一类吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明所述吲哚类化合物具有通式（I)所示的结构，其可用于治疗与《1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾R2通式U)
【专利说明】一类吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类通式（I )所示 的吲哚类化合物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与a i-肾上腺素受体相关的疾 病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的生 理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提 高，已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在40岁以前发病 率很低，而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生，80岁者近90%患有该病。良 性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺 尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状（LUTS)，最终可发展 为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国 内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。
[0003] 良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。目前，临床上用于治 疗BPH的药物主要有：a i-肾上腺素受体拮抗剂、5 α -还原酶抑制剂、天然产物制剂等。治 疗BPH的两大药物5 α -还原酶抑制剂和α -受体拮抗剂，是分别针对造成前列腺增生症状 的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的；而在理论上，增生的存在正是依赖这 两个重要因素：静力学因素和动力学因素，二者共同作用影响病变程度。其中Ci 1-肾上腺 素受体拮抗剂能快速缓解症状，但不能显著缩小前列腺的体积且早期开发的该类药物常具 有严重的不良反应。5 α -还原酶抑制剂能缩小前列腺体积，从根本上缓解症状，但对小体积 BPH效果较差且起效较慢。
[0004] 肾上腺素受体（adrenergic receptors,ARs)分为α -受体和β -受体，这两个受 体又细分为若干受体亚型。α -肾上腺素受体属7次跨膜G-蛋白偶联受体（GPCRs)家族， 广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中。α -肾上腺素受体（a -ARs)分a i、α 2两种 类型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在h型受体。分子克隆方法 已经分离并确定了 α 1Α、α 1Β和a 1D三种a i-受体的亚型，其中a 1A-ARs约占人体前列腺及 尿路系统中总Q1-ARs的70%。在生殖、泌尿系统，ci 1A-受体主要分布在前列腺、尿道和膀 胱三角区、输精管，α1Β-受体分布在血管，CI id-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。
[0005] 在BPH病理情况下，a「ARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化a「ARs亚型 的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系 统症状，开发Q 1-肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。BPH的动力学因素依赖于基质平滑 肌的收缩，而这种收缩是由Q1-肾上腺素受体介导的交感神经刺激引起的。Ci 1-ARs的刺 激能引起前列腺平滑肌的收缩，导致尿道压力的闭合性增强，引起尿流梗阻及膀胱刺激症 状。研究发现，前列腺增生患者40%的尿道压力来自Ci 1-ARs的调节。配体结合实验表明， a i-ARs介导平滑肌收缩的信号转导途径是通过一系列磷酸酯酶C激活过程使下游产生第 二信使一三磷酸肌醇和二酰基甘油，导致内源性Ca2+的释放从而调节基因表达。
[0006] 对于a r肾上腺素受体亚型的分布情况及功能的了解有助于人们确定良性前列 腺增生的治疗靶点。α 1A-肾上腺素受体是治疗的理想靶点，对它的阻断已经被证明可以有 效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对α 1Β-肾上腺素受体的阻断可 以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作 用，诸如头晕和低血压。a 1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可 以减少排空症状的发生，这已经在动物试验中得到了证实。理论上α 1Α和a1D-肾上腺素受 体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收 缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免α 1B-肾上腺素受体阻滞所引起的 心血管的副作用。
[0007] 第一代被开发利用的能够有效减缓良性前列腺增生症状的α受体阻断剂是酚苄 明（Phenox ybenzamine)。酚节明属β -卤代烧类不可逆的非选择性α夕α 2受体阻断剂，能 阻断前列腺中的α受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械 性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有β_氯乙胺结构，它在体内易与其他酶发 生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性α受体阻断剂，它在阻滞Ci 1受体的同 时阻滞突触前α 2受体，这样就促使去甲肾上腺素的释放，从而可引起心率和心肌收缩力的 增加，造成不良反应。
