用于口腔和咽腔的保护性伤口敷料装置制造方法
【专利摘要】本发明提供了一种伤口敷料，所述伤口敷料包括含有选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物的棋盘格状的水溶性模塑基质、以及1,1-二取代乙烯单体。本发明还提供了使用所述伤口敷料的方法以及包括所述伤口敷料的试剂盒。
【专利说明】用于口腔和咽腔的保护性伤口敷料装置
【背景技术】
[0001]本发明涉及医疗和外科伤口敷料、以及用于制备和使用此类敷料的方法。具体地讲，本发明涉及下述医疗和外科伤口敷料，其中所述伤口敷料包括水溶性模塑基质以使得所得的伤口敷料以具有可预测的最大尺寸和几何形状的粒子形式脱落。本发明的医疗和外科伤口敷料提供了密封口腔和咽腔的术后部位以不引起窒息危险的治疗方法。
[0002]在美国，大约一百万种扁桃体切除术、腺样体切除术、和扁桃体切除术/腺样体切除术联合手术在2007年被编码为外科手术。尽管扁桃体切除术和腺样体切除术被视为安全手术，但它们仍具有显著的疼痛病症和术后出血。术后疼痛导致吞咽时的显著不适。为了避免这种疼痛，患者可因其缺乏饮水和进食而经受脱水和不足的经口摄入。理想的治疗将缓解疼痛且不会引入附加的安全风险(例如，窒息)。
[0003]在扁桃体切除术之后，临床上显著的“结痂”误吸的危险性似乎接近零。仍为未知的是，结痂基本上完整地脱落还是基本上以碎片形式脱落。如果其以碎片形式脱落，碎片尺寸为未知的。清除结痂的途径为未知的:咳嗽还是吞咽？由于缺乏与扁桃体切除术结痂的自然史相关的知识，因而对保护性伤口敷料的设计提出了挑战。有利的是制备减轻疼痛并且减少术后出血的敷料，但这种敷料当在愈合期间从伤口床脱落时不能引起并发症，例如，窒息、误吸、或摄入。
[0004]异物摄入和误吸为主要的儿科难题。自1979以来,美国已颁布了若干条例,所述条例禁止旨在供三岁以下的小孩使用的存在小部件窒息危险的任何玩具或其他制品的州际贸易。存在称为小部件测试夹具(Small Parts Test Fixture)的测试夹具,所述小部件测试夹具用于确定某个物体是否可引起小孩的窒息危险。圆柱体具有31.7mm的直径和25.4至57.2mm的深度(圆柱体具有成角度的顶部)。测试方法描述于16CFR Part 150中:用于鉴定旨在供3岁以下的小孩使用的存在因小部件产生的窒息、误吸、或摄入危险的玩具或其他制品的方法。在1995年的534个事件的研究中，99%的误吸异物将不能通过该测试(Reilly JS et al, Size / shape analysis of aerodigestive foreign bodies inchildren:a mult1-1nstitutional study.American Journal of Otolaryngology.1995 ；16:190-193 (Reilly JS等人，孩子体内的呼吸消化道异物的尺寸/形状分析:多机构研究。美国耳鼻咽喉科杂志。1995;16:190-193))。然而，世界上的大部分地区(包括欧洲、美国、和中国)仍使用小部件测试夹具以防止孩子的窒息。在Reilly的研究中，气道异物具有13.6mm的平均长度、7.0mm的宽度、和5.7mm的高度。为了不引起窒息危险，小于这些尺寸的碎片看起来为可取的。
[0005]已对多种技术的用于减轻这些手术的术后疼痛的能力进行了评价。由ArthroCareCorporation (Austin, TX)开发的 Coblation To`nsillectomy (低温等离子扁桃体切除术)是作为“微创”(因而微痛)的扁桃体切除方法而开发的。此系统使用射频，以在单个装置中同时地消融、切除、凝结软组织并且提供血管的止血。射频产生相对较低的温度并且降低组织损伤量。然而，即使采用这种外科方法，术后疼痛和出血仍为显著的病症。
[0006]还已对作为术后疼痛和出血的可能治疗方法的术后面积覆盖百分比进行了评价。在小型研究中，将脱细胞真皮移植物移植到扁桃体窝显示有可能减轻疼痛。然而，这种治疗的成本与这些外科手术的偿付水平不相称。(Sclafani AP, Jacono AA, Dolitsky.Grafting of the peritonsillar fossa with an acellular dermal graft to reduceposttonsillectomy pain.Am J Otolaryngol.2001 ；22:409-414(Sclafani AP, JaconoAA, Dolitsky0将脱细胞真皮移植物移植到扁桃体窝以减轻扁桃体切除后疼痛。美国耳鼻咽喉科杂志。2001;22:409-414)。)在另一研究中，缝合扁桃体的腭弓。