塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法，所述塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，由如下重量份数百分比的组分组成：药物2%～20%，介孔纳米二氧化硅气凝胶2%～20%，分散剂2%～30%，雾化剂1%～15%，成膜剂1%～15%，挥发溶剂35%～90%。介孔纳米二氧化硅气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99.8%；孔径为20～100nm；三维纳米粒径为2～70nm；比表面积100-1000m2/g；密度0.003g-30g/cm3；导热系数0.01-0.018w/m·k。本发明能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效的特点。
【专利说明】塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以介孔纳米二氧化硅为载体的塑性雾膜化透皮喷雾制剂及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，通过体外作用于人体的常用的含有药物的制剂，主要是贴剂、凝胶、乳膏，存 在许多缺陷，如贴剂对皮肤的闭合作用导致的皮肤刺激性；药物在贴剂中的结晶所引起药 品质量问题；以及大面积贴剂产品给药后，影响美观等。半固体剂型如凝胶和软膏剂，其最 主要的问题是不能准确地定量给药，容易因摩擦而去除，不仅影响透皮效果，且污染衣物， 降低患者顺应性。
[0003] 酮洛芬、布洛芬等是常用的非留体抗炎药（NSAIDs)。酮洛芬具有一个手性中心，一 般都以外消旋体的形式供临床使用，然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用，左旋 体几乎没有药理活性。发达国家对单一对映体的开发极为重视，大多数制药公司开始考虑 在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早1992年就发布了有关手性药物的指导 原则，今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低 药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他的活性是外消旋体的2倍，所以 可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用，这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形 成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应，易诱发免疫敏 感性和组织的选择性毒性，而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种 活性代谢产物的数量，这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。
[0004] 右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。迄今， 有右旋酮洛芬的口服制剂以及注射剂。
[0005] 国内外研究资料表明，酮洛芬对C0X-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验 表明，对C0X-2的抑制作用更强，其IC50为0. 024ii mol/L，相比之下，左旋体在很高浓 度时（>ly mol/L才能产生40%的抑制作用，认为与其含有微量的右旋体有关。观察了对 完整细胞C0X-2的抑制作用，发现右旋体对单核细胞C0X-2的抑制IC50为2?25 ii mol/ L，是左旋体的100?500倍。因此可以推断出，手性的NSAIDs对C0X-1和C0X-2的抑制 作用有一定的选择性，以前所观察到的外消旋体对C0X-2抑制作用是由右旋体产生的。
[0006] NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性，尤以老年人以及长期用药者最常见。最 严重的不良反应是胃肠道出血，另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。毒性研究表明， 大鼠单剂量口服10?20mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响，而20?40mg/kg的外消旋体对 小肠和盲肠粘膜有明显的损害，这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的。 药代动力学研究表明，健康受试者单次服用12. 5mg或25mg，可在0. 25-0. 75小时血药浓度 达峰值，峰浓度分别为I. 4mg/L和3. lmg/L。右旋酮洛芬主要以原型药、羟化代谢物和相应 的葡萄糖苷酸代谢物的形式存在。约70-80%的药物主要以葡萄糖醛酸结合物形式在服要 后12小时从尿中排泄。