[0008] 非选择性α / α 2受体阻断剂的应用被其多发的副作用所限制，包括：晕厥，体位 性低血压，反射性心动过速，心律不齐等，这些副作用主要来源于对α 2受体的阻断。为了 减少这些副作用，针对Q1受体具有高选择性的第二代Ci1-肾上腺素受体拮抗剂应运而生 (如：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪)。a i-肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起 的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解 下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母 核，是目前临床上治疗BPH及其引起的下尿路症状（LUTS)的常用药物。
[0009] 然而由于a r肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用a r肾上腺素受体 拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。我们最近的研究表明，通式（I)所示 吲哚类化合物具有较好的α1Α-肾上腺素受体拮抗活性，可以开发成为选择性的α 1Α-肾上 腺素受体拮抗剂，从而减少副作用，对良性前列腺增生的治疗提供有益的帮助。
[0010] 本发明提供了一类吲哚类化合物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与 α 1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统 疾病的应用。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个方面是提供由通式（I)表示的吲哚类化合物，以及其药学上可接受 的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物。
[0012] 本发明的另一个方面是提供制备通式（I)化合物的一个中间体即通式（II)所示 化合物的制备方法。
[0013] 本发明的另一个方面是提供制备通式（I)化合物所需的另一个中间体即通式 (III)所示化合物的制备方法。
[0014] 本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的通 式（I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；以及 一种或多种药学上可接受的载体。
[0015] 本发明再一个方面是提供通式（I)所述的化合物以及其药学上可接受的盐、结晶 水合物、溶剂合物或它们的混合物在制备治疗与a i-肾上腺素受体相关的疾病的药物中的 应用。
[0016] 本发明再一个方面是提供治疗与α 1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前 列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的方法，包括向需要该治疗的对象给药治 疗有效量的选自通式（I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物和溶剂合物中的 一种或多种。
[0017] 根据本发明的一个方面，提供了下面通式（I)所示的吲哚类化合物，其药学上可接 受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
[0018]
【权利要求】
1. 一种通式（I)表示的吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或 它们的混合物，
其中， Rp R2、R3、R4、R5代表苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、氨基、羧基、氰基、硝 基、羟基、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未 取代或由C3-C6环烧基或齒素取代的C1-C6直链或支链的烧氧基、未取代或由齒素取代的 C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代的C2-C12直链或支链的炔基、未取代或 由卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由卤素取代的C3-C6环烷氧基、未取代或由卤素取 代C1-C6直链或支链烷基羰氧基、未取代或由齒素取代C1-C6直链或支链烷基羰基、未取 代或由卤素取代的C1-C6直链或支链烷氧羰基、未取代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷 基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、未取代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基、 C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基、未取代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基和 C1-C6直链或支链的烧氧基取代的节氧羰基；优选各自独立地选自氢、齒素、氨基、轻基、未 取代或由C2-C4直链或支链的烯基或1-3个齒素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代 或由C3-C6环烷基或1-3个齒素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤 素取代的C3-C6环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷氧基、未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、和未取代或由卤素、 C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基；更优选各自独立地 为氢、卤素、未取代或由乙烯基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烧基、未取代或由 C3-C6环烷基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代 的C3-C6环烷基、和未取代或由1-3个齒素取代的C3-C6环烷氧基；最优选各自独立地选自 氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊 氧基、二氟甲氧基和2, 2, 2-二氟乙氧基； 或者Rp R2、R3、R4、R5中相邻的两个取代基连同苯环上与其相连的碳原子可以一起形成 含有1?3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；优选形成含有1?2个选自O和S的 杂原子的5-6元杂环；更优选形成二氧杂环戊环； ]1=0、1、或2，优选11=1; R6选自氢、未取代或由齒素取代的C1-C6直链或支链烧基羰基、和未取代或由齒素、 C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯甲酰基；优选选自氢、C1-C4 直链或支链的烷基、和未取代或由1-3个齒素取代的C1-C4直链或支链烷基羰基；更优选选 自氢、甲基、乙酰基和三氟乙酰基； R7选自氢、C1-C6直链或支链的烷基、和C1-C6直链或支链的烷氧基；优选选自氢和 C1-C4直链或支链的烷基；更优选选自氢和甲基； *表示手性碳。