此研究显示未减轻疼痛并且实际上具有较高的并发症比率。(Ramjettan S, Singh B.Are sutured faucialpillars really an advantage in tonsillectomy?SAJS1996 ;34:189-191(Ramjettan S,Singh B0缝合的腭弓在扁桃体切除术中真正具有优势么？SAJS。1996;34:189-191)。) [0007]已对作为可能的扁桃体切除术敷料的各种生物和合成产品进行了评价。这些产品看起来受累于有限的下述能力:附着到手术部位的能力(附着性)、保持在一起的能力(粘结性)、和/或在临床相关周期保持固定的能力(耐久性)。例如，血纤维蛋白密封剂已被涂覆到扁桃体窝以帮助控制术后出血和疼痛。记录于有关这种治疗的有效性的文献中的结果已综合如下。血纤维蛋白密封剂缺乏在愈合时间中保护伤口的耐久性。密封剂在实现完全愈合之前从手术部位脱落。目前，血纤维蛋白密封剂和任何其他产品均未被食品和药物管理局认可或标记以控制这些特定手术中的术后出血或疼痛。
[0008]Hissong等人的提交于2007年2月8日的美国专利申请序列N0.11 / 704，115公开了用于涂覆到扁桃体和增殖腺的聚合物型成膜医疗密封剂的应用。密封剂执行下述功能中的至少一者:a)抑制细菌定植、b)抑制细菌结合到组织、c)降低组织发病率、d)止血、e)在愈合期间涂布和保护组织、以及f)减轻疼痛。Hissong等人公开了优选的聚合物型成膜医疗密封剂，但未公开所述聚合物型成膜医疗密封剂将如何从扁桃体切除窝脱落。
[0009]Teterault等人的美国专利N0.6，559，350公开了用于封闭患者的伤口的水分固化性粘合剂缝线带。缝线带由透气性背衬构件(由化学惰性材料形成)、水分固化性外科粘合剂、和可移除的保护构件(可剥离地固定到背衬构件并且覆盖外科粘合剂)构成。背衬构件由诸如聚乙烯或四氟乙烯之类的化学惰性材料形成。背衬构件被描述为具有由外科粘合剂填充的表面腔体以将背衬构件锚固到患者。作为另外一种选择，可将外科粘合剂以点或带的形式涂覆到背衬构件。基于针对背衬构件所公开的材料，碎裂是不可能的。缝线带可以较类似于球囊的形式脱落并且可因其贴合特性而引起较高的窒息危险。
[0010]Kotzev等人的提交于2005年5月9日的美国专利申请序列N0.11 / 124，831公开了包含体液可溶性添加剂的生物可吸收氰基丙烯酸酯基粘合剂。体液可溶性添加剂不溶于氰基丙烯酸酯单体中，但易于从固化粘合剂中溶解出以产生供组织向内生长的小孔和沟槽。体液可溶性添加剂用于促进整体材料在接触体液时以可控吸收速率进行吸收。当体液可溶性添加剂分散在整个氰基丙烯酸酯单体中时，随着体液侵蚀整体材料而产生小孔和沟槽。这些小孔和沟槽在整体材料中产生无规缺损。当形成碎片时,这些碎片的尺寸是不可预测的。
[0011]因此，需要将有助于患者从扁桃体切除术和腺样体切除术恢复的保护性伤口敷料。术后处理应实现患者的若干需要。这种处理必须安全和有效。此处理可通过使用保护性伤口敷料来完成。理想的是，伤口敷料将充当屏障并且将保护手术部位或其周围的组织，从而使患者更容易吞咽并减轻吞咽时的疼痛。伤口敷料将附着到术后组织和粘膜组织(即使在使用吞咽力的情况下亦是如此)并且除了减轻疼痛之外还将减少出血。最重要的是，在愈合期间，伤口敷料以可预测的小片从扁桃体床脱落。通过以此方式脱落，伤口敷料不会引起窒息危险。
【发明内容】
[0012]本发明通过提供用于处理伤口的改善的材料和方法解决了本领域中的上述需求、以及其他需求。
[0013]在一个实施例中，本发明提供了一种伤口敷料，所述伤口敷料包括含有选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物的棋盘格状的水溶性模塑基质；和1，1-二取代乙烯单体。
[0014]在另一个实施例中，本发明提供了一种处理伤口的方法，所述方法包括(I) (a)将1，1-二取代单体施用到伤口并且将包含选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物的棋盘格状的水溶性模塑基质嵌入到所述1，1-二取代乙烯单体内，或者(b)将包含选自聚乙烯醇、明胶、 以及它们的混合物的聚合物的棋盘格状的水溶性模塑基质施用到伤口并且将1，1-二取代单体施用到伤口以填充水溶性模塑基质的至少一个巢室(cell)的至少一部分；(2)使1，1-二取代乙烯单体聚合；以及(3)溶解所述水溶性模塑基质，从而留下施用到所述伤口的模塑聚合物。