[0007] 类风湿性关节炎是严重威胁人类健康的多发病、常见病，是以多关节慢性炎症为 主要表现的自身免疫性疾病，致残率较高。疼痛是恶性肿瘤患者最常见的症状之一。根据 世界卫生组织统计，全世界每年新发癌症患者700万，其中30%_50%伴有不同程度的疼痛， 严重影响患者的日常生活。施行肿瘤镇痛治疗可缓解癌症患者的痛苦。实验证明，KPF是一 种缓解和治疗癌症疼痛的有效药物，口服KPF的止痛效果相当或优于吗啡。右旋酮洛芬兼 有镇痛和解热特性，临床上主要用于治疗关节强直性脊柱炎、类风湿性关节炎及骨关节炎， 国外还用于术后止痛、牙科疼痛、急性内脏痛、急性肌损伤、慢性癌痛及原发性痛经等。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法，以提高患者 用药的依从性。
[0009] 所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，由如下重量份数百分比的组分组成：
【权利要求】
1. 塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，由如下重量份数百分比的组分组成： 药物 2%?20% 介化纳义：'试化fiFU疑胶 2% -- 20% 分紋剂 2%?30% '紫化剤 ！％---15% 成臉剂 1 % 15% 巧发溶剂 35% -"^90% 组分的百分比之和为100%; 所述介孔纳米二氧化娃气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99. 8% ;孔径为20? lOOnm ;H维纳米粒径为2?70nm ;比表面积lOO-lOOOmVg ;密度0. 〇〇3g-30g/cm3 ;导热系 数0. 01-0. 018w/m . k。
2. 塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，由如下重量份数百分比的组分组成： 药物 2~19%; 化化纳米：轉化站气礙岐 5?！5% 分放剂 6~25% 絮化剂 2--11% 成臘剂 3~!0% 挥发洛劍 45?诚％ 组分的百分比之和为100%; 所述介孔纳米二氧化娃气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99. 8% ;孔径为20? lOOnm ;H维纳米粒径为2?70nm ;比表面积100-1000m2/g ;密度0. 003g-30g/cm3 ;导热系 数 0. 01-0. 018w/m ? k。
3. 根据权利要求1所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，所述介孔纳米二 氧化娃气凝胶为疏水性、亲水性或两性的二氧化娃气凝胶。
4. 根据权利要求3所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，所述介孔纳米二 氧化娃气凝胶为疏水性、亲水性或两性的二氧化娃气凝胶。
5. 根据权利要求1所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，所述分散剂包括 异丙醇、己醇、丙二醇、丙H醇、正辛醇或正十二醇。
6. 根据权利要求1所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，所述的雾化剂选 自亚讽类、化咯丽类、聰帰类、胺类、磯醋类、月桂氮卓丽、表面活性剂、月桂醇硫酸轴、脂肪 酸或脂肪酸醋； 所述亚讽类选自二甲基亚讽或奎基甲基亚讽； 所述化咯丽类包括2-化咯丽、5-甲基-2-化咯丽、1，5-二甲基-2-化咯丽、N-甲基化 烙焼丽； 所述聰帰类包括按树脑，巧樣帰或澄花树醇； 所述磯醋类包括卵磯脂、豆磯脂或磯脂醜甘油； 所述脂肪酸包括油酸或月桂酸； 所述脂肪酸醋包括月桂醇乳酸醋、肉豆證酸异丙醋、丙二醇二壬酸醋或癸二酸二己 醋； 所述成膜剂为醇溶性亲水性高分子，包括纤维素衍生物如丙帰酸树脂、轻丙基纤维素、 共聚维丽、低分子量聚己帰化咯焼丽； 所述的挥发性溶剂，可为己酸己醋或低分子醇类。
7. 根据权利要求1?6任一项所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，其特征在于，所述药 物为右旋丽洛芬或布洛芬。
8. 根据权利要求1?7任一项所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂的制备方法，其特征 在于，包括如下步骤： (1) 将膜材料加入挥发溶剂中，并加入雾化剂，形成均匀的溶液系统； (2) 将药物加入分散剂中，形成均匀的含药分散体系； (3) 将控释介孔纳米载体材料放入（2)制备的分散体系中，超声20?40分钟，使介孔 纳米载体材料有效吸附药物，形成包载药物的控释系统； (4) 将（1)制备的溶液系统与（3)制备的控释系统混合，超声脱气，即可获得所述的塑 性雾膜化的透皮喷雾制剂。
【文档编号】A61K31/192GK104414975SQ201310413369
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】卢望丁, 罗华菲, 王浩, 侯惠民, 武余波, 朱壮志, 王雪, 罗静 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司