专利名称：一种控释药物的材料的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种控制药物释放的材料的制备方法，具体涉及一种用聚合物包裹介孔SiO2在不同pH值条件下能够敏感的控释药物的制备方法。
背景技术：
自1992年Mobil公司首次报道有序介孔材料M41S以来(J.Am.Chem.Soc.，1992，27(114): 10834-10843)，介孔SiO2材料具有较高的比表面积、较好的生物兼容性和无毒副作用等特点，经有机官能团修饰后已被认为是最理想的药物缓释载体之一。如中国专利 CN101020058A, CN101337072B, CN200710061610.2 CN201110052824.X 报道了一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，这些材料具有较高的载药量，且具有很好的药物缓释效果。美国专利US2007/0160639A1对SiO2介孔分子筛表面进行氧化功能处理并装载药物后，也获得了较好的药物缓释效果。上述结果表明通过对介孔调控和表面修饰可以起到对载药体系的缓释作用，但要在一定的pH值溶液中达到控制释放尚有难度。据报道，聚合物依据其链段 的不同性质对pH值具有一定的响应功能，因此可以作为药物载体并通过化学、物理以及静电作用等原理包裹药物，可以实现药物对pH值敏感控释效果。但是由于其比表面积较小，同时表面活性位较少，使得聚合物的载药量很低，只能达到5%左右(现代化工，2007, 27(10): 69-74)。目前，针对上述问题，有效的方法就是将介孔SiO2的高载药性与聚合物的pH刺激响应性能结合起来，综合硅基介孔材料的稳定性、高载药性以及聚合物对PH值的响应性，构建新型pH值药物控制释放系统，从而实现药物对 pH 值敏感控制释放的目的。Shi 等(Angew Chem, 2005，117(32): 5213-5217) (MicroporMesopor Mater.，2007，103(1-2):243-249)利用介孔空心球的空心核与介孔壳的贯穿孔道以及聚电解质具有环境PH值响应等特点，通过层层自组装技术，使包裹在介孔空心球外层的聚电解质对PH值产生结构性能的响应，从而起到对药物控制释放的“开关”作用；但是由于此种方法工艺复杂且操作繁琐，从而限制了其应用。Zhu等(Microporous andMesoporous Mater.2005, 85, 75-81) (Angew.Chem.1nt.Ed.2005, 44, 5083-5087)通过原位法将高分子聚合物包裹载药后的纳米球，利用高分子聚合物在不同pH介质中溶解度的不同，调节药物分子的释放速率；虽然操作简单，但是聚合物在纳米球表面的嫁接量不容易控制且影响因素比较复杂。Xu等(J.Phys.Chem.C.2009, 113，12753-12758)采用嫁接法，在介孔硅球的合成过程中，将pH敏感型聚合物包裹于介孔硅球表面，利用聚合物在碱性与酸性溶液中的舒张/收缩性，实现了药物PH敏感可控释放的目的；然而，由于包裹过程与介孔硅球的合成同步进行，因此对合成过程的研究和对聚合物包裹性能的影响因素比较复杂。我们曾报道过一种药物缓控释材料的制备方法(CN101337072B)，但是所制备的载药体系并不具备对环境PH值敏感控制释放的特点。本专利技术是在该专利技术基础上，综合上述问题，采用嫁接法制备PH值敏感型聚合物包裹介孔SiO2,进一步报道一种用于pH值敏感控释药物的聚合物包裹介孔SiO2的制备方法。
发明内容
针对上述技术的不足之处，本发明提供一种操作简单、投料比容易控制的、影响因素较少的控释药物的材料的制备方法。一种控释药物的材料的制备方法，包括以下步骤:I)对含有双键和羧基的有机物进行改性将硅烷偶联剂与含有双键和羧基的有机物按照0-100%的体积比溶解于无水乙醇中，通氮气两小时后加入引发剂，70°C下持续反应4-48小时后，再通过正己烷萃取，制得聚合物，标记为P;2)将上述聚合物P通过嫁接法包裹介孔SiO2将聚合物P与介孔SiO2按照1-80%的质量比加入无水乙醇中，70°C下回流8_24小时，最后经过滤和洗涤，并在60-80°C下干燥5-10小时，得到聚合物P包裹介孔SiO2的固体粉末，标记为B。优选的，所述娃烧偶联剂为乙稀基二乙氧基娃烧、乙稀基二甲氧基娃烧、3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、3_(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷。优选的，所述含有双键和羧基的有机物是丙烯酸或其衍生物，首选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。优选的，所述引发剂为有机过氧化物类、偶氮类和无机过氧类引发剂，有机过氧化物类引发剂优选过氧化二苯甲酰，偶氮类引发剂优选偶氮二异丁腈，无机过氧类引发剂优选过硫酸盐。优选的，所述介孔S·iO2是双介孔结构，其中双介孔结构的大孔直径为15_30nm，小孔直径为2-3nm，且颗粒直径为20-1000nm。进一步的，样品B装载的药物可以是水溶性药物庆大霉素等，微溶性药物阿司匹林等或难溶性药物布洛芬等。进一步的，样品B装载药物后在不同pH值的释放体系可以是柠檬酸缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、模拟胃液、模拟体液、稀盐酸、稀氨水等。本发明的有益效果在于，此制备方法由于只有聚合物改性以及聚合物包裹介孔SiO2两个步骤，且所有实验仪器与设备都是实验室常用仪器设备，采用的操作也为化学领域常见操作，故此制备方法操作简单 ’另外，此制备方法只需要改变聚合物和介孔SiO2的加入量，即可很好的控制发明结果；同时本发明并没有介孔硅球的合成这一步，有且仅有聚合物和介孔SiO2的加入量这两个影响因素在影响本发明的结果，容易控制聚合物在介孔SiO2表面的嫁接量；此外，本发明中所用有机物含有羧基，能够实现在不同酸性或碱性条件下对药物的控制，即不同pH值对药物的控制。
图1为本发明的流程图；图2为实例I中样品B装载布洛芬后在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中的控制释放曲线图。