[0015]在另一个实施例中，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括至少一种包含选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物的棋盘格状的水溶性模塑基质；和至少一种I，1-二取代乙烯单体。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]根据下述说明，尤其是当结合附图进行考虑时，本发明的这些和其他优点和特征将显而易见，其中:
[0017]图1示出了伤口的保护性伤口敷料装置的一个实施例的应用。
[0018]图2示出了伤口的保护性伤口敷料装置的第二实施例的应用。
【具体实施方式】
[0019]本发明通过提供用于处理口腔和咽腔中的术后部位的改善的材料和方法解决了本领域中的上述需求、以及其他需求。
[0020]在一些实施例中，本发明的材料和方法与目前用于处理口腔和咽腔中的术后部位的材料和方法相比提供显著的优点。本发明的材料和方法提供了安全且有效的保护性伤口敷料。保护性伤口敷料的应用提供若干有益效果:减轻和/或消除术后疼痛、减少继发性术后出血、以及使患者较快地恢复正常活动。最重要的是，根据本发明的水溶性模塑基质的应用产生了如下保护性伤口敷料，所述保护性伤口敷料以具有可预测尺寸的碎片从扁桃体床脱落。因此，本发明的保护性伤口敷料不会引入另外的安全风险，例如窒息。
[0021 ] 本发明的保护性伤口敷料用作口腔和咽腔中的术后部位的覆盖物。保护性伤口敷料由两种主要元件构成:水溶性模塑基质和1，1-二取代乙烯单体。水溶性模塑基质将1，1-二取代乙烯单体就地模塑成如下构型，所述构型以具有最大尺寸的可预测粒径脱落，由此来防止潜在的窒息危险。
[0022]本文中所用的这些术语具有下述含义:
[0023]1.本文所用的术语“水溶性”是指可溶于水、盐水溶液、或其他体液(例如，唾液)。
[0024]2.本文所用的术语“窝”是指沟槽或浅凹。当移除扁桃体时，产生窝。
[0025]3.本文所用的术语“聚合”是指液态单体材料改变成固体聚合物材料的过程。聚合、定型、和固化在本文中互换使用。
[0026]4.术语“生物相容性”是指物质对于身体不存在显著的有害或不利作用。
[0027]5.术语“棋盘格”或“棋盘格状”是指平面的覆盖物，所述覆盖物不存在间隙或重叠且形成呈重复图案的栅格。栅格为由直线或曲线线段构成的多边形。栅格可具有或可不具有相同的形状或相同的尺寸。
[0028]本发明的伤口敷料由两个主要元件构成:水溶性模塑基质和1，1-二取代乙烯单体。水溶性模塑基质具有下述特征。其由可在可预测时间范围内溶于水、盐水溶液、或其他体液的材料构成。水溶性模塑基质的尺寸可设定成外科部位的几何形状；其可被切割或制备成适当尺寸。水溶性模塑基质图案可呈现任何种类的几何构型，其中模板的巢室构型决定所得的聚合粘合剂粒子的最大尺寸和形状。
[0029]水溶性模塑基质为将1，1- 二取代乙烯单体就地模塑成如下构型的巢室基质，所述构型以具有最大尺寸的可预测粒径脱落。水溶性模塑基质利用巢室结构来模塑粘合剂。水溶性模塑基质具有若干附加的特征，这些特征更详细地描述于下文中。
[0030]最重要的是，水溶性模塑基质由水溶性材料来制备。该材料必须为水溶性的，以就地模塑1，1-二取代乙烯单体。适用于此目的的材料包括明胶和聚乙烯醇(PVOH)。水溶性模塑基质可由水溶性材料的组合来形`成。材料选择可受选定的水溶性模塑基质构型和/或所需的保护性伤口敷料施用位置的影响。本领域的普通技术人员易于在不进行过度实验的情况下来确定材料选择。
[0031]可利用多种方法来制备水溶性模塑基质，所述方法包括(但不限于)溶剂浇注、注塑成型、或者从聚合物片材或膜冲孔。可利用方法的组合来制备水溶性模塑基质。例如，巢室图案可利用注塑成型来产生并且随后可利用第二制备方法附接到聚合物片材或膜。制备方法的选择将取决于水溶性模塑基质的材料选择和构型。本领域的普通技术人员易于在不进行过度实验的情况下来确定制备方法。
[0032]水溶性模塑基质的巢室部分的构型可为棋盘格状的或无规的。棋盘格状图案的例子包括基于多边形的形状，例如，三角形、矩形、正方形、菱形、蜂窝状、六边形、八边形、鱼鳞状、或泪珠状。无规图案的例子可包括冲压到膜内的圆形图案。在给定的水溶性模塑基质中，图案可重复相同的形状，例如，类似于网格的正方形图案；或者图案可采用多种形状，例如，类似于杂拼花棉被的由三角形包围的六边形。
