3-n-异吲哚啉-1-酮在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及了如通式I所示的化合物3-n-异吲哚啉-1-酮在制备预防与治疗脑梗塞的药物方面的用途。由于该化合物为固态晶体结构，相比于其类似药物丁基苯酞的油状液体形态，在制剂方面有更大自由性，为临床用药提供了更多选择，降低了用药成本。
【专利说明】3-n-异吲哚啉-1-酮在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的
应用
【技术领域】:[0001]本发明属于化合物医药领域,具体涉及3-n-异η引哚啉-1-酮和含有3-n-异H引哚啉-1-酮的药用组合物在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。
【背景技术】:
[0002]脑梗塞(cerebralinfarction, Cl),又称为缺血性脑卒中，(cerebral ischemicstroke，CIS)，是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧导致软化坏死。脑梗塞主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，使官腔狭窄甚至闭塞，导致局灶性急性脑供血不足而发病；也有因异常物体(固体、液体、气体)沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉，造成血流阻断或血流量骤减而产生相应支配区域脑组织软化坏死。
[0003]脑梗塞是危害人类生命健康的三大杀手之一，紧随心脏病和癌症之后。脑梗塞患者的致残率极高，为75%，给对病人带来了极大的痛苦的同时也对家庭而言则带来了沉重的经济负担。因此，寻求理想的脑梗塞治疗药物是医药领域里的热点之一。
[0004]目前，对于急性缺血性脑梗塞，公认的最有效治疗为溶栓治疗。最常用的制剂为组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，但其治疗时有较高的颅内出血概率，而且价格昂贵。很多其他脑保护剂的临床疗效不够理想，而且有较严重的副作用。
[0005]上世纪九十年以来，著名神经药理学家冯亦璞经过不懈努力，研究出治疗急性缺血性脑梗塞的一类创新药丁基苯酞，商品名为恩必普。恩必普也成为继青蒿素、双环醇之后中国第三个拥有自主知识产权的化学药物。药效学和药理作用机制研究发现，丁基苯酞是一个既能改善脑血流，又具有阻断脑缺血多个病理环节的脑保护药。它源于天然植物，最早是在南方水芹菜籽的提取物中发现，后经人工化学合成。经过多期临床试验，有较好疗效，且安全性高、使用方便、不良反应低。
[0006]丁基苯酞为多靶点抗脑缺血药物，其作用机制有如下几个方面:1改善线粒体功能，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放。2改善局部脑血流量和脑微循环及脑缺血能量代谢耗竭，减轻由脑缺血引起的脑水肿症状。3降低细胞内花生四烯酸含量和钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶的活性，。4抗血栓形成和抗血小板的聚集，改善脑缺血记忆障碍，改善神经功能缺失，减小脑梗死面积。中国专利CN1257706A公开了丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用；中国专利CN102008464A公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。
[0007]虽然丁苯酞在治疗缺血性脑卒中上有明显效果，但是由于其性状为油状液体，不溶于水，因此只能制成液体制剂溶于油中，对其制剂类型有非常大的限制。
[0008]本发明合成出一种与丁基苯酞结构类似的化合物3-n-异吲哚啉-1-酮，用-NH-替换其中的-0-，但不改变其双环结构，得到白色结晶状固体，有利于制剂要求。由于该化合物与丁基苯酞的结构与分子量都十分相近，因此推测其与丁基苯酞有类似的药物作用。而通过药效学研究事实也表明，3-n-异吲哚啉-1-酮在治疗局部脑缺血引起的脑梗死有明显作用，与丁基苯酞的治疗效果没有明显统计学差异。因此，本发明的化合物
3-n-异吲哚啉-1-酮保留了丁苯酞对脑缺血的治疗作用，同时也解决了丁苯酞制剂方面的缺陷，对临床治疗脑缺血引起的疾病有重要意义。
【发明内容】
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[0009]为克服现有技术中对丁基苯酞应用的研究的不足，本发明提供了一种涉及如通式I所示化合物3-n-异吲哚啉-1-酮在制备预防或治疗脑梗塞上的应用，并通过药效学实验证明其在预防或者治疗脑缺血方面与丁基苯酞无统计学差异。同时由于其具有晶型固体结构，在制剂方面有广大的选择空间，解决了丁基苯酞在制剂方面的限制，对工业化生产和降低用药成本具有非常重大的意义。
[0010]本发明上述目的通过以下技术方案予以实现:
[0011]
【权利要求】
1.一种如通式I所示的3-n-异吲哚-1-酮在制备预防或治疗脑梗塞的药物的应用。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是:3-n-异吲哚-1-酮为(±)-3-n-异吲哚-1-酮、(+)-3-n-异吲哚-1-酮或(_)-3-n-异吲哚-1-酮。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脑梗塞是局部缺血导致的。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，该化合物的有效治疗剂量为:0.1-1OOmg/kg/ 天。
5.一种药用组合物，其特征在于，包含有效治疗量的如通式I所示3-n-异吲哚-1-酮及药用载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合包括片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、丸剂、散剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
7.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物用于制备预防或治疗由局部脑缺血导致的 脑梗塞的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4035GK103655555SQ201210341648
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2012年9月14日
【发明者】赵春顺, 徐文恺 申请人:中山大学, 赵春顺