具体实施例方式下面结合附图对本发明作进一步详细说明。实施例1一种控释药物的材料的制备方法，如图1所示，包括以下步骤:I)对含有双键和羧基的有机物进行改性将硅烷偶联剂与含有双键和羧基的有机物按照0-100%的体积比溶解于无水乙醇中，通氮气两小时后加入引发剂，70°C下持续反应4-48小时后，再通过正己烷萃取，制得聚合物，标记为P;2)将上述聚合物P通过嫁接法包裹介孔SiO2将聚合物P与介孔SiO2按照1-80%的质量比加入无水乙醇中，70°C下回流8_24小时，最后经过滤和洗涤，并在60-80°C下干燥5-10小时，得到聚合物P包裹介孔SiO2的固体粉末，标记为B。样品B装载的药物可以是水溶性药物庆大霉素等，微溶性药物阿司匹林等或难溶性药物布洛芬等，进一步的，样品B装载药物后在不同pH值的释放体系可以是柠檬酸缓冲体系、磷酸盐缓冲体系、模拟胃液、模拟体液、稀盐酸、稀氨水等。实施例2将8mL乙稀基_ 二乙氧基娃烧与80mL甲基丙稀酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应24小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解`/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.25g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为21.0nm和2.7nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流12小时，最后经过滤洗涤，并在70°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，载药率为25.1%，其载药体系分别在pH值为2.0和
7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放，其控释效果如图2所示。实施例3将8mL乙稀基_ 二乙氧基娃烧与80mL甲基丙稀酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应24小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.05g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为21.0nm和2.7nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流12小时，最后经过滤洗涤，并在70°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，载药率为26.7%，其载药体系分别在pH值为2.0和
7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。实施例4将8mL乙稀基_ 二乙氧基娃烧与80mL甲基丙稀酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应24小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.1g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为21.0nm和2.7nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流12小时，最后经过滤洗涤，并在70°C下干燥得到固体粉末，标记为B0上述样品B用于装载布洛芬，载药率为35.9%，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。此制备方法由于只有聚合物改性以及聚合物包裹介孔SiO2两个步骤，且所有实验仪器与设备都是实验室常用仪器设备，采用的操作也为化学领域常见操作，故此制备方法操作简单。实施例5将8mL乙稀基_ 二乙氧基娃烧与80mL甲基丙稀酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应24小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.4g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为21.0nm和2.7nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流12小时，最后经过滤洗涤，并在70°C下干燥得到固体粉末，标记为B0上述样品B用于装载布洛芬，载药率为24.6%，其载药体系分别在pH值为2.0和
7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。实施例6将IOmL乙稀基_ 二甲氧基娃烧与80mL甲基丙稀酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应10小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次 乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将2.0g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为15nm和2nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流24小时，最后经过滤洗涤，并在80°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。本发明中所用有机物含有羧基，能够实现在不同酸性或碱性条件下对药物的控制，即不同pH值对药物的控制。实施例7将40mL乙稀基_ 二乙氧基娃烧与40mL甲基丙稀酸甲酷溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂过氧化二苯甲酰，70°C下持续反应48小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将2.0g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为30nm和3nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流24小时，最后经过滤洗涤，并在80°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。