[0033]水溶性模塑基质可具有开孔构造或者膜覆跨构型。在开孔构型中，水溶性模塑基质的巢室部分不限制1，1- 二取代乙烯单体垂直于伤口向上流动以填充水溶性模塑基质的巢室。首先可将1，1- 二取代乙烯单体施用到伤口并且可将具有开孔构造的水溶性模塑基质布置到1，1- 二取代乙烯单体的上面。1，1- 二取代乙烯单体将在聚合以形成伤口敷料之前从伤口施用位置向上流动并且流到水溶性模塑基质的巢室内。1，1-二取代乙烯单体将与嵌入在聚合物中的水溶性模塑基质聚合。作为另外一种选择，首先可将具有开孔构造的水溶性模塑基质布置到伤口上并且可通过水溶性模塑基质的巢室来将1，1- 二取代乙烯单体施用到伤口。如果1，1-二取代乙烯单体的量超过水溶性模塑基质的体积，则1，1-二取代乙烯单体将溢出基质并且包封基质。如果基质被包封，则其将不暴露于水或盐水溶液并且将不溶解。为了用作保护性伤口敷料装置，则在聚合敷料中，水溶性模塑基质的至少一部分必须暴露于水或盐水溶液。
[0034]优选地，水溶性模塑基质具有膜覆跨构型。在膜覆跨构型中，水溶性模塑基质的巢室部分背衬有薄膜。当利用这种类型的水溶性模塑基质时，首先将1，1-二取代乙烯单体施用到伤口并且将具有膜覆跨构型的水溶性模塑基质在粘合剂聚合之前施用到粘合剂上。将水溶性模塑基质施用到伤口，其中巢室部分面向1，1-二取代乙烯单体。1，1-二取代乙烯单体将在1，1- 二取代乙烯单体聚合之前从伤口向上流动以填充水溶性模塑基质的巢室。如果施用到伤口的1，1- 二取代乙烯单体的体积超过水溶性模塑基质的体积，则粘合剂将在伤口中的水溶性模塑基质下面产生连续或半连续的聚合粘合剂层。优选的是此层不超过约IOmm0[0035]可通过图案选择来调节水溶性模塑基质的性能特性。例如，基于3mm边长和3mm深的等边三角形的水溶性模塑基质与基于3mm边长和3mm深的正方形的水溶性模塑基质相t匕，将在聚合组合物中提供不同的模塑图案。还可通过设定水溶性模塑基质特征的尺寸来调节性能特性。例如，水溶性模塑基质可包含基于2mm宽X 4mm长X 3mm深的矩形的巢室图案(cellular pattern)。具有2mm宽X 4mm长X 5mm深的矩形较深巢室图案的第二水溶性模塑基质将提供不同的性能特性。优选的是形成在任何给定维度上均小于约IOmm的碎片。更优选的是形成在任何给定维度上均小于约5mm的碎片。
[0036]优选的是，水溶性模塑基质保持固定小于约24小时。更优选的是，水溶性模塑基质保持固定小于约12小时。最优选的是，水溶性模塑基质保持固定小于约8小时。水溶性模塑基质保持固定的时间将取决于若干因素，包括材料选择、水溶性模塑基质的构型、和伤口敷料的布置方式。本领域的普通技术人员能够在不进行过度实验的情况下实现所需的性能特性。
[0037]1，1-二取代乙烯单体具有下述特征。其能够耐受吞咽。其粘附到外科手术之后的失能组织。其粘附到粘膜组织。优选的1，1-二取代乙烯单体为氰基丙烯酸酯。1，1_ 二取代乙烯单体可包括一种或多种1，1_ 二取代乙烯单体，例如，a-氰基丙烯酸酯，所述a-氰基丙烯酸酯包括(但不限于)具有约I个至约20个碳原子或者更多碳原子、优选约3个至约8个碳原子的烷基链长度的a-氰基丙烯酸烷基酯。此类单体包括形成可(但不一定需要)生物降解的聚合物的那些。此类单体公开于(例如)美国专利Na 5，328，687、N0.5，928，611、和N0.6，183，593 ；1999年10月29日提交的美国专利申请序列N0.09 /430，177 ;以及美国专利N0.6，183, 593中，这些专利均全文以引用的方式并入本文。可根据本领域中已知的若干方法来制备本发明的a-氰基丙烯酸酯。美国专利N0.2，721，858、N0.3，254，IlUN0.3，995，641、和N0.4，364，876公开了用于制备a -氰基丙烯酸酯的方法，这些专利中的每一个均全文以引用的方式并入本文。
[0038]用于本发明中的优选的a -氰基丙烯酸酯单体包括氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸十二烷酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2- 丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸己酯、或氰基丙烯酸十二烷酯。
[0039]可用于本发明中的其他合适的氰基丙烯酸酯包括(但不限于)氰基丙烯酸烷基酯单体。此类氰基丙烯酸烷基酯和其他合适的单体公开于(例如)2001年8月2日提交的美国专利申请序列N0.09 / 919，877、以及美国专利N0.6，620, 846中，这些专利的整个公开内容以引用的方式并入本文。优选的氰基丙烯酸烷基酯的例子包括(但不限于)氰基丙烯酸丁基乳酰酯、氰基丙烯酸丁基乙醇酰酯、氰基丙烯酸乙基乳酰酯、和氰基丙烯酸乙基乙醇酰酯。
