苯并噻唑酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供呈游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物，用于制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供药理活性剂的组合和药物组合物。
【专利说明】苯并噻唑酮化合物
[0001]本发明涉及苯并噻唑酮化合物、其制备、其作为β -2肾上腺受体激动剂的医疗用途并且涉及包含其的药物、药物组合物及组合。
[0002]为β -2-肾上腺受体激动剂的苯并噻唑酮化合物描述于W02004/16601和W02006/056471中。W02005/110990也将苯并-稠合的杂环描述为β_2激动剂。
[0003]尽管β-2激动剂一直以来由于其支气管扩张性质为人所知，但是它们还因其产生骨骼肌肥大的能力而为人所知。
[0004]很多研究已关注β-2激动剂的合成代谢性质的治疗应用，用于减轻肌肉萎缩和改善肌肉功能。但是，这类化合物也与不期望的副作用相关，包括不良心血管相关事件的风险增加。因此，迄今为止β_2激动剂在肌肉萎缩疾病中的用途已受心脏肥大和可能对心血管功能的潜在有害作用的限制。
[0005]需要提供为良好候选药物的新β -2激动剂。特别地，新β -2激动剂应有效地结合β -2肾上腺受体，同时对其它受体如例如β -1肾上腺受体、a -1A肾上腺受体或5HT2C受体显示极小的亲合力，并且显示作为激动剂的功能活性。其应该是代谢稳定的并且具有有利的药动学性质。其应该是无毒的并且展示极少的副作用，特别是比已知上市β-2激动剂如例如福莫特罗更少的心脏副作用。而且，理想的候选药物将以稳定的、不吸湿的且容易配制的物理形态存在。
[0006]本发明化 合物为选择性β -2激动剂。特别地，其显示相较于已知β -2激动剂如福莫特罗而言增加的对β -2肾上腺受体的亲合力，这大于它对β -1肾上腺受体或a -1A肾上腺受体的亲合力。令人惊讶的是，它还显示与其外消旋物或其相应的对映异构体相比而言对血清素受体(5HT2C)较低的亲合力和在表达5HT2c的细胞中较低的功能效力，这表明它不影响可能导致体重降低、可能抵消β -2激动剂诱导的骨骼肌肥大的运动活性和食物摄取。5HT2c受体激动剂对能量摄取和体重的负面影响由J.Halford和J.Harrold在HandbExp Pharmacol.2012 ； (209)349-56 中描述。
[0007]因此，本发明化合物可潜在用于治疗各种病症，特别地用于治疗或预防肌肉萎缩疾病(muscle wasting disease)如肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症。
[0008]恶病质的治疗也是预期用途。所有形式的恶病质可用本发明化合物治疗，例如包括癌症恶病质。
[0009]在本发明的第一方面，因此提供游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合
物，其为
[0010]
【权利要求】
1.游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物，其为
2.根据权利要求1的化合物，其为游离形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1_羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮。
3.根据权利要求1的化合物，其为乙酸盐形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮。
4.根据权利要求1的化合物，其为羟乙酸盐形式的⑵-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中药学上可接受的载体之一为苯甲醇。
7.组合，其包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物和一种或多种治疗活性助剂。
8.治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症的方法，其包括向需要其的对象施用药学有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述化合物通过皮下输注或注射施用。
10.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症。
12.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗或预防肌肉营养不良、废用相关萎缩、恶病质或肌肉减少症的药物中的用途。
13.用于制备游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤: a.使游离形式或药学上可接受盐形式的式(IIa)化合物与2-(4-丁氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺反应，
14.根据权利要求13的用于制备游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIa)通过游离形式或药学上可接受盐形式的式(IIIa)化合物与碱和任选的相转移催化剂的反应而获得，
15.根据权利要求14的用于制备游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIIa)通过游离形式或药学上可接受盐形式的式(IVa-2)化合物的立体选择性还原而获得，
16.根据权利要求15的方法，其中所述LG为氯。
17.根据权利要求16的方法，其中游离形式或药学上可接受盐形式的化合物(IVa’-2)
【文档编号】A61K31/428GK103781771SQ201280043386
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年9月5日 优先权日:2011年9月6日
【发明者】曹军, B·埃尔布, R·A·费尔赫斯特, A·格朗德里, 畠山慎二, M·科奇亚克-霍尔布鲁, 赖新忠, P·卢斯滕贝格尔, B·里佩塞尔, N·图菲利, T·乌尔里奇, 吴翔, 周建光 申请人:诺华股份有限公司