专利名称：双环醇固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及双环醇药物的微粉化及其粒径范围，和双环醇固体制剂的制备方法。
背景技术：
双环醇，其化学名称为4，4’ - 二甲氧基-5，6，5’，6’ -双(亚甲二氧基)_2_羟甲基_2’ -甲氧羰基联苯。作为抗肝炎创新药物，于2001年上市，2004年正式获批生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药物目录》乙类。双环醇具有显著的肝细胞保护作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能。双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此夕卜，可诱导IfepG2细胞凋亡，抑制H印G2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA0动物试验结果发现:双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基转移酶升高又降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。双环醇对于由其他药物如抗结核病药物、抗艾滋病毒药物等引起的肝损伤有一定的保护作用。另外，联合用药也成为临床上用于治疗肝病的一种新趋势:双环醇与阿福德韦酯、联苯双酯、拉米夫定联合应用，对于慢性乙肝疾病有良好的临床效果，双环醇与二甲双胍、格列脲、多烯磷脂酰胆碱联合应用，可用于治疗非酒精性脂肪肝。临床试验表明:双环醇安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。双环醇的水溶性和亲 脂性均不是太好，属于难溶性药物，口服制剂的生物利用度低。为了增强双环醇的水溶性，科研工作者进行多种尝试。中国专利CN 101390851 B公开了一种采用表面活性剂和助表面活性剂为主要载药基质的油状液体制剂或半固体制剂，提高了双环醇的溶出度，从一定程度解决了双环醇难溶性问题，但是以液体或半固体制剂形式，在制备方法、制剂应用以及稳定性方面都难以控制。中国专利CN 100542528 C公开了双环醇药物微粉及其制备方法，将药物微粉化和凝胶骨架材料制成缓释、控释制剂，包括双层控释片、缓释微丸、胶囊等。但缓控释制剂工艺复杂，尤其是控释片的制作，一般是使用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来，然后利用激光打孔技术将囊打孔，在囊吸收水分后，囊内药垫膨胀，把药物从激光打孔处推挤出来，达到定量控制释放的目的。并且控释技术费用昂贵，国内在该领域技术尚不成熟；另一方面，该专利提出采用超细球磨微粉化技术处理主药双环醇，双环醇粒径范围1-200 μ m，优选1-10 μ m，但是并没有细化粒子微粉化工艺过程中的粒径详细范围和程度，会造成制备工艺结果不稳定，粒子不均匀，溶解度数据变化较大，产品质量不稳定，重现性较差。
发明内容
本发明提供一种双环醇固体制剂，由主药双环醇、填充剂和增溶剂以及其他药学辅料组成。所述主药双环醇采用微粉化技术处理药物，通过调节微粉化振动频率，有效控制药物的粒径范围，一方面提高了药物的溶出率，而且经体内药动学试验证实，生物利用度明显提升，另一方面，增强了工艺过程的可控性，解决了工艺稳定性问题。本发明，通过调节微粉化震动频率，采用激光粒度仪对原料粒径进行测定(2010版药典附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法)实时监控和量化微粉化过程粒子粒径分布，使保持在稳定一致的粒径分布范围内，从而有效保证了溶出效果，稳定性好，可控性强。由于双环醇是难溶性药物，加入一定量的增溶剂有利于微粉化颗粒溶出度的进一步提升，双环醇可以单独进行微粉化，也可以联合填充剂或/和增溶剂一起共研微粉化，但共研微粉化对主药原料的粒径不易控制，因此，本发明考察了增溶剂不参与共研情况下，对溶出度的影响以及选定增溶剂的最佳用量，既提升了溶出度又增强工艺可控性和稳定性。微粉化震动频率与粒子直径在一定范围内呈线性负相关，但粒子直径小到一定程度后，极细粒子较多时则易发生积聚，结果积聚后的粒子直径更大，增大了粒子间直径差异，溶出效果较差，因此有必要确定一个合适的粒度范围。经过大量试验探索，我们对药物粒径范围对溶出度的影响做了更加详细的对比，确定了药物粒径分布的最佳范围d90〈30 μ m, d50〈10 μ m, d10<2.5 μ m (d10、d50、d90 代表分别 10%、50%、90% 的粒子直径)，使得粒子直径分布匀称，溶出效果最好。考察粒径对溶出度的影响，将原料分别选择为100目、120目、150目、200目筛及