[0040 ]1，1- 二取代乙烯单体可任选地还包含至少一种增塑剂，所述增塑剂有助于为由该单体形成的聚合物赋予柔性。增塑剂优选地包含少量水分或不含水分，并不应显著地影响单体的稳定性或聚合反应。合适的增塑剂的例子包括(但不限于)柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁基酯(ATBC)、癸二酸二丁酯、聚二甲基硅氧烷、六二甲基硅氮烷、以及美国专利N0.6，183，593中列出的其他增塑剂，该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。[0041 ] 在一些实施例中，I，1- 二取代乙烯单体还可包含一种或多种聚合引发剂或速率调节剂。可将聚合引发剂或速率调节剂直接掺入到1，1-二取代乙烯单体内。在此类实施例中，优选地在将I，1-二取代乙烯单体施用到伤口紧之前或者与此同时来将聚合引发剂或速率调节剂与1，1-二取代乙烯单体进行混合。例如，聚合引发剂或速率调节剂和可聚合粘合剂组合物可在施用之前通过施用装置自身内的或单独容器内的合适混合装置来进行混合，或者它们可在1，1-二取代乙烯单体从施用装置挤出时在施用的同时来进行混合。
[0042]合适的聚合和/或交联引发剂和速率调节剂、以及用于将它们施用到基底的方法描述于(例如)美国专利 N0.5，928，611、N0.6，352，704、N0.6，455，064、N0.6，579，469、和N0.6，595，940，以及1999年10月29日提交的美国专利申请序列N0.09 / 430，177、1999年10 月 29 日提交的 N0.09 / 430, 289,N0.09 / 430, 180 ；1999 年 8 月 30 日提交的 N0.09 /385，030;以及1998年10月22日提交的N0.09 / 176，889，这些专利的整个公开内容以引用的方式并入本文。用于一些医疗应用的优选引发剂包括苯扎氯铵。
[0043]本领域的普通技术人员可易于在不进行过度实验的情况下来选择用于特定单体的特定引发剂和速率调节剂。可通过选择引发剂或速率调节剂相对于所选单体的浓度和官能度来提高对于所施用粘合剂的分子量分布的控制。用于氰基丙烯酸酯组合物的合适的聚合引发剂和速率调节剂包括(但不限于)洗涤剂组合物；表面活性剂，包括非离子型表面活性剂，例如，聚山梨醇酯20产品(如，TWeen20?产品，ICI Americas)、聚山梨醇酯80产品(如，TweenSO?产品，ICI Americas)、和泊洛沙姆；阳离子型表面活性剂，例如，溴化四丁基铵；阴离子型表面活性剂，包括季铵卤化物，例如，苯扎氯铵或其纯组分、和苄索氯铵；辛酸亚锡(2-乙基己酸锡(II))、和十四烷硫酸钠；以及两性或两性离子表面活性剂，例如，十二烷基二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵、内盐；胺、亚胺、和酰胺，例如，咪唑、色胺、脲、精氨酸、和聚维啶；膦、亚磷酸酯(phosphites)和鱗鎗盐，例如，三苯基膦和亚磷酸三乙酯；醇，例如，乙二醇；没食子酸甲酯；抗坏血酸；单宁和单宁酸；无机碱和盐，例如，亚硫酸氢钠、氢氧化镁、硫酸钙、和硅酸钠；含硫化合物，例如，硫脲和聚硫化物；聚合环醚，比如莫能菌素、无活菌素、冠醚、杯芳烃、和聚合环氧衍生物；环状和无环碳酸酯，例如，碳酸二乙酯；相转移催化剂，例如，Aliquat?336 (General Mills, Inc.,Minneapolis,Minn.);金属有机化合物；乙酰丙酮酸锰；自由基引发剂和自由基，例如，二叔丁基过氧化物和偶氮二异丁腈；以及生物活性化合物或试剂。
[0044]在优选的实施例中，引发剂可为生物活性材料，包括季铵卤化物，例如，烷基苄基二甲基氯化铵(苯扎氯铵；BAC)和其纯组分、或者它们的混合物，尤其是具有包含6-18个碳原子的烷基的那些；苄索氯铵；以及磺胺嘧啶的盐。环烷酸钴可用作过氧化物的促进剂。
[0045]在优选的实施例中，引发剂可为具有抗病毒特性、抗微生物特性、抗真菌特性、和/或伤口愈合特性的生物活性材料。具有聚合引发特性以及抗病毒特性、抗微生物特性、和/或抗真菌特性的这种材料的例子为龙胆紫(也称为结晶紫或氯代甲基玫瑰苯胺)。具有聚合引发特性以及伤口愈合特性的材料的例子还包括各种锌络合物和锌盐、抗氧化剂(例如，维生素E和其他维生素等等)、以及铜化合物(例如，氯化铜、硫酸铜、和铜肽)。此类材料为尤其优选的，因为它们不仅能够充当氰基丙烯酸酯单体的聚合引发剂或速率调节剂，而且能够对伤口部位提供附加的有益效果(例如，抗病毒效果、抗微生物效果、和/或抗真菌效果)或者有助于促进伤口愈合。
