1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新颖的1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物由式I所示:其中Ar，A，B，R3-R6为本文所定义。式I的化合物是PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病，例如癌症。
【专利说明】1-(芳基甲基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4-二酮和相关化 合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及1_(芳基甲基）_5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2, 4-二酮和相关化合物，及其作为治疗上有效的多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制 齐[J，和抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] 多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向 目标蛋白分子上添加多聚（ADP-核糖），是对应DNA损伤修复DNA过程的重要组成部分。 这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是保证哺乳类细胞存活的重要保 障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，虽然PARP-2和其他亚 型也有这种功能。敲除PARP-1的小鼠不具备单链DNA损伤修复功能（Krishnakumar和 Kraus, 2010，Molecular Cell39:8)。同时，缺失 DNA 同源重组功能的 BRCA1 或 BRCA2 缺失 型癌细胞在抑制ADP-核糖聚合活力的条件下对包括含钼类化疗药物，DNA甲基化类抗癌 化疗药物和DNA拓扑异构酶抑制剂类等导致DNA损伤的抗癌化疗药物，或放射治疗格外敏 感。临床二期试验数据显示PARP-1抑制剂奥拉帕尼（AZD2281)用于治疗晚期乳腺癌是有 效的，证明了这一思路的可行性（Andrew Tutt 等，2009, J. Clin. 0ncol27:18s ;Andrew Tutt 等，2010, Lancet376:235 ;R. A. Dent 等，2010, J. Clin. Oncol. 28:15s)。这一系列科学和临 床试验结果显示PARP-1抑制剂能用作抗癌药物有效地治疗多种癌症。用PARP-1抑制剂来 治疗癌症主要基于两种机制。其一，由于快速增长的癌症细胞DNA复制远远高于缓慢生长 的正常细胞，能造成DNA损伤的药物会有选择地对癌细胞造成死亡。但由于DNA修复酶的 存在，这类药物的药性不能充分发挥。因此PARP-1抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药 物结合使用，由于其对DNA修复的抑制，极大地放大了 DNA损伤类抗癌药物，比如替莫唑胺 (temozolamide)的药性从而产生协同效应。其二，对DNA修复有缺陷的癌细胞，比如BRCA1 或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌等癌细胞，PARP-1抑制剂能独立地作为抗癌药物，直接杀 死这些细胞。据统计大约10-15%的乳腺癌都有家族史遗传的因素。其中由于BRCA1或 BRCA2基因突变而引起的乳腺癌又占所有遗传性乳腺癌的15-20%。PARP-1参与DNA修复， 由PARP-1抑制剂抑制DNA的修复可用于有选择地有效地治疗包括三重阴性乳腺癌在内的 有遗传性DNA修复缺陷的癌症。另外PARP-1抑制剂也可能用于治疗其他细胞坏死性疾病， 例如中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病等（Akinori等，2004, J. Pharmacol. Exp. Thera. 310:425)。
[0003] PARP-1抑制剂的活性可用PARP-1酶测定。同时，因为PARP-1抑制剂能增加 DNA 损伤类化疗抗癌药物例如MMS对癌细胞的细胞毒性，PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤 类抗癌药对癌细胞的细胞毒性实验MTT法测定。
[0004] 已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶的激 活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。涉及细胞凋亡最主要的一组蛋白水解酶是含半胱 氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase)。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶通常以没有活 性的酶原状态存在于细胞内。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶是半胱氨酸-天冬氨酸蛋 白水解酶。它们的共同点是特异地水解天冬氨酸残基后的肽键。其中含半胱氨酸的天冬氨 酸蛋白水解酶-3,-6和-7是关键的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，它们能切割多种细 胞中的蛋白质底物，导致细胞凋亡。细胞内的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活性可采 用荧光标记的底物来测量。因为PARP-1抑制剂能增加 DNA损伤类化疗抗癌药物例如MMS 的诱导细胞凋亡作用，PARP-1抑制剂的活性也可用DNA损伤类化疗抗癌药物在癌细胞内诱 导的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶活力实验来测定。
[0005] W02003059892公开四氢喹唑啉二酮和相关化合物作为多聚（ADP-核糖）聚合酶抑 制剂。其中A = CH2,0，S ;X =亚烷基，其中的亚甲基可用氧取代；Ri = H，烷氧羰基；R2 =非 取代和取代的芳基、杂芳基，例如N02，卤素，CN等。
【权利要求】
1. 式I的化合物，或其可药用盐或前药：
(1) 其中，Ar为间位有取代羰基或甲基的芳基或杂芳基； A 为（CHR2)n、0、S 或 NR7 ;n = 0-3 ; B 为（CHR^、0、S 或 NR7 ;m = 0-3 ; 札-仏独立为氢、齒素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的(ν1(ι烷基、卤烷 基、稀基、块基、轻基烧基、胺基烧基、竣基烧基、亚乙基_氧基、硝基、氛基、醜胺基、轻基、疏 基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基； R7为氢！、可被取代的烧基、齒烧基、稀基或块基。
2. 权利要求1的化合物，其中Α为CHR2，R5和R6是氢，Ar为间位有取代羰基的苯基、批 啶基或呋喃基。
3. 式II的化合物，或其可药用盐或前药：
(II) 其中，Ri-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的&_1(|烷 基、齒烧基、稀基、块基、轻基烧基、胺基烧基、竣基烧基、硝基、亚乙基-氧基、氛基、醜胺基、 羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基； R8-Rn独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环 基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂 芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、 竣基烧氧基、硝基、氛基、醜胺基、氣基撰基、轻基、疏基、醜氧基、置氣基、竣基、轻基醜胺基、 烧基横醜基、胺基横醜基、-取代烧基胺基横醜基、烧基亚横醜基、烧硫或取代的撰基； R12为可被取代的氣基、餅基、烧氧基、烧基、齒烧基、任选取代的芳基、任选取代的 碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、链烯基、炔基、任选取代的芳基烷基、任选 取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯 基、任选取代的杂芳基块基、任选取代的碳环烧基、任选取代的杂环烧基、轻基烧基、轻基烧 氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、竣基烧氧基、醜胺基、轻基、疏基、醜氧基、轻基醜胺 基、烷基磺酰基、胺基磺酰基或烷硫基。
4. 权利要求3的化合物，其中R12是可被取代的氨基或杂环基。
5. 式III的化合物，或其可药用盐或前药：
(? ?Ι) 其中，Ri-R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的&_1(|烷 基、齒烧基、稀基、块基、轻基烧基、胺基烧基、竣基烧基、硝基、氛基、亚乙基-氧基、醜胺基、 羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基； R8-Rn独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环 基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂 芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、 竣基烧氧基、硝基、氛基、醜胺基、氣基撰基、轻基、疏基、醜氧基、置氣基、竣基、轻基醜胺基、 烧基横醜基、胺基横醜基、-取代烧基胺基横醜基、烧基亚横醜基、烧硫或取代的撰基； R1:3为可被取代的(νι(|烧基、齒烧基、环烧基、烧基横醜基、环烧基横醜基、胺基横醜基、 任选取代的苯甲酰基、烷酰基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基 链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷 基、胺基烧基、竣基烧基、烧基撰基、醜基、环烧基撰基、芳基撰基、杂芳基撰基、杂环基撰基、 或胺基羰基。
6. 权利要求5的化合物，其中R8, R9, R1(l和Rn是氢或氟，R13是可被取代的环烷基、芳 基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、碳环烧基、杂环烧基、烧基撰基、环烧基 撰基、芳基撰基、杂芳基撰基或杂环基撰基。
