，其特征在于，所述维A酸片由下列重量配比的成分组成维A酸乳糖SOg预胶化淀粉50g糊精50g硬脂酸镁2g丁基羟基茴香醒O. 02g一.丁基羟基甲苯0.02g10%PVP乙醇溶液适量制成1000片。
2.一种如权利要求I所述的稳定的维A酸片制备方法，其特征在于，配方维A酸IOgづし糖b()b预胶化淀粉50g糊精50g硬脂酸镁2g丁基羟基茴香讓O. 02gニ丁基羟基甲苯O. 02g10%PVPこ醇溶液适量制成1000片；制备方法包括下列步骤(1)将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，混合均匀备用；硬脂酸镁过60目筛，备用；(2)取丁基羟基茴香醚、ニ丁基羟基甲苯，溶解于こ醇中，加入10%PVPこ醇溶液中制成粘合剂；(3)将配制好的粘合剂均匀加入步骤(3)混合均匀的粉末中，混合制粒，干燥；(4)步骤(3)干燥颗粒与步骤(I)硬脂酸镁混合，压片制得素片，包糖衣；(5)对制得的糖衣片采用铝塑泡罩包装，外覆聚酯/铝/聚こ烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)10%的PVPこ醇溶液由聚维酮K30溶解于95%こ醇中制得。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)干燥温度为50 55°C，颗粒水分控制在< 4. 0%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)包糖衣为将素片置于糖衣锅中，加单糖浆、滑石粉包内粉衣10-12层，片芯增重至O. 26-0. 28g，再包单糖浆层9-12层，片芯增重至O. 27-0. 29g，并加入川蜡打光。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述单糖浆通过下列方法制得取蔗糖5kg,加入2. 2kg加热至沸的纯化水,边加热边搅拌均勻,直至鹿糖完全溶解成单糖衆,用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)铝塑泡罩包装为药品包装用铝箔，PVC塑料硬片。
全文摘要
本发明提供了一种稳定的维A酸片，由下列重量配比的成分组成维A酸10g，乳糖80g，预胶化淀粉50g，糊精50g，硬脂酸镁2g，丁基羟基茴香醚(BHA)0.02g，二丁基羟基甲苯(BHT)0.02g，10%PVP乙醇溶液适量，制成1000片。本发明采用在配方中加入复合抗氧化剂(丁基羟基茴香醚0.01%，二丁基羟基甲苯0.01%)，抑制维A酸被氧化导致的含量下降。并采用铝塑泡罩包装(药品包装用铝箔，PVC塑料硬片)，外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。通过优化包装方式，达到隔绝外部氧化源的作用，有效防止了主药维A酸被氧化降解，从而提供了一种稳定的维A酸片及其制备方法。保证产品质量的稳定性，适合于工业化生产，有较大的应用价值。
文档编号A61K31/203GK102772385SQ20121030093
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月22日 优先权日2012年8月22日
发明者刘春生, 张苏闽, 汤晓枢 申请人:上海长城药业有限公司