[0046]可聚合和/或可交联的材料也可包含引发剂和/或速率调节剂，所述引发剂和/或速率调节剂为失活的，直至被催化剂或促进剂(涵盖在本文所用的术语“引发剂”的范围内)活化。通过刺激(例如，热和/或光(如，紫外光或可见光))活化的引发剂在下述情况下也为适合的:其中柔性基底适当地经受这种刺激。除了聚合和/或交联引发剂和/或速率调节剂之外，柔性基 底还可包含可充当或可不充当聚合引发剂和/或速率调节剂的各种其他材料。例如，柔性基底可包含生物活性材料，所述生物活性材料也可为或可并非为聚合和/或交联引发剂和/或速率调节剂。合适的生物活性材料的例子包括(但不限于)药物，例如，抗生素、抗微生物剂、防腐剂、细菌素、抑菌剂、消毒剂、类固醇、麻醉剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、生长促进物质、抗氧化剂、或它们的混合物。因此，在一些实施例中，引发剂和/或速率调节剂可为(但不必为)生物活性的。在其中引发剂和/或速率调节剂具有生物活性的实施例中，本发明的方法可用于封闭、覆盖、或保护组织和伤口同时为组织或伤口提供生物活性材料。
[0047]除了与1，1- 二取代乙烯单体进行混合之外，可将聚合引发剂或速率调节剂在水溶性模塑基质的制备过程中直接掺入到水溶性模塑基质内。引发剂或速率调节剂可化学结合到、物理结合到、吸着到、或吸附到水溶性模塑基质。在一些情况下，可完全不需要聚合引发剂或速率调节剂。
[0048]1，1-二取代乙烯单体还可任选地包含增稠剂。合适的增稠剂可包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸-2-乙基己酯)、聚(丙烯酸-2-乙基己酯)、以及美国专利N0.6，183，593列出的其他增稠剂，该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。
[0049]1，1- 二取代乙烯单体还可任选地包含一种或多种稳定剂，优选地至少一种阴离子气相稳定剂和至少一种阴离子液相稳定剂两者。这些稳定剂可抑制过早聚合。合适的稳定剂可包括美国专利N0.6，183，593中列出的那些，该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。此外，某些稳定剂也可用作抗微生物剂，例如，上文标定的各种酸性抗微生物剂。
[0050]可用于本发明中的1，1-二取代乙烯单体另外还可包含一种或多种防腐剂以用于延长组合物的贮存寿命。合适的防腐剂、以及用于选择防腐剂并且将它们掺入到粘合剂组合物内的方法公开于美国专利申请序列N0.09 / 430, 180中，该专利申请的整个公开内容以引用的方式并入本文。此类防腐剂可为除任何抗微生物剂(可添加到或者可未添加到组合物)之外另加的。可包括此类防腐剂，而不管组合物和容器是否已灭菌。
[0051]本发明可用于(除了别的以外)处理扁桃体切除术之后产生的扁桃体窝。本发明还可用于处理胃肠道，例如，食道或肠。本发明还可用于处理膀胱。
[0052]处理方法描述如下。优选的是，伤口敷料保持固定大约4天至10天、更优选4天至8天、最优选4天至7天。
[0053]1.如果需要，将水溶性模塑基质修剪成合适的尺寸以使其将贴合在扁桃体窝中并且覆盖所有损伤的组织。具有膜覆跨构型的水溶性模塑模板的应用为优选的。
[0054]2.将1，1-二取代乙烯单体施用到扁桃体窝。
[0055]3.将水溶性模塑基质布置到1，1-二取代乙烯单体上并且按压到单体粘合剂内。取向水溶性模塑基质以使得巢室侧嵌入在粘合剂中并且膜侧覆盖1，1- 二取代乙烯单体的表面。
[0056]4.允许1，1- 二取代乙烯单体静置特定时间以聚合，由此使得水溶性模塑基质的巢室侧嵌入在聚合的粘合剂中。
[0057]5.随着时间推移，水溶性模塑基质就地溶解并且将聚合的伤口敷料模塑成所需构型。
[0058]6.当聚合的伤口敷料在自然愈合过程中从伤口床脱落时，敷料片将沿着由水溶性模塑基质产生的预定路径碎裂。
`[0059]本发明可作为试剂盒来出售。所述试剂盒可由至少一种水溶性模塑基质和至少一种1，1-二取代乙烯单体构成。水溶性`模塑基质可为相同的或不同的。
`[0060]图1示出了本发明的保护性伤口敷料的一个实施例。为了施用保护性伤口敷料，首先清洁伤口，以除去任何多余的渗出物、血液并且剪去坏死组织。尽可能地干燥伤口。如果水溶性模塑基质110的尺寸不适合伤口，则在使用之前对其进行修剪。将1，1_ 二取代乙烯单体120施用到伤口 130。将水溶性模塑基质110在1，1-二取代乙烯单体120聚合之前按压到其内。作为另外一种选择，可将水溶性模塑基质110布置到伤口内并且将1，1-二取代乙烯单体120施用到水溶性模塑基质110上。聚合之后，水溶性模塑基质110将在暴露于水或盐水溶液时溶解，从而产生保护性伤口敷料，所述保护性伤口敷料从伤口以具有最大尺寸的可预测粒径脱落，由此来防止潜在的窒息危险。