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物 或它们的混合物，其中， R1选自氢、齒素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或 卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由C3-C6环烷基或卤素取代的C1-C6直链 或支链的烷氧基、未取代或由卤素取代的C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代 的C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由卤素取代 的C3-C6环烷氧基、未取代或由卤素取代的C1-C6直链或支链烷基羰氧基、未取代或由卤素 取代的C1-C6直链或支链烷基羰基、未取代或由卤素取代的C1-C6直链或支链烷氧羰基、未 取代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、未取 代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基、和未取 代或由齒素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧羰基；优选 选自氢、未取代或由C2-C4直链或支链的烯基或1-3个齒素取代的C1-C6直链或支链的烷 基、未取代或由C3-C6环烷基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由 1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷氧基、未取代或 由卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、和未取代或 由卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基；更优选选自 氢、未取代或由乙烯基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由C3-C6环 烷基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6 环烷基、和未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、 甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基，新戊氧基、三氟甲氧基和2, 2, 2-三氟乙 氧基。 R2选自氢、卤素、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的C1-C6直链或支链 的烷基；优选选自氢、卤素和未取代或由C2-C4直链或支链的烯基或卤素取代的C1-C4直链 或支链的烷基；更优选选自氢、氟、氯、溴和未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链 的烧基；最优选选自氢!、氣、氣、漠、甲基和乙基； R3选自氢、卤素、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的C1-C6直链或支链 的烧基、未取代或由1-3个齒素取代的C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、齒素和未取 代或由C2-C4直链或支链的烯基或齒素取代的C1-C4直链或支链的烷基；更优选选自氢、 氟、氯、溴和未取代或由乙烯基或1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基；最优选选自 氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴； R4选自氢、卤素、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或卤素取代的C1-C6直链或支链 的烧基、和未取代或由1-3个齒素取代的C2-C12直链或支链的烯基；优选选自氢、齒素和未 取代或由C2-C4直链或支链的烯基或齒素取代的C1-C4直链或支链的烷基；更优选选自氢、 未取代或由乙烯基或1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、氟、氯和溴；更优选选自 氢、甲基、乙基、烯丙基、氟、氯和溴； 或者R3和R4可以连同苯环上的与其相连的碳原子一起构成含有1?3个选自O和S 的杂原子的5?6元杂环；优选形成含有1?2个选自O和S的杂原子的5-6元杂环；更优 选形成二氧杂环戊环； R5选自氢、齒素、氨基、羧基、氰基、硝基、羟基、未取代或由C2-C6直链或支链的烯基或 卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由C3-C6环烷基或卤素取代的C1-C6直链 或支链的烷氧基、未取代或由卤素取代的C2-C12直链或支链的烯基、未取代或由卤素取代 的C2-C12直链或支链的炔基、未取代或由卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由卤素取代 的C3-C6环烷氧基、未取代或由卤素取代的C1-C6直链或支链烷基羰氧基、未取代或由卤素 取代的C1-C6直链或支链羰基、未取代或由卤素取代的C1-C6直链或支链烷氧羰基、未取 代或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、未取代 或由卤素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基、和未取代 