微粉化原料，微粉频率30HZ，采用气流微粉，加入一定量辅料，制粒，整粒，制成包衣片，片心
145mg，包衣增重3%，考察不 同处理方法下溶出度的影响。按双环醇溶出度检测标准进行溶
出度测定，结果如下:
表I 不同处理方法对双环醇溶出度的影响(结果以％显示)
取样时间(min)IlOO目|120目丨150目丨200目|微疮 F
5.11.84 15.31~ 20.14 23.72 27.26
1024.23 27.90~ 35.46 50.08 55.87
1532.76 36.29~ 44.50 62.25 70.26
3047.80 51.54~ 66.07 80.70 89.15
45丨56.73 丨62.44 丨73.22 丨89.02 丨94.26
综上可以看出，双环醇原料粒径越小，则各时间点溶出度越大，微粉化处理的药物溶出
度得到显著提升。考察工艺稳定性，选取振动频率30HZ气流微粉对一批双环醇原料进行微粉化，控制粒子直径分布为d90<30 μ m, d50〈10ym、d10<2.5 μ m,以市售同类商品(商品名百赛诺，25mg)进行对比，以30min溶出度为考察指标，结果见表2。表2溶出度稳定性考察(n=5)
[I 2 [3 [4 [5 F Irsd (%)
Λ
实验组97.26 97.27 96.84— 97.33 97.206 0.21 —
市售 |86.76 |90.39 |91.48 |93.65 |93.22 |91.10 ^ 03 —
从上表可以看出，与本发明微粉化工艺相比，市售组粒径和溶出度稳定性均较差，RSD值为实验组15倍，而实验组溶出度数据一致，RSD值在0.5%以下，稳定性极好，说明了通过粒径控制的微粉化工艺方法，可控性强，稳定性好。进一步，考察不同振动频率下的微粉粒径在溶出度方面的比较，分别考察气流微粉，微粉频率25HZ、30HZ、35HZ三组频率，相应条件下的微粉原料粒径分布如下:
条件一(25HZ):d9(l〈29.23ym，d50<9.47 μ m, d10<2.341 μ m条件二(30ΗΖ):d9(l〈17.03μπι，d50<7.75 μ m, d10<l.415 μ m条件三(35HZ):d90〈ll.23ym，d50<4.47 μ m, d10<l.341 μ m
称取处方量的双环醇微粉，加入一定量辅料，制粒，整粒，制成包衣片，按双环醇溶出度检测标准进行测定，结果如下:
表3 不同微粉粒径对溶出度(％)的影响
权利要求
1.一种双环醇固体制剂，由微粉化的双环醇及药学上常用辅料组成，其特征在于，双环醇药物微粉粒径范围分布为d9Q〈30 μ m, d50<10 μ m, d10<2.5 μ m。
2.权利要求1所述双环醇固体制剂，其特征在于，还包括增溶剂，用量0-2%。
3.权利要求2所述增溶剂为十二烷基硫酸钠。
4.权利要求1或2所述的双环醇固体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、包衣片、颗粒剂、散剂、泡腾片、双层片、多层片、软胶囊、丸剂、干混悬剂、悬浮剂。
5.权利要求1或2所·述的双环醇固体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂。
全文摘要
本发明提供一种双环醇固体制剂，由微粉化的双环醇药物、增溶剂和其他药学上常用载体组成，双环醇药物微粉粒径控制在d90<30μm、d50<10μm、d10<2.5μm范围内，增溶剂用量0-2%，与市售产品相比，溶出度效果好，生物利用度高，技术工艺稳定，可控性强。
文档编号A61P31/20GK103230391SQ201310026009
公开日2013年8月7日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者关屹, 闫冬, 高晓峰 申请人:辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司, 关屹