[0061]图2示出了本发明的保护性伤口敷料的第二实施例。为了施用保护性伤口敷料，首先清洁伤口，以除去任何多余的渗出物、血液并且剪去坏死组织。尽可能地干燥伤口。如果水溶性模塑基质210的尺寸不适合伤口，则在使用之前对其进行修剪。将组合物220施用到伤口 230。将水溶性模塑基质210在1，1-二取代乙烯单体220聚合之前按压到其内。聚合之后，水溶性模塑基质110将在暴露于水或盐水溶液时溶解，从而产生保护性伤口敷料，所述保护性伤口敷料从伤口以具有最大尺寸的可预测粒径脱落，由此来防止潜在的窒息危险。
[0062]下述实例被提供用于阐释本发明的实施例并且不应视为限制本发明的范围。
[0063]SM
[0064]实例 I
_5] 具有开孔构型的水溶性模塑基质的制备[0066]将28.35克无味KllOX?明胶(Kraft Foods, Inc.)添加到含有236.6mL纯化冷水的烧杯中。将大约十滴绿色食物色素添加到混合物以对所得的水溶性模塑基质着色。将烧杯布置在搅拌板上并加热到大约60°C，并且将内容物在中等搅拌速度下搅拌大约三十分钟直至所有的明胶均溶于溶液中。在仍处于高温期间，将溶液倾注到柔性硅树脂模具中，所述柔性娃树脂模具具有IOOmmX IOOmm的尺寸以及IOmmX IOmm的巢室和大约IOmm的巢室深度。将溶液倾注到柔性模具内，以使得溶液仅填充巢室并且不覆盖整个模具表面。将含有溶液的硅树脂模具在冷藏机内放置24小时。在24小时的时间间期之后，从硅树脂模具中谨慎地移出由明胶制备的所得水溶性模塑基质以供使用。
[0067]实例2 [0068]具有膜覆跨构型的水溶性模塑基质的制备
[0069]将6克聚乙烯醇粉末(分子量为大约20，000道尔顿，得自MPBiomedicals，LLC)添加到含有60mL的体积比为50 / 50的异丙醇和纯化水的混合物的烧杯中。将大约五到六滴红色食物色素添加到混合物中以对所得的水溶性模塑基质着色。将烧杯布置在搅拌板上并加热到大约80°C，并且将内容物在中等搅拌速度下搅拌大约三十分钟直至所有的粉末均溶于溶液中。在仍处于高温期间，将溶液倾注到柔性硅树脂模具中，所述柔性硅树脂模具具有150mmX 150mm的尺寸以及5mmX5mm的巢室和大约3mm的巢室深度。将溶液倾注到柔性模具内，以使得溶液填充巢室以及在整个巢室面积上形成薄膜层。将含有溶液的硅树脂模具在设定为大约37°C的温育烘箱内放置大约6到8小时，直至膜硬化。在6到8小时的时间间期之后，从硅树脂模具中谨慎地移出由聚乙烯醇制备的所得水溶性模塑基质以供使用。
[0070]实例3
[0071]采用实例I的水溶性模塑基质的伤口敷料的耐久性评价
[0072]开发出工作台方法以评价根据本发明制备的样品。将测试夹具保持在大约37°C至大约体温下。利用模拟唾液或其他体液的盐水溶液来将样品保持为润湿的。使样品经受由棍产生的模拟吞咽的研磨力。成人平均每天吞咽1000次(Gleeson, DC.0ropharyngealswallowing and aging:A review.J.Commun.Disord.1999:32 ;373_396(Gleeson, DC。□咽的吞咽运动以及随年龄的变化:概述。交流疾病杂志。1999:32 ;373-396))。因此，测试设备的500个周期(一次前后运动)代表大约一天。由于此研磨力远比吞咽更有力，则这些测试结果被视为“最坏情况方案”。
[0073]将泡沫垫(McMaster-Carr)布置到Elcometerl720磨耗试验机的床上以支承测试样品。将一片胶原(250mmX 150mmX ~5 密耳，Vista International Packaging,LLC)利用盐水溶液来润湿并且附连到测试设备的泡沫垫上。将实例I的水溶性模塑基质的预切块向下布置到附连至测试设备的胶原基质的中心上。将氰基丙烯酸酯粘合剂制剂(氰基丙烯酸2-辛酯、稳定剂、染料、和引发剂)施用到水溶性模塑基质的巢室中，以使得存在完全覆盖巢室面积内的胶原基底的粘合剂薄膜。将水溶性模塑基质保持固定直至制剂聚合。
[0074]将测试夹具的辊部分附接到滑架并且添加200克的砝码。将覆盖框架设置就位。忙存瓶填充有0.9%的盐水溶液(Baxter Healthcare, Inc.)并且被设定为每个周期滴一次或两次。使用加热灯来保持大约37°C的测试样品温度。周期等级速率设定值为4(大约每分钟29个周期)。周期计数被设定为10，000。[0075]在耐久性评价期间利用摄像机来记录测试样品。表一详细描述了结果。
[0076]表一
【权利要求】
1.一种伤口敷料，包含: A)棋盘格状的水溶性模塑基质，其由选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物构成；和 B)1，1_ 二取代乙烯单体。