实施例8将SOmL甲基丙烯酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂过硫酸钠，70°C下持续反应4小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.005g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为18nm和2nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流8小时，最后经过滤洗涤，并在60°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。实施例9将20mL3_(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷与SOmL甲基丙烯酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应12小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将1.5g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为25nm和3nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流24小时，最后经过滤洗涤，并在80°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。本发明并没有介孔硅球的合成这一步，有且仅有聚合物和介孔SiO2的加入量这两个影响因素在影响本发明的结果，容易控制聚合物在介孔SiO2表面的嫁接量。实施例10将50mL3_(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷与SOmL甲基丙烯酸溶解于无水乙醇中，通N2两小时后迅速加入一定量的引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，70°C下持续反应24小时后，通过正己烷萃取得到固体物质，并通过多次乙醇溶解/正己烷萃取过程，制得聚合物，标记为P。将0.8g P与0.5g具有双介孔(大小孔直径分别为30nm和2nm)的SiO2加入无水乙醇中，70°C下回流10小时，最后经过滤洗涤，并在70°C下干燥得到固体粉末，标记为B。上述样品B用于装载布洛芬，其载药体系分别在pH值为2.0和7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行布洛芬的敏感释放。此制备方法只需要改变聚合物和介孔SiO2的加入量，即可很好的控制发明结果。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等 ，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种控释药物的材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)对含有双键和羧基的有机物进行改性 将硅烷偶联剂与含有双键和羧基的有机物按照0-100%的体积比溶解于无水乙醇中，通氮气两小时后加入引发剂，70°c下持续反应4-48小时后，再通过正己烷萃取，制得聚合物，标记为P ； 2)将上述聚合物P通过嫁接法包裹介孔SiO2 将聚合物P与介孔SiO2按照1-80%的质量比加入无水乙醇中，70°C下回流8-24小时，最后经过滤和洗涤，并在60-80°C下干燥5-10小时，得到聚合物P包裹介孔SiO2的固体粉末，标记为B。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述硅烷偶联剂为乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述含有双键和羧基的有机物是丙烯酸或其衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述含有双键和羧基的有机物是甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述引发剂为有机过氧化物类、偶氮类和无机过氧类引发剂。
6.根据权利要求5所述的制 备方法，其特征在于:所述有机过氧化物类引发剂为过氧化二苯甲酰。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述无机过氧类引发剂为过硫酸盐。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述介孔SiO2是双介孔结构，且颗粒直径为 20-1000nm。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述双介孔结构的大孔直径为15_30nm,小孔直径为2_3nm。
全文摘要
本发明涉及一种控制药物释放的材料的制备方法，具体涉及一种用聚合物包裹介孔SiO2在不同pH值条件下能够敏感的控释药物的制备方法。利用自由基聚合原理制备含双键的硅烷偶联剂改性pH值敏感型聚合物与SiO2按一定比例加入无水乙醇中，70℃下回流搅拌8-24小时，经过滤、洗涤、干燥后得到聚合物包裹介孔SiO2的固体粉末。此制备方法由于只有聚合物改性以及聚合物包裹介孔SiO2两个步骤，故此制备方法操作简单；另外，此制备方法只需要改变聚合物和介孔SiO2的加入量，即可很好的控制发明结果；同时本发明并没有介孔硅球的合成这一步，有且仅有聚合物和介孔SiO2的加入量这两个影响因素在影响本发明的结果，容易控制聚合物在介孔SiO2表面的嫁接量。
文档编号A61K31/616GK103239727SQ20131013868
公开日2013年8月14日 申请日期2013年4月19日 优先权日2013年4月19日
发明者孙继红, 张皇, 白诗杨 申请人:北京工业大学