或由齒素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧羰基；优选选 自未取代或由C2-C4直链或支链的烯基或1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未 取代或由C3-C6环烷基或1-3个齒素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3 个卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷氧基、未取代或由 卤素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯氧基、未取代或由卤 素、C1-C6直链或支链的烷基或C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苄氧基；更优选选自未取 代或由乙烯基或1-3个齒素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由C3-C6环烷基或 1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷 基、未取代或由1-3个齒素取代的C3-C6环烷氧基；最优选选自甲基、乙基、烯丙基、甲氧基、 乙氧基、环丙氧基、环丙甲氧基、叔丁氧基、新戊氧基、三氟甲氧基和2, 2, 2-三氟乙氧基。 R6选自氢、未取代或由齒素取代的C1-C6直链或支链烧基羰基、和未取代或由齒素、 C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基取代的苯甲酰基；优选选自氢和未取 代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链烷基羰基；优选选自氢、乙酰基和三氟乙酰基； R7选自氢、C1-C6直链或支链的烷基、和C1-C6直链或支链的烷氧基；优选选自氢和 C1-C4直链或支链的烷基；更优选选自氢和甲基；最优选为氢； η=0、1 或 2,优选 n=l。
3.根据权利要求1或2所述的吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂 合物或它们的混合物，其中，所述吲哚类化合物选自：
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合 物、溶剂合物或它们的混合物，其中，吲哚类化合物为R型异构体、S型异构体或外消旋体， 优选为R型异构体。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的吲哚类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合 物、溶剂合物或它们的混合物，其中，所述药学上可接受的盐选自与无机酸或有机酸反应形 成的无毒盐，优选地，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸，所述有机 酸选自丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和天冬氨 酸。
6. -种制备根据权利要求1-5所述的吲哚类化合物的方法，如反应路线三所示，所述 方法包括：
反应路线三 步骤4a :中间体（II)和中间体（III)进行还原胺化反应，得化合物4a ; 步骤4b :化合物4a进行水解反应，得化合物4b ; 步骤4c :化合物4b进行水解反应，得化合物4c ;或者 步骤4d :化合物4a与溴化苄进行亲核取代反应，得化合物4d ; 步骤4e :化合物4d进行水解反应，得化合物4e ; 步骤4f :化合物4e进行水解反应，得化合物4f ; 步骤4g :化合物4f与酰化试剂进行酰化反应，得化合物4g ; 步骤4h :化合物4g进行氢化脱苄反应，得化合物4h ; 其中，除了 R6不为氢以外，R1?R7的定义与相应权利要求中的定义相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述中间体（II)的制备方法如反应路线一 所示，包括：
反应路线一 步骤Ia :化合物Ia与溴乙酸甲酯进行亲核取代反应，得到化合物Ib ; 步骤Ib :化合物Ib与N，O-二甲基盐酸羟胺进行胺酯交换反应，得化合物Ic ; 步骤Ic :化合物Ic进行还原反应,得化合物Id ; 所述中间体（ΠΙ)的制备方法如反应路线二所示，包括：
反应路线二 步骤3a :化合物3a与2-溴-1-乙醇或3-溴-1-丙醇或4-溴-1- 丁醇进行亲核取代 反应，得化合物3b ; 步骤3b :化合物3b与酰化试剂进行酰化反应，得化合物3c ; 步骤3c :化合物3c与N，N-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得化合物3d ; 步骤3d :化合物3d与硝基乙烷进行缩合反应，得化合物3e ; 步骤3e :化合物3e进行还原反应，得化合物3f ; 步骤3f :化合物3f与N，N-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得化合物2a ; 步骤2a :化合物2a进行氧化反应，得化合物2b ; 步骤2b :化合物2b与盐酸羟胺进行缩合反应，得化合物2c ; 步骤2c :化合物2c进行还原反应，得化合物2d ; 步骤2d :将化合物2d拆分得化合物2e和化合物2f ; 其中，R1?R7的定义与权利要求6中的定义相同。
8. -种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-5中任一项所述的吲哚类化 合物，和其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种，以及含有一种或多 种药学上可接受的载体。
9. 权利要求1-5中任一项所述的吲哚类化合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物 及溶剂合物在制备治疗与α 1-肾上腺素受体相关的疾病的药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，所述与α?-肾上腺素受体相关的疾病选自泌尿系统 疾病，特别选自良性前列腺增生、尿潴留和膀胱出口梗阻。
【文档编号】A61K31/4045GK104211631SQ201310211442
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】柳红, 谢欣, 赵飞, 李静, 栗增, 陈颖, 孙海丰, 周宇, 蒋华良, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所