2.根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述1，1-二取代乙烯单体包括氰基丙烯酸酯。
3.根据权利要求2所述的伤口敷料，其中所述氰基丙烯酸酯选自氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸十二烷酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2- 丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁基乳酰酯、氰基丙烯酸丁基乙醇酰酯、氰基丙烯酸乙基乳酰酯、和氰基丙烯酸乙基乙醇酰酯。
4.根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约5mm的巢室构成。
5.根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约3mm的巢室构成。
6.一种处理伤口的方法,包括: (1)(a)将1，1-二取代单体施用到伤口并且将由选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物构成的棋盘格状的水溶性模塑基质嵌入在所述1，1-二取代乙烯单体内，或 者 (b)将由选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物构成的棋盘格状的水溶性模塑基质施用到伤口并且将1，1-二取代单体施用到所述伤口，从而填充所述水溶性模塑基质的至少一个巢室的至少一部分； (2)使所述1，1-二取代乙烯单体聚合；以及 (3)溶解所述水溶性模塑基质，从而留下施用到所述伤口的模塑聚合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述1，1-二取代乙烯单体包括氰基丙烯酸酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述氰基丙烯酸酯选自氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸十二烷酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2- 丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁基乳酰酯、氰基丙烯酸丁基乙醇酰酯、氰基丙烯酸乙基乳酰酯、和氰基丙烯酸乙基乙醇酰酯。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约5mm的巢室构成。
10.根据权利要求6所述的伤口敷料，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约3mm的巢室构成。
11.一种试剂盒，包括: A)至少一种棋盘格状的水溶性模塑基质，所述棋盘格状的水溶性模塑基质由选自聚乙烯醇、明胶、以及它们的混合物的聚合物构成；和B)至少一种1，1-二取代乙烯单体。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述1，1-二取代乙烯单体包括氰基丙烯酸酯。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中所述氰基丙烯酸酯选自氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸十二烷酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2- 丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁基乳酰酯、氰基丙烯酸丁基乙醇酰酯、氰基丙烯酸乙基乳酰酯、和氰基丙烯酸乙基乙醇酰酯。
14.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约5mm的巢室构成。
15.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述棋盘格状的水溶性模塑基质由在任何给定维度上测量均小于约3mm的巢室 构成。
【文档编号】A61L15/64GK103747811SQ201280041488
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年8月21日 优先权日:2011年8月25日
【发明者】S.A.科普林格 申请人:伊西康公司