7. 权利要求1，3和5中任一项的化合物，其中所述化合物选自： 1- (3- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (3- (4-(环丙基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(3-(4-(噻吩-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(噻唑-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (3- (4-(环戊基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(3-(4-苯甲酰哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(吡啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (3- (4-(环己基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(3-(4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(环丁基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(3-(4-(噻吩-3-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (3- (4-(吡嗪-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (4_氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(4-氟-3-(4-(环丙基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(环丁基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(批啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(批嗪-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-乙基磺酰哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (4_氟-3- (4-环己基哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(4_氟-3-(4-乙基哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(4-氟-3-(4-(4-氟苯甲酰）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (4-氟-3- (4-苯基哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (4_氟-3- (4-乙酰基哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(4-氟-3-(4-(呋喃-3-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(4-甲氧基苯甲酰）哌嗪-1-羰基）苄基）-5,6,7,8_四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(环己基甲基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(四氢呋喃-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(环戊基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(3-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-6, 7-二氢-1H-环戊[d]嘧 啶-2,4(3H，5H)_ 二酮； 1-(6-氟-3-(4-(噻吩-3-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(卩比啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (6-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(环丁基羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(噻唑-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4_氟-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹 唑啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1- (4_氟-3- (4-苯基哌啶-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (4- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1- (2- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5, 6, 7, 8-四氢喹唑啉-2, 4 (1H，3H)-二 酮； 1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)_ 二酮； 1-(4-氟-3-(4-(批啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-5-甲基-5, 6, 7, 8-四氢喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-6, 7, 8, 9-四氢-1H-环庚[d] 嘧啶-2,4(3H，5H)_ 二酮； 1- (4_氟-3- (4-(嘧啶-2-基）哌嗪-1-羰基）苄基）-7, 8-二氢-1H-噻喃[3, 2-d] 嘧啶-2,4(3H，6H)_ 二酮； 或其可药用盐或前药。
8. -种治疗或预防哺乳动物所患的响应于PARP活性抑制的疾病的方法，所述方法包 括给予需要治疗的该哺乳动物治疗有效量的权利要求1一 7中任一项所述的化合物。
9. 权利要求8的方法，其中所述疾病是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性 淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆 斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原 发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛 膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹 肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、 肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或 前列腺癌。
10. 权利要求9的方法，其中所述方法还包括给予至少一种已知的抗癌药物，或所述抗 癌药物的可药用盐。
11. 权利要求10的方法，其中所述抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素 C、博莱霉素、卡钼、喜树碱、 伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊 普、5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、 阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新 碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯 丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替 尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司 群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
12. 权利要求9的方法，其中所述方法还包括采用放射治疗治疗所述哺乳动物。
13. -种药用组合物，包括权利要求1?7中任一项所述的化合物与可药用载体。
14. 权利要求13的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或 所述抗癌药物的可药用盐。
15. 权利要求14的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药 物：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝 裂霉素 C、博莱霉素、卡钼、喜树碱、伊立替康和托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、 米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、 5-氟-2' -去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、 硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他 赛、单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替 尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立 诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、 硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
【文档编号】A61K31/519GK104066723SQ201280053045
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2011年11月1日
【发明者】蔡遂雄, 田野, 吴利珍, 刘丽军, 王晓珠, 江洋珍, 王国相, 张秀艳, 许庆兵, 孟正 申请人:南京英派药业有限公司