专利名称：一种水溶性二吡咯化合物的制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的水溶性二吡咯化合物、制备方法及用途。特别是涉及通过将糖基苯甲醛、2，4_ 二甲基吡咯、2，3_ 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌与三氟化硼反应，得到二吡咯化合物，再进行溴代或碘代反应，最后用甲醇钠脱乙酰基得到水溶性二吡咯化合物，以及此水溶性二吡咯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康的三大杀手之一。据不完全统计，全世界每年肿瘤发病为1600万人，死亡为1000万人，且随着环境污染等诸多因素的影响，恶性肿瘤的发病率和死亡率还在逐步上升。WHO专家预计到2020年，全球肿瘤病人将增加到1470万 人。最新统计资料表明，我国每年约有160万人患肿瘤，近130万人死于肿瘤，肿瘤死亡率已占总死亡人口的五分之一，因此肿瘤防治研究的任务任重而道远。目前肿瘤临床治疗仍以化疗、放疗、手术和生物防治为主,其中化疗是治疗肿瘤的主要手段。尽管多年来化学合成的抗肿瘤药物不断出现，在肿瘤治疗中发挥相当的作用。但其严重的毒副作用，导致在杀死肿瘤细胞的同时，人体正常组织和系统也遭到严重的破坏。因此，寻找毒性低、疗效高的先导化合物，开发新一代的抗肿瘤药物，一直是各国药物化学家关注的焦点，我国也将抗肿瘤药物的研究和开发作为优先发展的领域。二卩比咯(Dipyrromethene Boron Dif Iuoride,简称 B0DIPY)是一类新型的突光化合物，具有较高的摩尔消光系数(ε )和荧光量子产率(φη)，良好的光稳定性，对化学环境不敏感等优点。同时也存在一些缺陷，例如发射波长一般都小于600nm、水溶性差等，需要进一步的结构修饰，以满足实际应用的需要。目前对的二吡咯修饰的焦点主要集中在两方面其一是在二吡咯母体上进行溴代或碘代，利用溴、碘的重原子效应，提高单线态氧产率，增强光毒性；其二是延长共轭体系，使吸收波长红移，在生物体内达到足够深度，增强光动力治疗效果。近年来，虽然二吡咯在结构上已有相当大的改善，吸收波长和单线态氧产率均有大幅度提高，但水溶性问题仍未解决。在以往研究的基础上，我们设计以糖基修饰二吡咯母体，并对吡咯4位上的氢进行溴代或碘代，合成了一系列水溶性二吡咯化合物，不但提高水溶性和单线态氧产量，还在光动力治疗研究中发现水溶性二吡咯化合物本身就具有一定的抗肿瘤活性。体内外研究显示水溶性二吡咯化合物对肿瘤的生长具有显著的抑制作用，并呈剂量依赖关系，且毒性低，是一类很有希望的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有水溶性的二吡咯化合物。本发明的第二个目的是提供一种水溶性二吡咯化合物的制备方法。本发明的第三个目的是提供一种水溶性二吡咯化合物作为抗肿瘤药物的用途。
本发明的技术方案概述如下一种水溶性二吡咯化合物具有下述结构
权利要求
1.一种水溶性二吡咯化合物，其特征是具有下述结构
2.一种水溶性二吡咯化合物的制备方法，其特征是①通过将糖基苯甲醛、2，4_ 二甲基吡咯、2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌与三氟化硼反应，得到二吡咯N-溴代丁二酰亚胺或碘/氢碘酸进行溴代或碘代反应；③甲醇钠脱乙酰基得到水溶性二吡咯化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是包括如下步骤 ①将O. 9-1. 5g糖基苯甲醛和O. 5-2. 4g 2,4- 二甲基吡咯溶于40_50mL 二氯甲烷中，在O. ImL三氟乙酸的催化下反应10-20min，然后加入O. 7-3. 4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1-1. 5h，再向反应液中加入I. 3-12mL三乙胺，反应15_30min后再加入I. I-IlmL的三氟化硼乙醚，反应4-8h，终止反应，纯化分离得到二吡咯化合物。②将O. 8-1. 3g二吡咯化合物、O. 7-3. 6g N-溴代丁二酰亚胺和O. 3-1. 6g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80°C下回流反应30min，纯化分离得到溴代二吡咯化合物。③将O. 78-1. 8g 二吡咯和O. 63-1. 3g碘溶于50mL乙醇中，再加入O. 35-0. 7g氢碘酸，60°C下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到碘代二吡咯化合物。④将O. Sg 二吡咯化合物或溴代二吡咯化合物或碘代二吡咯化合物溶解于40mL 二氯甲烷中，滴加IM甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加IM冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征是所述糖基苯甲醛为邻或间或对位含有糖基的苯甲醛，其中所述糖基为木糖基，或阿拉伯糖基，或核糖基，或来苏糖基，或核酮糖基，或木酮糖基，或葡萄糖基，或果糖基，或甘露糖基，或半乳糖基，或赤藓糖基，或苏阿糖基，或阿落糖基，或阿卓糖基，或古罗糖基，或艾杜糖基，或塔罗糖基，或乳糖基。
5.权利要求I所述的水溶性二吡咯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开的水溶性二吡咯化合物、制备方法及用途。水溶性二吡咯化合物具有如下结构本发明的水溶性二吡咯化合物，制备方法简便、快速。二吡咯经此方法结构修饰后，化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较好的生物利用度和抗肿瘤效果。
文档编号A61K31/7056GK102942608SQ20121050628
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月3日 优先权日2012年12月3日
发明者刘天军, 崔艳丽, 洪阁, 于祚维 申请人:中国医学科学院生物医学工程研究所